(Л
С
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению сложных эфиров фталазинуксусной кислоты ф-лы Н где R - метил или этил. Цель изобретения - упрощение процесса. Получение ведут реакцией смеси 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагид- ро-4-оксо-фталазинуксуснойи 3,4-дигидро-4-оксо-фталазинуксусной кислоты с кислотой (0,1 моль-экв НС, безводной) в присутствии метанола или этилового спирта с последующим действием с дополнительным количеством кислоты при нагревании. 3 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к способу получения сложных эфиров фталазинуксусной кислоты формулы I:
N
(I)
N
где R обозначает (С1-С2)-алкил.
Соединения формулы I пригодны для получения некоторых гетероциклических оксофталазинилуксусных кислот и их сложных эфиров.
Некоторые гетероциклические оксофта- лазинилуксусные кислоты и их сложные эфиры общей формулы V:
N
(V)
N-CH-Z-R,
х k
полсной
(I)
для ских ложфта-ные
(V)
где X обозначает кислород или серу, Z - обозначает ковалентную связь, О, S, NH или СН2, RI обозначает гидрокси или группу про- лекарства, R2 обозначает гетероциклическую группу. РЗ и R4 обозначает водород или одинаковые или различные заместители и R& обозначает водород или метил, а также определенные фармацевтически приемлемые их соли и их пригодность в качестве ингибиторов альдозоредуктазы описаны в заявке на Европатент № 222576, опубликованной 20 мая 1987 г. Данная заявка на патент также раскрывает способ получения некоторых сложных эфиров фталазинуксусной кислоты, заключающийся в том, что оп- ределенные фталевые ангидриды подвергают взаимодействию с (карбэтокси- метилен) или (карбометоксиметилен) трифе- нилфосфораном в реакции Биттига и затем полученные производные сложных эфиров уксусной кислоты подвергают взаимодействию с гидразином, предпочтительно, в водсо
CJ
о о о о.
СА)
ном растворителе при температуре от 40 до 20°С.
Способ получения (2)-3-оксо-1(ЗН)-изо- бензофуранилиденуксусной кислоты из фталевого ангидрида путем взаимодействия фталевого ангидрида с ацетатом калия и уксусным ангидридом раскрыт Шредером Г.Е. и др., в I. Amer. Chem. Soc 78, с. 446 (1956).
Способ получения некоторых фталазо- нов путем взаимодействия ортофталальде- гидной кислоты или фталоновой кислоты с гидразином раскрыт Коганом У.Р. и Бэйр- дом, Младшим, С.Л., в I. Amer. Che,. Soc., 68, с. 1314(1946).
Фолмик С. и др. в Кемикал Асбтрактс 72:100626 (1970), Хим. фарм. ж., 3(12), с. 5 (1969), раскрывают способ получения 4(ЗН)-фталазон-1-уксусной кислоты путем нагревания (2)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофура- нилиденуксусной кислоты в течение 2 часов с №Н4 Н25См в водном растворе КНСОз.
Настоящее изобретение касается способа получения производных сложных эфи- ров фталазинуксусной кислоты формулы I, заключающийся в том, что смесь 1-гидрази- но-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксу - сная кислота формулы III:
H2NHN С0гн 4 N-H
N-H
и 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты формулы И:
подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии растворителя с превращением 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-ок- софталазинуксусной кислоты в 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусную кислоту с последующим превращением 3,4-ди- гидро-4-оксофталазинуксусной кислоты в сложный эфир 1 под действием кислоты в присутствии спирта формулы ROH, где R имеет вышеприведенное значение.
Полученные способы настоящего изобретения сложные эфиры фталазинуксусной кислоты пригодны в качестве промежуточных соединений при получении определенных гетероциклических оксофта- лазинилуксусных кислот и сложных эфиров, таких, которые представлены формулой V выше.
Полный способ настоящего изобретения показанных как стадии реакции (1-3) в
схеме реакции А ниже. Исходное соединение (IV) получают из фталевого ангидрида, уксусного ангидрида и ацетата калия в соответствии с реакцией, описанной Шредером
5 и др. в I. Amer. Soc. 78, с. 44 (1956). В реакционной стадии I (2}-3-оксо-1-(ЗН)-изобензо- фуранилиденуксусную кислоту формулы IV подвергают взаимодействию в форме суспензии с гидразином в присутствии раство10 рителя. Пригодными растворителями являются те, в которых реагенты, по крайней мере, частично растворимы. Предпочтительно, используемым растворителем является низший алкиловый спирт, наибо15 лее предпочтительно, этанол. Однако следует понять, что могут быть использованы и другие подходящие реакционные инертные растворители, хорошо известные специалистам. Также предпочтительно, чтобы в реак20 ции использовали два мольэквивалента гидразина. Температуру данной реакции повышается вследствие экзотермы. Следовательно, с целью снижения образования нежелательного пиразолонгидразида и по
25 причине взрывного характера гидразина, предпочтительно регулировать температуру реакции до отметки менее, чем, приблизительно, 40°С. Кроме того, предпочтительно также, чтобы температура реакции,контро30 лировалась в интервале, приблизительно, от 25°С до 30°С. Реакция стадии I приводит к получению смеси 3,4-дигидро-4-оксофта- лазинуксусной кислоты формулы II и 1-гид- разино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазин
35 уксусной кислоты формулы III, причем данную смесь можно восстановить фильтрацией, промыть и высушить (все эти стадии хорошо известны специалистам) с получением смеси в виде твердых веществ.
40 в то время как при определенных условиях выделения гидразин выпадает из соединения формулы III для генерирования соединения формулы И, новое соединение 1 -гид рази но-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-фта 45 лазинуксусная кислота (II), тем не менее пригодно в получении желаемого сложного эфира формулы I. В соответствии с описываемыми здесь условиями, когда (7)-3-оксо- 1(ЗН)-изобензофуранилиденуксуснук:
50 кислоту IV подвергают взаимодействию с гидразином, извлекают смесь, содержащую более 80% соединения III и менее 20% соединения II, на основании ЯМР-анализа высокого выхода.
55 Смесь 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро- 4-оксофталазинуксусной кислоты (III) и 3,4- дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты (II) подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии растворителя RiOH, где RI обозначает (Ci-C/О алкил. Данная реакция,
которая показана на стадии 2 на схеме реакции А, приводит к получению смеси 3,4- дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты (II) и сложного эфира формулы (I)1.
Поскольку в результате данной реакции образуется некоторое количество сложного эфира формулы (I), предпочтительно выбирать подходящий растворитель с тем, чтоб был также образован желательный сложный эфир формулы I. Следовательно, предпочтительно использовать растворитель R1OH для данной реакции, где R1 соответствует значению для R в окончательном продукте сложного эфира формулы I. В данном случае нет необходимости в дополнительных стадиях очистки 3,4-дигидро-4-оксофталази- нуксусной кислоты (II) от сложного эфира формулы (I). Также предпочтительно использовать безводную хлористоводородную кислоту в способе стадии 2. Далее более предпочтительно использовать около 0,1 моль-эквивалента безводной хлористоводородной кислоты и нагревать реакционную смесь до температуры флегмы растворителя. Более предпочтительно еще использовать метанол или этанол в качестве растворителя. Если R1 равен R тогда смесь соединений Н и (1), получаемую в результате реакционной стадии 2, не нужно выделять, однако, вместо этого, смесь подвергают взаимодействию с дополнительной кислотой в том же самом растворителе. Кроме того, предпочтительно и здесь использовать безводную хлористоводородную кислоту. И, даже более предпочтительно около 1,0 моль-экв. дополнительной безводной хлористоводородной кислоты прибавлять в реакционную смесь и последнюю нагревать до температуры перегонки растворителя. Затем сложный эфир восстанавливают стандартными методами, такими, как фильтрация, после чего сложный эфир промывают и сушат. Если необходимо или желательно, полученный твердый продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке с использованием традиционных методов. Например, твердый продукт может быть повторно превращен в пульпу, извлечен с помощью фильтрации с экстракциями хлороформом водного фильтрата и экстракциями, объединенными с фильтровальной лепешкой в хлороформе. Раствор хлороформа может быть затем подвергнут обработке Дарко, перегонке при температуре около 60-64°С при ступенчатых прибавлениях гексана с получением суспензии. Затем суспензию охлаждают до температуры около 25°С и подвергают грануляции. Твердые тела извлекают стандартными методами, такими, как фильтрация,
затем промывают и сушат с получением сложного эфира в виде твердого тела.
Следующие примеры служат иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения приведенными в примерах вариантами его осуществления. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были измерены для растворов дейтерированном
0 диметилсульфоксиде (ДМСО-de) и положения пиков выражены в частях на миллион (ррт) ниже оттетраметилсилана. Формы линии спектров обозначены следующим образом: с, синглет: т. триплет, кв. квартет, м.
5 мультиплет.
Получение А.
(1)-3-Оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиде - нуксусная кислота.
К 402 мл (4,26 моль) уксусного ангидри0 да прибавляют 150,0 г (1,01 моль) фталевого ангидрида и 124 г (1,26 моль) ацетата калия в двухлитровой двухгорлой колбе. Полученную суспензию нагревают до температуры 130-135°С в течение одного часа и 29 минут,
5 после чего охлаждают до температуры 75- 80°С и прибавляют 1500 мл толуола. Суспензию охлаждают до температуры 30°С и гранулируют в течение одного часа. Твердый продукт извлекают фильтрацией, промыва0 ют 300 мл метиленхлорида и сушат на воздухе. Высушенные гранулированные материалы повторно превращают в пульпу в 1500 мл воды при температуре 20-25°С, позволяют превратиться в гранулы в тече5 ние одного часа и сушат в сушильном шкафу при температуре 50°С в течение ночи в струе воздуха с получением 100,0 г указанного в заготовке соединения с выходом 52%, температура плавления 245-250°С.
0ЯМР(ДМСО-с1б)60мГц. 67,68-8,5(м.,4,
AR-H), 6,33 (С, 1.
f. / Пример 1. 3,4-Дигидро-4-оксо-фта5 лазинуксусная кислота и 4-гидразино- 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусная кислота.
А (1). К 250 мл этанола (2В) в 500 мл круглодонной колбы прибавляют 25 г-(132
0 ммоль) (1)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранили- денуксусной кислоты. К полученной суспензии прибавляют 11,8 мл 54%-ного раствора гидразина (132 ммоль) в этаноле (2В) при температуре 25°С в течение 10 минут. Реак5 ционную смесь перемешивают в течение 30 минут и пробу отбирают для тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием системы 4:1:2 хлороформ метанол-уксусная кислота, которая показывает, что получено два продукта. Реакционную суспензию
фильтруют, промывают 50 мл этанола (2В) и сушат в вакуумной печи при температуре 40°С в струе азота с получением 25,2 г смеси твердых частиц. Тонкослойная хроматография с использованием системы 4:1:0,1 хлороформ-метанол-уксусная кислота выявляет, что эта смесь твердых частиц состоит из двух совершенно полярных соеди- нений. Более полярное соединение идентифицируют как 3,4-дигидро-4-фтала- зинуксусную кислоту путем сравнения с аутентичным образцом, полученным омылением производного сложного этилового эфира. Менее молярное соединение смеси характеризуют следующим образом:
А (II). ,( 50 мл метиленхлорида в 125 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром парциальным конденсатором горячего орошения, прибавляют 10 г смеси твердых частиц, полученной в стадии А (I). Колбу нагревают до температуры перегонки (около 40°С) и нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, охлаждают до комнатной температуры и содержимое быстро фильтруют на воронку Бюхнера. Твердые материалы промывают дважды 25 мл метиленхлорида на одну промывку и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре, приблизительно 40°С с продувкой азотом в течение 2 ч, что приводит к получению 9 г (90% извлечения) смеси твердых частиц, фактически неизменяемой.
A (III). К 42,5 мл метиленхлорида в 150 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром и парциальным конденсатором горячего орошения, прибавляют 8,5 г смеси твердых частиц, полученной в стадии А (II). Колбу нагревают до температуры перегонки (около 40°С) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем медленно охлаж- дают до комнатной температуры. Содержимое колбы гранулируют в течение одного часа, затем фильтруют на воронку Бюхнера дважды промывают 21,25 мл метиленхлорида на промывку и сушат в вакуумном сушильном шкафу при темпертгуре, приблизительно, 40°С с продувкой азотом, что приводит к получению 8,06 г (34,8% извлечения) твердого вещества желтоватоко- ричневого цвета. Тонкослойная хроматография с использованием системы 4:1:0:1 хлороформ-метанол-уксусная кислота еще раз не выявляет, что данное твердое вещество представляет собой смесь двух соединений с таким же менее полярным соединением, описанным выше в качестве основного компонента. Когда получают ЯМР, 300 мГц, для смеси в ДМСО-de кроме синглета, соответствующего протонам метилена 3,4-дигидро-4-оксо-фталазинуксусной кислоты при д 3,64, наблюдают два неэквивалентных протона метилена при д 2,74 и д
2,27, что указывает на их связывание с асимметричным углеродом, а также с кислотной функцией. В соответствии с анализом сжиганием смесь твердых материалов содержит 23,7% азота, демонстрируя то, что вторая
молекула гидразина введена в состав. Структуру второго соединения, 1-гидрази- но-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-фталазинуксу сная кислота (III), определяют из этих аналитических данных.
При.мер 2. 4-Дигидро-4-оксо-фтала- зинуксусная кислота и 1-гидразино-1,2,3,4- тетрагидро-4-оксофталазинусусная кислота.
К 500 мл этанола (2В) в однолитровой
трехгорлой колбе прибавляют 50,0 г (263 ммоль) (1)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранили- денуксусной кислоты. Затем в колбу в течение 10-15 минут прибавляют 31 мл (526 ммоль, 2 эквив.)54,4%-ного гидразина в этаноле (2 В), после чего температуру реакционной смеси поднимают до 41 °С вследствие экзотермы. Суспензию перемешивают в течение полутора часов при температуре 25- 30°С, фильтруют, промывают 100 мл
этанола (2В) и сушат в сушильном шкафу в течение ночи при температуре 40°С с продувкой азотом и откачкой вакуума, в результате чего получают 57,79 г смеси указанных в заголовке соединений.
П р и м е р 3. 3,4-Дигидро-4-оксофтала- зинуксусная кислота и 1-гидразино-1,2,3,4- тетрагидро-4-оксофталазинуксусная кислота.
К 500 мл этанола (2В) в однолитровой
трехгорлой колбе прибавляют 50,0 г (263 ммоль) (7)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранили- денуксусной кислоты. Затем медленное в течение 10 минут прибавляют 23 мл 54%-но- го раствора гидразина (395 ммоль) в этаноле
(2В). Температуру реакции повышают до 42°С вследствие экзотермы и смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение полутора часов. Полученные твердые материалы извлекают
фильтрацией, промывают 100 мл этанола (2В) и сушат в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40°С с продувкой азотом, получая в результате этого 47,14 г смеси указанных в заголовке соединений в виде твердых материалов.
Пример 4. Сложный этиловый эфир 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты.
В 500 мл трехгорлую круглодонную колбу со средой азота, оборудованного механи- ческой мешалкой и нагревательным кожухом, помещают 250 мл этанола (2В) и 25 г (0,106 моль) смеси 3,4-дигидро-4-оксоф- талазинуксусной кислоты и 1-гидразино- 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты. Затем 0,386 г (0,0106 моль, 0,1 эк- вив.) HCI барботируют в 50 мл этанола (2В), и данный раствор прибавляют в колбу. Ре- акционную смесь нагревают до температуры перегонки (78°С) в течение, приблизительно 3 часа, затем охлаждают до температуры 39°С. Тонкослойная хроматография (12:3:1 хлороформ-метанол-уксусная кислота) пробы из реакционной смеси через три часа выявляет, что нет никакого обнаруживаемого ТСХ количества 1-гидразино- 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты в виде остатка, однако, главным об- разом, присутствуют 3,4-дигидро-4-оксоф- талазинуксусная кислота и некоторое количество ее сложного эфира. Затем 3,85 г (0,106 моль, 1 эквив.) газообразной хлористоводородной кислоты барботируют в ре- акционную смесь, которую вновь нагревают до температуры перегонки в течение, приблизительно, 4,75 часа, после чего реакционную смесь охлаждают и перемешивают в течение ночи при температуре 23°С. Твер- дые материалы отфильтровывают и промывают один раз 50 мл этанола (2В) и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40°С с получением 26,1 г светло-желтовато-коричневых твердых материалов. Затем отобранную пробу анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) колонка Cis Нова Пак
55% 0,05М КН2Р04 (рН 3), 25% CHaCN 20% СНзОН
скорость перемещения фронта растворителя: 0,35 мл/мин, монитор КФ-229 нм, которая показывает, что процентное содержание площади составляет: 1,74% 3,4- дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты, 2,09% 4-метил-1(2Н)-фталазинона и 95,99% 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты в виде ее сложного этилового эфира, при этом время удерживания пиков состав- ляет 2,86 мин, 4,13 мин и 5,66 мин соответственно. Все 26,1 г светло-желтовато-коричневых твердых материалов, полученных вышеприведенным образом, прибавляют к 210.мл воды при температуре 23°С и повторно пульпируют в течение, приблизительно 30 минут. Затем твердый продукт извлекают быстрой фильтрацией через хлопчатобумажную ткань с использованием одной промывки 40 мл воды. Водный фильтрат экстрагируют хлороформом (2 х 65 мл), хлороформовые экстракции объединяют с влажным осадком твердых материалов и прибавляют дополнительное количество хлороформа с тем, чтобы привести объем в 500 мл. Раствор перемешивают и затем разделяют на два слоя. Водный слой экстрагируют один раз 50 мл хлороформа, и хлороформную фазу объединяют с вышеприведенным раствором хлороформа. К раствору хлороформа прибавляют 1,2 гДар- ко- G-60, 2,5 г MgS04 и 2,5 г фильтрующего элемента. Затем смесь фильтруют через хлопчатобумажную ткань и промывают один раз 100 мл хлороформа. Фильтрат и промывочную среду объединяют и перегоняют под атмосферным давлением при температуре около 60-64°С в течение, приблизительно 30 минут, прибавляя по каплям 100мл, 150мл и 150мл гексана через приблизительно, 20 минут, 25 минут и 27 минут, соответственно. Полученную суспензию охлаждают до температуры 25°С и гранулируют в течение двух часов. Твердые материалы извлекают фильтрацией, промывают 125 мл гексана и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого тела, температура плавления 177-179°С.
ЯМР (ДМСО-de 300 МГц), 6 12,68 (с, 1 N-H 8,24-7,89 (м, AR-H), 4,08 (с, 2, -N С-СН2), 4,10 (кв, 2, -ОСН2-), 1,13 (т, 3-СНз).
Пример 5. Метиловый эфир 3,4-ди- гидро-4-оксофталазинуксусной кислоты.
Применение методики, описанной в примере 4, в случае 3 л метанола, 250 г (1,06 моль) смеси 3,4-дигидро-4-оксофтала- зинуксусной кислоты и 1-гидразино-1,2,3,4- тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты. 19,3 г (0,53 моль, 0,5 эквивалента) HCI при кипячении с обратным холодильником в течение около 3 часов, за которым следовало кипячение обратным холодильником в течение около 2,5 часов в присутствии 38,6 г (1,06 моль, 1 эквивалент) дополнительной HCI и перемешивание после охлаждения в течение около 2 часов при 23°С давало 172 г (74,6% от теоретического выхода) указанного в заглавии вещества, т.пл. 181-184°С.
Таким образом, представленные примеры демонстрируют, что преимущество заявляемого способа заключается в возможности получения сложных эфиров из смеси промежуточных веществ. Эта возможность делает получение сложных эфиров более удобным, а известный уровень техники не отмечает, не раскрывает и не
наводит на мысль о подобном способе или
подобной возможности.
Формула изобретения
фталазинуксусной кислоты общ ей формулы.
I
COOR
где R - метил или этил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, смесь соединений
формул II I III
-эон
-соон
H2NHN
И
N-H
0
5
в присутствии метанола или этилового спирта подвергают взаимодействию с кислотой при нагревании в течение 3 ч , затем раствор полученного соединения III подвергают взаимодействию с дополнительным количеством кислоты при нагревании,
| Хим.фарм | |||
| ж., 1969, 3(12), с | |||
| Кипятильник для воды | 1921 |
|
SU5A1 |
