Изобретение относится к способу получения новых 6-замещенньос гекса гидроиндазолизохинолинов, проявляю щих действие как антагонисты допам на и как ингибиторы пролактина или .как стимуляторы пролактина, и могут найти применение в медицине. Цель изобретения - способ получения новьк 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов, проявлякицих действие как антагонисты до мина и как ингибиторы пролактина или как стимуляторы пролактина. Пример 1. Получение 6-мет -4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол {7,6,5-1з)-изохинолина и 6-метил-4,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина. Приготавливают реакционную смес путем растворения 50 г 1-метилизохинолина, 40 г пиридина и 70 г три хлоруксусного альдегида в 400 мл диоксана. Реакционную смесь нагрев ют с обратным холодильником (до те пературы флегмообразования) в атмо фере азота в течение 2,75 ч и зате оставляют на ночь при комнатной температуре. После выпаривания лет чих компонентов остается продукт, который растворяют в простом эфире Эфирный раствор фщгьтруют через флоризил, фильтрат насыщают хлористоводородным газом. Выпадает в осадок нерастворимьш в просто эфире хлоргидрат 1-(3,3,3-трихлор-2-оксипр6пил)-изохинолина, этот остаток .извлекают фильтрацией. В результате перекристаллизации отфильтрованного осадка из смеси метанол - простой эфир получается кристаллический продукт, плавящийся с одновременным разложением при 217°С. Рассчитано, %: С 44,07; Н 3,39; N 4,28; С1 43,36. Найдено, %: С 44,31; Н 3,12; N 4,02; С1 43,38. Во втором цикле эксперимента с использованием 15 г исходного Т-ме тилизохинолина получают 29,28 г хлоргидрата 1-(3,3,З-трихлор-2-окс пропил)-изохинолина, который плавится с одновременным разложением при температуре примерно 210 С. Затем приготавливают раствор, с держащий 100 МП 50%-ного водного раствора гидрата окиси натрия, 50 воды и 150 МП этанола. К этому рас вору добавляют 10 г хлоргидрата 1-(3,3,З-трихлор-2-оксипропил)-изохинолина. Реакционную смесь вьщерживают при температуре примерно 50 С в ходе этого добавления. После прекращения добавления указанного соединения реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и подкисляют путем добавления 12 н. водного раствора соляной кислоты до достижения величины рН примерно 6, Полученный раствор несколько раз экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Органические экстракты отделяют, объединяют и высушивают. После вьшаривания высушенного раствора в вакууме получается твердый осадок, состоящий из/3-(1-изохинолинил)-акриловой кислоты, образующейся в ходе указанной реакции. В результате перекристаллизации этого осадка из смеси метанола с хлороформом получается кристаллический продукт плавящийся при температуре примерно 172-174с с одновременным сильным разложением. .. Рассчитано, %: С 72,35; Н 4,53; N 7,03. Найдено, %: С 72,14; Н 4,56; N6,71. Во втором цикле эксперимента с использованием 10 г хлоргидрата 1-(3,3,З-трихлор-2-оксипропил)-изохинолина получают примерно 3,5 г акриловой кислоты. 3,5 г -(1-изохинолинил)-акриловой кислоты растворяют примерно в 250 МГ1 метанола, полученный раствор охлаждают в смеси лед - вода. К раствору добавляют по каплям 2 мл хлористого тионила. Реакционную смесь перемешивают при одновременном охлаждении в течение примерно 1 ч и затем при комнатной температуре в течение примерно 4 дней, летучие компоненты удаляются выпариванием в вакууме, реакционную смесь разбавляют водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом, хлороформный слой отделяют и промывают насьш енным водным раствором . карбоната натрия, затем высушивают. В результате выпаривания хлороформа получается метил-(1-изохинолинил)-акрилат, образующийся при
3
указанной реакции. Осадок суспензируют в простом эфире и полученную суспензию подвергают хроматографическому разделению с использованием 150 г флоризила, В качестве элюирующего агента используется простой эфир. Фракции, которые, как показывает тонкослойная хроматография, содержат метиловый сложный эфир, извлекают и растворитель удаляют из них путем выпаривания в вакууме. В результа перекристаллизации твердого сложного эфира из смеси растворителей простой эфир-гексан получается метил- - (1-из охинолинил)-акрилат, имекнций т.пл. 57-59°С, выход895мг
.Рассчитано, С 73,23; Н 5,20; N 6,57.
Найдено, %: С 72,97; Н 5,06; N 6,28.
При осуществлении альтернативного процесса, в котором промежуточные продукты не извлекаются, 22 г хлоргидрата-1-(3,3,3-трихлор-2-оксипропил)-изохинолина добавляют к раствору 200 мл 50%-ного водного раствора гидрата окиси натрия, 100 мл воды и 300 мл этанола., поддерживаемого при 25 С, с охлаждением. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота, затем ее охлаждают и подкисляют до величины рН примерно 2. Летучие составляющие компоненты удаляются путем выпаривания в вакууме. Твердый осадок перемешивают с метанолом и фильтруют. Фильтрат разбавляют 350 мл метанола и охлаждают, К раствору добавляют 15 мл хлористого тионил (добавление осуществляют по каплям) . Эту реакционную смесь перемшивают при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляют водой. Водную смесь подщелачивают 14 Н. водным раствором гидрата окиси аммония и полученный щелоч-г ной раствор экстрагируют несколько раз этилацетатом. Этилацетатны экстракты отделяют и объединяют, объединенные экстракты промьшают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания растворителя получается 6,20 г метил- 3-( 1-изохинолинил )-акрилата.
893494
Приготавливают реакционную смесь, содержащую 24,5 г метил- -(1-изохинолинил)-акрилата, 15 г , метилфторсульфоната и 400 мл диJ хлорида метилена. Реакционную смесь нагревают до температуры флегмообразования (с обратным холодильником) в атмосфере азота примерно в течение 16 ч, после чего ее
o охлаждают и летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток вьшаривания, состоящий из фторсульфонатной с ОЛИ метил-уЗ - (2-метил-1 -из охинолин ) -акрилата, образующейся в ходе указанной реакции, растворяют примерно в 800 мл метанола. К раствору добавляют в виде небольших порций 25 г боргидрида натрия. После завершения химической реакции реакционную смесь разбавляют водой
и водную смесь экстрагируют несколько раз, этилацетатом. Этилацетатные экстракты отделяют и объединяют, объединенные экстракты промывают
5 насьпценным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивают. После вьтаривания этилацетата получают 22,5 г метил-/3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-акриQ лата, образующегося в ходе указанной реакции.
В другом цикле эксперимента, в котором сложный эфир изохинолинилакриловой кислоты кватернизируется метилиодидом в ацетонитрипе, в результате восстановления боргидридом получается 1,03 г метил- -(2-метил-1,2,3,4-тeтpaгидpo-1-изoxинoлинил ) -акрилата .
Хлористоводородная соль получается путем растворения свободного от масла основания в простом эфире и насьш ения эфирного раствора хлористоводородным газом. Хлористоводородная соль перекристаллизовывается из смеси метанола с простым эфиром, эта соль плавится с од- новременным разложением при 162164 С. Данная хлористоводородная соль имеет следующий элементарный
состав.
Рассчитано, %: С 62,80; Н 6,78; N 5,23; С1 13,24.
Найдено, %: С 62,58; Н 6,75; N 5,19; С1 13,37.
0,73 г метил-у5-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-акрилата гидрируют над 1 г никеля Рэнея
в 98 мл метанола под давлением 4218 r/cw. .Смесь гидрирования фильтруют, летучие составляющие компоненты удаляют путем выпаривания в вакууме.. Эфирный раствор фильтруют, пропуская его через фяоризил. Эфирный фильтрат насыщают хлористоводородным газом, полученный осадок кристаллизуется из смеси метанола с .простым эфиром, в результате получается хлоргидрат /5-(2-метил-1,2,3,4-тeтpaгидpo-1-изoxинoлинил)-пpoпиoнaтa с т.пл. 110-11.2 С, выход 40 мг.
Рассчитано, %: С 62,33; Н 7,47; N 5,19; CI 13,14..
Найдено-, %: .С 62,59; Н 7,41; N 5,36; С 13,22.
Приготавливают раствор из 1,39 г указанного хлоргидрата сложного эфира и 100 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. Полученный кислотный раствор нагревают до температуры обратного флегмообразования в течение примерно 25 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, летучие компоненты удаляют путем вьтаривания в вакууме. Полученный после вьшаривания остаточный продуктi состоящий их хлоргидр.ата/J -(2-метш1 -1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионовой кислоты, образующегося в ходе указанного гидролиза, перемешивают примерно с 250 мл кипящего ацетона. Продукт этого перемещиваяия фильтруют, фильтрат концентрируют до остаточного объема примерно 100 МП, затем охлаждают
Таким образом получается 320 мг хлоргидрата (2-ыетип-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионовой кислоты, плавящегося с одновременным разложением при 147149с, выход 320 мг.
Рассчитано, %: С 61,05; Н 7,09; N 5,48.
Найдено, %: С 61,19; Н 6,98; N 5,48.
При осуществлении процесса таким же образом с использованием в качестве исходного материала 22,5 г ненасыщенного сложного эфира, в результате восстановления с использованием никеля Рэнея с последующим гидролизом группы сложного эфира получается 13,2 г соли свободной пропионовой кислоты, плавящейся с одновременным разложением при 141-144 С. В третьем цикле эксп римента с использованием 5,3 г 5 метил-й-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионата получается 4,3 г хлоргидрата /3 -(2-мeтил-1., 2,3,4-тетрагидро-1-изо инолинил)-пропионовой кислоты, плавящегося при 144-147 С. .
Хлоргидрат Д - ( 2-метил-1,2,3 ,.4-тетрагидро-J-из.охинолил)-пропионовой кислоты в количестве 4,3 г .вводят в виде небольших порций в 80 мл
15 18-полярного водного раствора
.серной кислоты плюс 20 мп дьмящей серной кислоты (примерно 65% SOj). Смесь нагревают при 85 - 90с в течение примерно 2,5 ч в атмосфере
20 азота. Затем смесь вливают в лед, полученный водный раствор подщелачивают путем добавления 50%-ного водного раствора гидрата окиси нат.рия. Полученный щелочной раствор
5 экстрагируют несколько раз равными объемами дихлорида метилена. Экстракты дихлорида метиле.на объединяют, объединенные экстракты насьпцают водным раствором хлорида натрия.
0 Объединенные экстракты высушивают, ра створитель удаляют путем вьшаривания в вакууме, в результате .получается 2,60 г аморфного 1-метил- 3,7,8,9, 9а-гексагидро-7-оксо-1Нj -бензо(де)хинолина, образующегося в ходе указанной реакции.
Во втором цикле эксперимента при использовании 2,6 г исходного материала цолучается 0,37 г свободного основания. Свободное основание растворяют в простом эфире, эфирный раствор насыщают хлористоводородным газом, в результате получается соответствующая хлористоводородная соль (хлоргидрат).
После перекристаллизации из смеси растворителей метанол-простой эфир получается Хлоргидрат-1-метил-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексаQ -гидро-1Н-беизо(де)хинолина практически с полным выходом, плавящийся с одновременным разложением примерно при 275°С.
с Рассчитано, %: С 65,68; Н 6,78; N 5,89; сг 14,91.
Найдено, %: С 65,48; Н 6,54; N 6,08; СГ 14,64. В результате замыкания кольца, осуществляемого с использованием пятиокиси фосфора и метансульфокислоты, получается 2,0 г 1-бензо(де)хинолина из 2,А г хлоргидрата |3-(2-метил-2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионовой кислоты. Смесь 2 г 1-метил-7-окео-. -2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина и 50 г диметилформами ацеталя нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 15,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, летучие соста ляющие компоненты удаляют вьтариванием в вакууме. Раствор остаточного продукта вьшаривания фильтруют через флоризил. После выпаривания растворителя получается 1,9 г соединения, которое при анализе методом тонкослойной хроматографии показывает лишь одно пятно и не .обнаруживает исходного материала. После перекристаллизации этого продукта, полученного в аналогичном испытании, из смеси раство рителей этанол - гексан получается 620 мг 1-метил-7-оксо-8-диметиламинометилен-2,3,7,8,9, 9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина, имеющего т.пл. 99-101 С. Спектр ЯМР: Н(во- Слож- Группа дород) ность спектра 7,8-8,0 2 мультиплет арил-Н и . 7,2-7,4 2 мультиплет арил-П 3,26. синглет N-(CHi5)2 (8-полож ние) 2,53 синглет N-(CH) (1-полож ние) Рассчитано, %: С 74,97; Н 7,86 N 10,93. Найдено, %: С 74,74; Н 8,93;. N 10,64.. 3,2 г 1-метил-7-оксо-8-диметиламинометилен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина раствор ют в 100 мл метанола. К полученной смеси добавляют безводный гидразин и образуемую смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение примерно 24 ч. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 4 ч, после чего ее охлаждают и растворители выпаривают в вакууме. Получаемый остаточный продукт вьшаривания растворяют в хлороформе, хлороформный раствор подвергают хроматографическому разделению на фпрризиле в количестве 35 г с использованием в качестве элюирующего агента хлороформа, содержащего увеличенные количества (2-5%) метанола. Фракции, которые, как показывает анализ методом тонкослойной хроматографии, содержат лишь одно вещество, объединяют. Фракции, которые содержат более одного вещества, также объединяют.и подвергают повторному хроматографическому разделению. В ходе указанной реакции получается 2,0 г очищенного аморфного 6-метил-4,5,6,6а,8,9-гексагидроиндазол(7,6,5-ij)-изохинолина и его таутомера, 6-метил-4,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa. Этот проДУкт аморфен. Хлоргидратная соль таутомерной смеси получается путём растворения аморфного свободного основания в этаноле и добавления 0,7 МП 12 Н. соляной кислоты в этот раствор. В результате перекристаллизации твердой хлористоводородной соли из метанола получается практически с полным количественным входом кристаллический продукт, плавящийся с одновременным разложением при температуре примерно 260С. Рассчитано, %: С 64,24; Н 6,16;. N 16,05; СГ 13,54. Найдено, % С 64,44; Н 6,10; N 16,26; СБ 13,58. Дихлоргидратная соль также получается с использованием избыточного количества соляной кислоты. Ута соль плавится с одновременным разложением при . Пример 2. Получение 6-н-пропил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5тij)-изoxинoлинa. Процесс осуществляется по примеру 1, при этом 22 г хлоргидрата 1-(3,3,З-трихлор-2-оксипропил)-изо-, хинолина химически взаимодействуют с водным раствором гидрата окиси натрия, получается у -(1-изохинолинил)-акриловая кислота. Химическое взаимодействие этой кислот с хлористым тионшюм в метаноле приводит к образованию соответствующего сложного метилового эфира с выходом 49%. При протекании процесса по примеру 1 сложный эфир акриловой кислоты гидрируется над никелем Рэнея, в результате получается метил /3-(1-изохинолинил)-пропионат. Извлекается 18 г продукта в виде желтого масла (выход 80,5%).
Азотный атом изохинолина подвергается кватерниза11,ии иодидом пропила в ацетонитриле, служащем в качестве растворителя. Полученную четвертичную соль восстанавливают боргидридом натрия в этаноле, в результате получается метил-7 -(2-н-проп.Ш1-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионат. Из 7,7 г этого исходного, материала получается 4,2 т тетрагидропроизводного (выход 44,9% Соответствующая хлоргидратная соль получается в эфирном растворе, насыщенном хлористоводородньпу газом, т.пл. 151-153°С.
Масс-спектр, т/е 125 (свободное основание).
Рассчитано, %: С 62,28; Н 5,23; N 5,59; О 12,76; С 14,14.
Найдено, %: С 62,10; Н 5,40; N 5,43; О 12,93; СБ 14,35.
Примерно 4,2 г метил- -(2-н-проПШ1-1,2,3,4-тетрагидро-1-из охинолинил)-пропионата перемешивается в течение примерно 20 ч в присутствии 200 МП 1 Н. водного раствора соляной кислоты при комнатной температуре в атмосфере азота. Летучие компоненты удаляются вьшариванием, полученный стекловидный осадок обрабатывают ацетоном. Извлекают белый твердый продукт, состоящий из хлоргидратаИ-(2-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил-пропионовой кислоты с т.пл. примерно 208-209 С, выход 2,49 г.
Приготавливают суспензию путем добавления 5 г пятиокиси фосфора к 50 г метансульфокислоты (35 мл). К этой суспензии добавляют 3,3 г хлоргидрата -(2-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионовой кислоты. Реакционную смесь
нагревают в масляной бане при 85-90 С в течение примерно 1 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь вливают в лед, образующуюся водную смесь подщелачивают путем добавления 50%-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Щелочную смесь несколько раз экстрагируют равными объемами дихлорида метилена. Органические экстракты объединяют, объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем высушивают. После удаления растворителя в вакууме получается аморфный осадок, состоящий из 1-н-пропил-7-оксо- -2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина, образующегося в ходе указанной реакции. Этот осадок растворяют в простом эфире, эфирный раствор подвергается хроматографическому разделению на флоризиле (50 г) с использованием простого эфира в качестве элюирующего агента. Фракции, содержащие необходимое соединение (как обнаруживает тонкослойная хроматография), объединяются. Из объединенных фракций удаляют растворитель путем вьтаривания
в вакууме, в результате получается 1,35 г (47,5%) бурого масла. Аликвотное количество его растворяют в : простом эфире, эфирный раствор насыщают хлористоводородным газом.
Таким образом получается хлоргидрат 1-Н-ПРОПШ1-7-ОКСО-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина с т.пл. выще 240 С. Этот продукт получается в результате перекристаллизации из смеси растворителей метанол/простой эфир.
Масс-спектр продукта ш/е 229. Рассчитано, %: С 67,79; Н 7,59; N 5,27; О 6,02; С 13,34.
Найдено, %: С 67,51; Н 7,60; N 5,19; О 6,27; CZ 13,53. I.
Анализ методом тонкослойной хроматографии: смесь хлороформ;метанол в соотношении 9:1, обнаружено одно пятно (Rf 0,80).
Процесс осуществляют по примеРУ 1.
1,2 г 1-н-пропил-7-оксо-.; -2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина растворяют в бензоле, бензольный pacTjop обрабатывают 10 г трис-(диметиламино)-метана (вместо диметилформамидацеталя). После реакциц целевой продукт очищают по примеру 1, в результате получается 1,4 г темно-красного масла (выход 94,1%), состоящего из 1-н-пропил-7-оксо-8-диметиламино-метилен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина, образующегося в ходе указанной реакции.
Масс-спектр показьшает т/е 284 для основного пика.
Спектр ЯМР:
о Н(водо- Сложность Группа род) спектра
синглет Ы-(СНд)2
6
3,2 триплет ,fCHj
3 1 0,9
7,8 СНсинглет
Процесс осуществляют по примеру 1 . .
1,4 г 1-н-пропил-7-оксо-8-диметиламинометилен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина растворяют в метаноле, метанольный раствор обрабатывают безводным гидразином, -в результате получается аморфная таутомерная смесь 6-н-пропил-4,5,6,6а,7,9-гексагидрО7 индазол (7,6,5)-изохинолина и 6-н-пропил-4,5,6,6а,7,1О-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa. Эту смесь извлекают в виде малеатной соли, которая образуется в результате ввода эфирного раствора малеиновой кислоты в эфирный раствор свободного основания. После повторной перекристаллизации из смеси растворителей простой эфир - метанол малеатная соль плавится при одновременном разложении при 178-180 с. Выход 0,360 г.
Анализ методом тонкослойной хроматог1рафии: смесь растворителей хлороформ:метанол в соотношении 9:1 (Rf 0,58).
Рассчитано, %: С 65,03; Н 6,28; N 11,37; О 17,32..
Найдено, %: С 65,18; Н 6,43; N 11,11; О 17,06.
Масс-спектр показывает т/е 25 (свободное основание).
Пример 3. Получение 1,2диметок4:и-6-бензил-4,5,6, 6а, 7,9-гесагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинолина и 1,2-диметокси-6-бензил-4,5,5,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa.
Готовят раствор путем растворения 29,5 г метил-(3,4-диметоксифенил)-этил-4-оксо-4-аминобутаноата в 125 мл дихлорида метилена. К этому раствору добавляют 31,3 г (в виде отдельных порций) пятихло0 ристого фосфора, температура реакционной -смеси поддерживается примерно 20°С.
Затем реакционную смесь вливают в лед (примерно 150 г) и полученную водную смесь подщелачивают путем добавления 50%-ного (вес./об.) водного растворакарбоната калия. Органический слой отделяют, воднощелочную фазу экстрагируют дважды
0 дихлоридом метилена порциями по 150 ьщ. Экстракты дихлорида метилена порциями объединяют и высушивают. В результате выпаривания дихлорида метилена в вакууме получается остаточный продукт, состоящий из метил- -(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-изохинолинил)-пропионата, образующегося в ходе указанной реакции. Этот остаток выпаривания двухкратно растворяют в бензоле, бензол выпаривают из продукта, в результате остается синее масло (27,7-30 г), которое растворяют в 250 мп ацетонитрила.
5 К раствору добавляют 24 мп бензилбромида, в результате получается четвертичная соль. Реакционную т смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 16 ч, после чего ее охлаждают и удаляют растворитель выпариванием. Полученный остаточный продукт, состоящий из бензилбромидной четвертичной соли изохинолина,
, растворяют в 250 мл этанола, к раствору в виде отдельных порций добавляют 5 г боргидрида натрия при внешнем охлаждении. Эту восста- новительную смесь перемешивают в течение примерно 1 ч при комнатной
0 температуре, после чего удаляют растворитель выпариванием в вакууме, остаточный продукт выпаривания растворяют в дихлориде метилена. Этот раствор вливают в холодный 50%-ный
водный раствор карбоната натрия. Органический слой отделяют, щелочной слой несколько раз экстрагируют равными порциями дихлорида мег тилена. Экстракты дихлорида метилена объединяют и высушивают. После удаления растворителя получа ется остаточный продукт выпаривания,, состоящий из метш1-й-(6,7-диметокси-2-бензил-1,2,3,4,-тетра гидро-1-изохинолинил)-пропионата. Этот продукт растворяют в 200 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Полученный раствор рбеспечивают и фильтруют через молекулярно сито. Получаемый фильтрат выпарива ют досуха в вакууме. Образующийся остаточный продукт вьтаривания растворяют в ацетоне и ацетоновый раствор вливают в простой эфир. Образуется белое твердое вещество, которое отделяют путем-, фильтрации. Оставшийся на фильтре осадок промы вают несколько раз простым эфиром. Получается 19,6 г (50,1%) хлоргидрата и -(6,7, -диметокси-2-гбензш1-1,2,3,4-тетрагидр о-1-из охинолинил -ПрОПИОНОВОЙ кислоты с Т.Ш1. 105lOS C. Этот продукт вводят в раствор 37,5 г 18 М кислоты и 14,7 г олеума (60% SO). Реакционную смес перемешивают в течение примерно 5 мин при 85-90 С, затем вливают в смесь 300 т льда с 600 мл воды. По лученную водную смесь подщелачиваю 25%-ным водным раствором гидрата окиси натрия, полученную щелочную фазу экстрагируют несколько раз равными объемами дихлорида метилена. Экстракты дихлорида метилена объединяют и объединенные экстракт высушивают. После выпаривания раст ворителя в вакууме остается маслянистый продукт, который растворяют в простом эфире и подвергают хроматографическому разделению на флоризиле (150 г) с использованием в качестве элюирующего агента прос того эфира. Фракции, которые как показывает тонкослойная хроматография, содержат 1-бензил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолин, образующийся в ходе реакции, объединяют. Затем осуществляют элюирование колонки хлороформом, получается до полнительное количество материала, общий выход 5,2 г (30,8%). Апиквотное количество бензо(дё)хинолина, элюированного простым эфиром который, как показывает тонкослойная хроматография при элюировании смесью растворителей хлороформ:метанол в соотношении 9:1, обнаруживает одно пятно и имеет Rf 0,85, растворяют в простом эфире, эфирный раствор насыщают хлористоводородным газом. Эфир декантируют из твердой хлоргидратной соли. После перекристаллизации из смеси растворителей метанол - простой эфир получаемая соль имеет т.пл. вьшге . Рассчитано, %: С 67,46; Н N 3,75; О 12,84; СГ 9,48. Найдено, %: С 67,40; Н 6,44; N 3,53; О 12,67; CF 9,97. Масс-спектр, т/е 337 (свободное основание).. Процесс осуществляют по примеру 2. 4,5 г 1-бензил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина растворяют в 100 мл бензола, к которому добавляют 10 т трис(диметиламино)метана. После реакции, продукт извлекают, как указано. Полученный 1-бензил-5,6-диметокси-7-оксо-8-диметиламинометилен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолин очищают утем хроматографического разделения над флоризилом (150 г) с использованием в качестве элюирующего агента хлороформа, содержащего увеличение количества (вплоть до 2%) метанола. Фракции, которые, как вьивляет тонкослойная хроматография, содержат диметиламинометиленовое производное, объединяют, удаляют из них растворитель вьшариванием в вакууме. Полученный после вьшаривания аморфный осадок растворяют в 100 мл безводного метанола, к которому добавляют 3,7 мл безводного гидразина. После реакции, образующееся соединение извлекают, как в примере 1. Таутомеры, 6-бензил-1,2-диметокси-4,5,6,6а-7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-)-изохинолин и соответствующее 4,5,6,6а,7,10,-гексагидропроизводное очищают : хроматографическим разделением на силикагеле с использованием в качестве элюирующего агента хлороформа, содержащего увеличение количества (0,5-5%) метанола. Фракции, которые. как показывает тонкослойная хрома тография, содержат нндазолизохинолин, объединяют и растворители удаляют из них выпариванием в вак уме. Полученный в остатке стекловидный маслянистый продукт перекристаллизовывается из смеси раст ворителей простой эфир-Угексан,в ре зультате получаются желтоватые кри таллы с т.пл. 153-156 С. Соответствующая соль малеата п лучается практически с полным количественным выходом в результате растворения свободного основания в эфирном растворе малеиновой кис лоты. Малеат 6-бензил-1,2-диметок си-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-13)-изохинолина и соответствующее 4,5,6,6а,7,9-гексагидроп изводное имеют т.пл. 173,5-175 С. Спектр ЯМР О Н(во- Сложность Группа дород) спектра -ОСН (об дуплет группы) синглет 5 синглет IN-Ч Рассчитано, %: С 65,90; Н 5,70 N 8,80. Найдено, %: С 65,63; Н 5,89; N 8,53. Масс-спектр, т/е 361 (свободно основание). Пример 4. Получение 1,2-диметокси-6-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изо хинолина и 1,2-диметокси-6-метил-4,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-1j)-изохинолина. 30 г метш1-й-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-изохинолинил)-пропионата растворяют в 125 мп толуола. К раствору добавляют 28,4 г иодида метила, смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 5 ч. Толуол отделяют от кватернизированного дигидроизохинолина путем декантации, оставшийся толуол удаляют вьтариванием в вакууме. Полученный в остатке от вьшари вания темно-синий продукт раствор ют в 200 мл этанола, к которому добавляют 8,2 г цианоборгидрида натрия в виде отдельных порций. Смесь подвергается внешнему охлаждению. Реакционную смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение примерно получаса, после этого к ней добавляют дихлорид метилена, полученную в результате смесь вливают в смесь 50 г льда и 50 мл 50%-ного водного раствора карбоната калия. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют три раза дихлоридом метилена порциями по 100 МП. Экстракты дихлорида метилена объединяют, объединенные экстракты высушивают. Растворитель удаляют из них вьшариванием в вакууме. Полученный остаточный продукт йыпаривания, состоящий из метил- -(6,7-диметркси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионата, образующегося в ходе реакции, растворяют в 200 мп 1 н. .водного раствора соляной кислоты. Полученный раствор обесцвечивают углем и фильтруют через молекулярное сито. После выпаривания фильтрата досуха получается маслянистый остаток.При введении ацетона этот продукт кристаллизуется и получается тонко диспергированное белое твердое вещество (14,5 г), представляющее собой хлоргидрату -(6,7,диметокси-2-метш1-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионовой кислоты, с т.пл. 235-237 С. Осуществляя процесс по примеру 3, хлоргидрат (6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионовой кислоты циклизируется дымящей серной кислотой, в результате получается 1-метил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолин. Из 8,6 г производного пропионовой кислоты получают 5,3 г бледно-желтого прозрачного масла, представляющего собой трициклический кетой, I Процесс осуществляют по примеру 1. 6,2 г 1-метил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина химически взаимодействует с 50 мл диметилформамидацеталя. Продукт, получаемый в результате реакции, извлекают по примеру 1 . В результате хроматографического разделения извлеченного продукта над флоризилом с использованием хлороформа, содержащего увеличение количества (вплоть до 1%) метанола, получается 4,1 г желтого твердого вещества, представляющего соб 1-метил-5,6-диметокси-7-оксо-8-дим гиламин6метилен-2,3,7,8,9,9а-гекса гидро-1Н-бензо(де)хинолин), образу щийся в ходе реакции. Т.пл. продук та 160-162°С. Спектр ЯМР Сложность Н Группа спектра -(СН синглет Н-СН,(1-по синглет Me синглет HC-N В результате обработки указанно диметиламинометиленового производного безводным гидразином по приме ру 1 получается 2,2 г (из 4,1 исхо ного материала) дихлоргидрата 1,2-диметокси-6- метил-4,5,6,6а, 7,9-гексаг;идроиндазол (7,6,5-ij )-изохинолина и его таутомера 4,5,6,6а, 10-гексагидродихлоргидрата с т.пл. Сс одновременным разложением) примерно 230 С. Дихлоргидратная соль превращается в свободное основание стандартными способами. Свободные основания растворяют в простом эфи ре, в который вводят насыщенный раствор малеиновой кислоты. Малеиновокислые соли 1,2-диметокси-6-метш1-4,5,6,6а,7,9-гексагидроинда зол /7,6,5-1з)-изохинолина и соответствующего 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомера плавятся примерно при 192,5-194 С. Спектр ЯМР Группа О Н Сложность спектра 2,2 3 синглет -ОСН5(обе 3,9 6 дуплет группы) 6,6 1 синглет 7,5 1 синглет Рассчитано, %: С 59,84; Н 5,78; N 10,47; О 23,91. НаГщено, %: С 59,65; Н 3,52; N 10,48; О 23,69. Масс-спектр, т/е 285 (свободное основание) . Пример 5. Получение 1,2-диокси-6-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол-(7,6,5-ij)-изохинолина и 1,2-диокси-6-метил-4,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина. Смесь 0,8-г 1,2-диметокси-6-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-1з)-изохинолина и соответствующего 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомера вместе с 21 л 48%-ной бромистоводородной кислоты в 7 МП ледяной уксусной кислоты нагревают примерно до в течение примерно 3 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают. Осаждается твердый продукт, состоящий из 1,2-ДИОКСИ-6-метил-4,5,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa и его 4,5,6а,7,10-гексагидротаутомера, оба в виде бромистоводородных солей, осажденный продукт извлекают г; фильтрацией. .Оставщийся на фильтре осадок промьшают ацетоном и растворяют в этаноле. К раствору добавляют простой эфир до начала выпадения осадка. При охлаждении образуется рыжевато-коричневый твердый продукт, который отделяют фильтрацией. Фильтрат вьшаривают досуха в вакууме, после чего остается белое твердое вещество, которое суспензируют в этаноле, фильтруют и высушивают. Получается 0,42 г дибромгидрата 1,2-диокси-6-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa и соответствующего дибромгидрата 4,5,6,6а,7,10гексагидротаутомера, что составляет значительный количественный выход, т.пл. продукта примерно 240 С. Рассчитано, %: С 40,12; Н 4,09; N 10,03. Найдено, %: С 40,37; Н 4,15; N 10,13. Пример 6. Получение 1,2-диметокси-6-н-пропил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и 1,2-диметокси-6-н-пропил-4,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол О, 6,5-ij )-изохинолина.
Процесс осуществляют по примеРУ .
27, 7 г метил-/3- D(6, 7-диметокси-3,4-дигnдp.oизoxинoлинил)J -пропионата кватернизируется н-пропилйодидом. Четвертичная соль восстанавливается боргидридом натрия, как в примере 4, полученный сложный метиловый эфир гидролизуется, в результате получается хлоргидрат/З- 1-(6,7-диметокси-2-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил) -пропионовой кислоты, плавящийся при температуре примерно 172-174 С после перекристаллизации его из ацетона. Этот хлорангидрид пропионовой кислоты циклизируется под действием олеума, в результате получается 1-н-пропил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолин. Выход 79,7%. В результате обработки бензо(де)хинолина (в форме свободного основания) метанольным раствором соляной кислоты получается соответствующая хлористоводородная соль данногосоединения, плавящаяся с одновременным разложением при 206-207 С, после перекристаллизации ее из ацетона.
Рассчитано, %: С 62,67; Н 7,42; N 4,30; О 14,73; С 10,38.
Найдено, %: С 62,41; Н 7,68; N 4,37; О 14,70; С 11,11.
Масс-спектр, га/е 289 (свободное основание).
Осуществляют процесс по примеру 2.
1,5 г указанного 7-оксобензо(де)хинолина (в форме свободного основания) химически взаимодействует с 1,3 г бис(диметш1амино)метоксиметана, в результате получается 1-н-пррпш1-5,6-диметокси-7-оксо-8-диметиламинометилен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолин, выход 1,4 г. Анализ методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси хлороформ:метанол в соотношении 9:1) показал Rf 0,65
Масс-спектр, т/е 344. Процесс осуществляют по примеру 1.
1.4 г 7-оксо-8-диметиламинометиленового производного взаимодействует с 5 мл безводного гидразина. Таутомерную смесь 1,2-диметокси-6-н-пропио-4,5,6,6а-7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлина и 1,2-диметокси-6-н-пропил5 -4,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij ) -изохинолина, образую1цихся в ходе указанной реакции, очищают путем хроматографического разделения на флоризиле с использоваo нием в качестве элюирующего агента хлороформа, содержащего увеличение количества (вплоть до 2%) метанола. Фракции, которые, как показывает анализ, содержат таутомерную смесь,
5 объединяют и из них удаляют растворитель выпариванием в вакууме. Остаточный продукт выпаривания растворяют в простом эфире, в простом эфире, в который добавляют на-
0 сыщенный эфирный раствор малеиновой кислоты, в результате образуются малеиновокислые соли. Получается 0,4 г светло-желтого твердого вещества, которое после перекристаллизации из смеси растворителей ацетон-метанол имеет т.пл. 187,5-188 с.
Рассчитано, %: С 61,53; Н 6,43; N 9,78.
0 Найдено, Z: С 61,29; Н 6,65; N 9,46.
Масс-спектр, т/е 313 (свободное основание).
Пример 7. Получение 1,2J -диокси-6-н-пропил-4,5,6,6а,7-гексагидроиндазол-(7,6,5-ij)-изохинолина и 1,2-диoкcи-6-н-пpoпшl-4,5, 6,6а, 7, 10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина.
Процесс осуществляют по примеру 5.
1,2-димeтoкcи-6-н-пpoпил-4,5,6,6a, 7,9-гексагидроиндазап (7,6,5-ij)-изoxинoлин и его 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомер демитилируются путем обработки 48%-ным водным раствором бромистоводородной кислоты. Полученную таутомерную смесь очищают по примеру 5, в результате получаются 1,2-диокси-н-пропил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-13)-иэохинолин и 1,2-диокси-б-н-пропил-4,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлин в виде дибромгидратных солей, плавящихся с одновременным разложением при 234-236 С, выход первой порции материала 51,6%, Перекристаллизация продукта осуществляется из смеси растворителей простой эфир-этанол.
Рассчитано, %: С 41,40; Н 4,86; N 9,66; О 7,35; Вг 36,72.
Найдено, %: С 41,26; Н 5,00; N 9,43; О 7,60; Вг 36,46.
Пример 8. Другой возможный способ получения 1 ,.2-диметокси-6-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и 1,2-димeтoкcи-6-мeтил-4,5,6,6a, 7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина.
1 г таутомерной смеси 1,2-диметокси-6-бензил-4,5,6,6а,7,9-гексагироиндазол (7,6,5-1)-изохинолина и 1,2-диметокси-6-бензил-4,5,6,6а,7,1-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина в виде малеатов растворяют в этаноле. Раствор подвергается гидрированию с использованием палладиевого катализатора при давлении водорода 4,2 кг/см для удаления 6-бензиловой группы. После поглощения рассчитанного количества водорода смесь удаляют из установки гидрирования и катализатор отделяют фильтрацией. Отфильтрованный катализатор промывают горячим метанолом. Полученный фильтрат вьшаривают досуха в вакууме, после чего остается красновато-коричневый стекловидный осадок. Последний растворяют в метаноле и к раствору добаляют простой эфир до момента начала выпадения осадка. Появляются кристаллы, и смесь вьщерживают в течение ночи при -15 С. Кристаллы отделяют фильтрацией и оставшийся на фильтре осадок промывают простым эфиром. Б результате перекристаллизации получается 1,2-диметокси-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлин и его 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомер в виде не совсем белого твердого вещества. Анализ методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси хлороформ:метанол в соотношении 9:1) показал Rf 0,25. Т.пл. (с разложением) вьппе 215 С.
Масс-спектр, т/е 271. Спектр ЯМР
Группа
и
Сложность спектра
6
-ОСНэ(обе
дублет группы)
1
сИИглет
H-S:Ш 1
синглет Me
В процессе дебензилирования сол малеиновой кислоты (мапеат) восстанавливается до сукцината (соли янтарной кислоты), это соединение извлекают в виде сукцината (вероятно, как полусукцинат). Эту соль превращают в свободное основание путем суспензирования ее в воде и введения -в суспензию 50%-ного водного раствора карбоната калия до тех пор, пока раствор не станет щелочным. Свободное основание экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты объединяют и высушивают, хлороформ выпаривают Извлекают 0,5 г твердого осадка, который -растворяют в 20 мл метанола и добавляют к нему 6,2 мл 37%-ного водного раствора формальдегида и 0,75 г цианоборгидрата натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 48 ч, после этого ее вливают в 1 н. соляную кислоту. Кислотный раствор экстрагируют равным объемом простого эфира, эфирный экстракт сливают. Кислотную фазу подщелачивают путем добавления 50%-ного водного раствора карбоната калия. Щелочную фаз экстрагируют несколько раз равными объемами хлороформа. Хлороформные экстракты объединяют и высушивают. После выпаривания хлороформа в вакууме в остатке получается примерно 0,2 г желтого вязкого масла, которое при анализе методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси растворителей СНС з:метанол в соотношении 9:1) показывает одно пятно; Rf 0,47. Этот продукт идентичен 1,2-диметокси-6-метил-4,5,6,6а 7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолину и его 4,5,6,6а,7,10гексагидротаутомеру, которые п олучены в примере 4.
Свободное основание превращают в соль малеиновой кислоты (малеат), которая представляет собой желтые кристаллы, плавящиеся примерно при 195-196°С. Спектр ЯМР этого продукта идентичен спектру ЯМР малеата, полученного по примеру 4.
Рассчитано, %: С 59,84; Н 5,78; N 10,47.
Найдено, %: С 59,55; Н 5,99; N 10,57.
Пример 9. Получение 1,2-диметокси-6-этил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,3-ij)-изохинолина и 1,2-диметокси-6-этил 4,5,6,6а,7,10-utrcfublxjbz -4,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина.
Осуществляя процесс по примеру 4 с использованием 13,6 г метил- -(6,7-димeтoкcи-3,4-дигидpo-1-изoxинoлинил)-пpoпиoнaтa, 60 мл толуола, 15,6 г этилйодида, 100 мл этанола, 4,1 цианоборгидрида натрия и 200 МП 1 Н. соляной кислоты, после перекристаллизации из ацетона и фильтрации получают 6,5 г (41%) хлоргидратаД -(6,7-диметокси-2-ЭТИЛ-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионовой кислоты в вде светлого рыжевато-коричневого твердого вещества,.
Рассчитано, %: С 58,27; Н 7,33; N 4,25; О 19,40.
Найдено, %: С 54,56; Н 7,15; N 4,13; О 20,85.
Процесс осуществляют по приме-РУ 3.
5,8 г хлоргидрата -(6,7-димeтoкcи-2-этил-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионовой кислоты диклизируют дымящей серной кислотой, в результате получается 5,1 г 1-этил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3, 7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина. После смешивания этого соединения с флоризилом (с промывкой метанолом) и фильтрации получается 3,0 г продукта (64%), Rf 0, I
Процесс осуществляют по примеру 1 .
3,0 г 1-этил-5,6-диметокси-7-оксо-2, 3,6,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина химически взаимодействует с 7,2 г трис(диметиламино)метана в 105 мп толуола. После хроматографического разделения извлеченного продукта при пропускании через флоризил с использованием смеси дихлорид метилена:метанол в соотношении 9:1 получается 3,5 г (97%) оранжево-желтого твердого вещества, Rf 0,25, предсталяющего собой 1-этил-5,6-диметокс-7-оксо-8-диметиламинометилен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолин.
Масс-спектр, т/е 330.
Спектр ЯМР
Ь Н Сложность спектра
МеС
7,6
1
синглет
6,6
1 6
синглет
-0-С.Н(обе 3,9
дублет группы)
-К-(СНз)2
6 3
3,1
синглет 1, л-СН а
триплет
в результате реакции 3,5 г указанного диметиламинометиленового производного с 7,4 мл безводного гидразина, как описано в примере 1, получается 2,2 г (69%) 1,2-димеТОКСИ-6-ЭТИЛ-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и его 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомера.
Спектр ЯМР
Группа
-О-еН(обе группы)
1,2 3 триплет
Данный продукт растворяют в горячем метаноле, в раствор вводят насьпценную малеиновую кислоту. Образовавшийся белый осадок фильтруют и промывают простым эфиром, в результате получается 2,4 г малеата 1,2-диметокси-6-этил-4,5,6, 6а,7,9-гексагидроиндезол (7,6,5-ij)-изохинолина и соответствующего 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомера. Т.пл. (с разложением) 223 С.
Масс-спектр, тп/е 298.
Рассчитано, %: С 60,71; Н 6,07; N 10,11.
Найдено, %: С 60,80; Н 5,99; N 9,87.
Пример 10. Получение 1,2-диметокси-6-аллил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина и 1,2-диметокси-6-аллил-4,5,6,6а,7,10-гексагидроиндазол ( 7,6,5-ij)-изохинолина.
5,0 г 3,5-диметокси-1-(метоксикарбонилэтилкарбониламиноэтил) бензола растворяют в 15 мл дихлорида метилена. К раствору добавляют 5,3 г пятихлористого фосфора в виде отдельных порций при одновременном перемейивании и с охлаждением в ледяной бане. Перемешивание в ледяной бане продолжают в течение
15мин, затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в смесь льда с 30 мл 50%-ного водного раствора карбоната калия. Водный слой экстрагируют .три раза дихлоркдом метилена, органические слои объединяют, отгоняют из них растворитель в вакууме, промывают два раза толуолом. Полученньй зеленовато-синий осадок растворяют в 18 МП ацетонитрила и добавляют 5,68 г иодида аллила. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение
16ч в атмосфере азота. Летучие компоненты удаляют отгонкой, в вакууме, оставшийся продукт растворяют в 17 мл этанола. После того, как образуется оранжево-красный осадок, добавляют 20 мп метанола и 2,2 г цийноборгидрида натрия с одновременным перемешиванием и охлаждением в ледяной бане. Твердый осадок исчезает в процессе реакции и продолжается перемешивание при
.комнатной температуре в течение 1 ч Растворитель отгоняют в вакууме, после, чего .остаточный продукт отгонки обрабатывают дихлоридом метилена, льдом и 50%-ным водным раствором карбоната калия. Водный слой экстрагируют дихлоридом метилена, высушивают над сульфатом натрия и . выпаривают, в результате получается метил-|3-(6,7-диметокси-2-аллил-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинопил)-пропионат. Масс-спектр имеет максимум, соответствующий недиссоциированным молекулам, т/е 319.
Рассчитано, %: С 67,59; Н 7,89; N 4,39.
Найдено, %: С 67,60; Н 7,64; N 4,61.
Метил-/3- (6,7 -димет окси-2-аллил5 -1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)-пропионат (0,0169 моль) на гревают до 100 мл 1 н. соляной кислоты в течение. 30 мин. Смесь фильтруют, после чего остается коричневое масло, из которого отгоняется в вакууме вода и получается 6,0 г желтого осадка. Этот осадок нагревают в ацетоне и охлаждают в ледяной бане, фильтруют, проьашают ацетоном и простым эфиром, в результате получается 3,1 г (54%) хлоргидрата -(6,7-димeтoкcи-2-aллил- 1 , 2 , 3 , 4-тетрагидро-1-изохинолинил).пропионовой кислоты. Основной максимум масс-спектра т/е 232 (свободное основание -СПуСЕ СО).
Рассчитано, %: С 59,73; Н 7,08; N 4,10.
Найдено, %: С 60,02; Н 6,98; 5 N 4,29.
Процесс осуществляется по примеРУ 3.
2,5 г хлоргидратауЗ-(6., 7-диметокси-2-аллил-1,2,3,4-тeтpaгидpo-1-изохинолинил) -пропионовой кислоты циклизируют дымящей серной кислотой, в результате получается 2,9 г (95%) 1-аллил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина.
Спектр ЯМР
группы)
Рассчитано, %: С 71,6; Н 7,37; N 4,87.
Найдено, %: С 70,75; Н 7,48; N 5,08.
Небольшое количество бензо(де)- хинолина (в форме свободного основания) растворяют в простом эфире, через раствор пропускают в виде пузырьков хлористоводородный газ. Образуется белый осадок, который фильтруют, промывают ацетоном и простым эфиром, в результате получается хлоргидрат 1-аллил-5,6-димеТОКСИ-7-ОКСО-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина.
Спектр ЯМР
Н
Сложность спектра
МеС
1 6
синглет
МеО-0-СН,(обе синглет группы)
Рассчитано, %: С 71,06; Н 7,37; N 4,87.
Найдено, %: С 70,75; Н 7,48; N 5,08.
Небольшое количество указанного бензо(де)хинолина (в форме свободного основания) растворяют в простом эфире, чер-ез раствор пропускают в виде пузырьков хлористоводородный газ. Образуется белый осадок, который фильтруют, промывают ацетоном и простым эфиром, в результате получается хлоргидрат 1 аллил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1 Н -бензо(де)хинолина с т.пл. 186-188 С.
Процесс осуществляют по приме.РУ 1.
1,19 г 1-аллил-5,6-диметокси-7-оксо-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(дв)хинолина химически взаимодействует с 4,4 г трис-(диметиламино)-метана в 60 мл толуола. В результате хроматографического разделения продукта при пропускании его через флоризил с использованием смеси дихлорид мети- ленагметанол в соотношении 9:1 получается 2,1 г (92%) (Rf 0,54) 1-аллил-5,6-диметокси-7-оксо-8-диметиламинометилен-2,3,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-бензо(де)хинолина.
Спектр ЯМР:
-(CH,).
3,0 6
синглет
В результате реакции указанного диметиламинометиленового производного (2,1 г) с 4,1 МП безводного гидразина при осуществлении процесса по примеру 1, получается 360 г (19%) 1,2-диметокси-6-аллил-
4, 5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-13)-изохинолина и его 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомера. Спектр ЯМР
S Н Сложность спектра
7,4 1 синглет 6,4 1 синглет
ТГ
-ОСНз (обе
3,1
дублет группы)
Данный продукт растворяют в простом эфире и добавляют небольшое количество горячего метанола и Q насыщенной малеиновой кислоты. Образующийся осадок охлаждают в ледяной бане, фильтруют и промывают простым эфиром, в результате получается 300 мг малеата 1,2-диметокси5 -6-аллил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-1)-изохинолина и его 4,5,6,6а,7,10-гексагидротаутомера.
Рассчитано, %: С 61,82; Н 5,90; N 9,83.
Найдено, %: С 62,09; Н 5,67; N 9,89.
Соединения формулы I, которые представляют собой алкил с содержанием 1-3 атомов углерода, влияют на физиологическое действие допамина, их влияние проявляется в том, что они воздействуют на рецепторы допамина. Некоторые рецепторы блокируются, показывая действие антагониста допамина, в то время как в случае других соединений рецепторы воспринимают допамин, показьшая допаминэргическое действие соеди- . нений.
В испытании, проводимом на крысах с введением 6-оксидопамина, определяют способность соединений, обладающих допаминэргическим действием, оказывать влияние на вращательное движение. В данном испытании используют поврежденных нигронеостриатальных крыс, подготовленных к испытаниям. Соединение, обладающее действием агониста допамина, при вводе в организм крысы, заставляет ее вращаться контралатерально стороне повреждения. По прошествии скрытого периода действия, который неодинаков для различных соединений, подсчитывают число вращений, которые совершает крыса в течение 15 мин. Лекарства, которые должны вводиться крысам, рас воряют в воде, полученный водный раствор вводят путем внутрибрюшинной инъекции при различных дозах. В табл. 1 приводятся результаты Проводят испытаниена влияние вращательного движения на крысах для определения допаминэргической активности, как для соединений фор мулы 1, для известных соединений с подобной структурной формулой, а именно Д-6-метил-8 -метоксиметил-2-азаэрголин метансульфоната. Данное соединение оказалось неактивным. Таким образом, все соединения, указанные в табл. 1, проявляют большую активность, чем извес ное. , Соединения формулы 1 проявляют свое действие как антагонисты дрпамина по их способности понижать вызванное апоморфином вращательное движение крыс. Крыс, поврежденных 6-оксидопамином, подготавли вают к испытаниям, как указано. Затем им вводят апоморфин (1 мг/кг и подсчитьюается число вращательны движений и процент крыс, их совершающих. После, того, как ослабляется эффект апоморфина (2-3 дня), крысам вводят предварительно одно из соединений формулы 1 (5 мг/кг) и спустя 20 мин апоморфин (1 мг/кг) Определяется процент в каждой груп пе крыс, совершающих вращательное движение, и подсчитьшается чис ло вращений в течение 15 мин. В табл. 2 представлены результаты ис пытаний. Соединения формулы i используются также как ингибиторы пролактина или стимуляторы пролактина, действуя как допаминэргические пре параты либо антагонисты допамина. Допаминэргические препараты могут использоваться для лечения неправильного, выделения молока, например послеродового вьщеления молока и галактореи (чрезмерного выделения молока). Соединения формулы 1 способны ингибировать или стимулировать пролактин в зависимости от условий испытания. Взрослых самцов крыс разновидности Sprague Dawley весом примерно 200 г вьщерживают в помещении с кондиционированным воздухом с регулируемым освещением (освещение с 6 утра до 8 вечера) и дают им пищу и воду по желанию. Каждой крысе вводят путем внутрибрюшинной инъекции 2,0 мг резерпина в виде водной суспензии за 18 ч до ввода соединения формулы Г. Цель ввода резерпина - поддержание равномерного и высокого содержания пролактина. Подвергаемые испытанию соединения растворяют в воде и вводят крысам путем внутрибрюшинной инъекции (1 мг/кг). Каждое соединение испытывают на группе, включающей 10 крыс. В контрольной группе (10 крыс) вводят лишь эквивалентное количество растворителя. Через 1 ч после ввода препарата крыс умерщвляют обезглавливанием, аликвотные пробы сыворотки по 150 мкл анализируют на пролактин. В табл. 3 указаны пределы содержания пролактина при дозах вводимого лекарства 1 мг/кг. Из табл. 1-3 видно, что соединения формулы 1 обладают уникальными свойствами, связанными с пове ением различных рецепторов допамина. Некоторые ;оединени;я оказывают влияние на вращательное поведение, но увеличивают секрецию пролактина. Другие соединения противодействуют вызванному апоморфином вращательному движению, не оказывая при этом прямого действия как таковые. И по крайней мере одно из этих соединений является преимущественно допаминэргическим средством. Результаты испытаний показывают, что некоторые из этих препаратов могут действовать как антагонисты на рецепторы допамина на доверительном уровне, но не в области гипофиза . Известные антипсихические лекарства стимулируют вьщеление пролактина. Кроме того, многие нейролептические лекарства обладают способностью противодействовать вызванному апоморфином вращательному движению крыс с введенным в них 6-оксидопамином. Лекарства, которые могут вызывать вращательное движение крыс с введенным в них 6-оксидопамином, испдльзуются для лечения синдрома Паркинсона, лекарства, которые ингибируют секрецию пролактина, используются для лечения неправильного вьщеления молока. .
При практическом использовании допаминэргических соединений формулы 1 с целью ингибирования секреции пролактина, лечения синдрома Паркинсона, в качестве ие олептического препарата или для проявления других фармакологических действий
соединение формулы 1 или его соль, образуемая с фармацевтически пригодной кислотой, вводится в организм пациента в количестве, вызывающем эффективное ослабление симптома Паркинсонизма .или психических расстройств или снижающем высокий предел содержания пролактина. Препарат вводится преимущественно через рот, его доза должна составлять 0,0110 мг/кг веса млекопитакяцего животного, доза препарата, вводимого парзнтеральио 0,0025-2,5 мг/кг Bieca.
Таб,лица 1
Способ получения б-замещенных гексагидроиндазолизохинолйно-в общей формулы I .N-H, где-К - водород, С -С алкилили бензил; R и RJ - водород, оксигруппа или группа Cj-C -ajiKOKcn, при условии, если одна из групп RJ и R - оксигруппа, то другая из этих групп.не Должна быть группой С,-С -алкокси; 1HNили их солей, отличающийс я тем, что подвергают взаимодействию 8-диметилагшнометиленрвое производное общей формулы II СН-М(СНз)2,. где R( имеет указанные значения; R и Ry-водород или С -С -алкокснгруппы, с соединением формулы NH -NHg в инертном растворителе с выделением целевых продуктов с последующим в случае необходимости деалкилировани00 ем соединений формулы I, где Rj, и со оэ С,-С галкоксигруппа, и вьщелением соединений формулы I, где Rg и R - оксигруппа, с последующим в со случае необходимости восстановительным алкилирова нием соединений формулы I, где RJ - водород, с выделением соединений формулы I, где К С4-С -алкил, или выделенисем целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Соединения формулы t (дается название значением 2,но испытывается равновесная лишь одного таутомера, с требуемым смесь).
Хлоргидрат 6-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-H3хинолина
Малеат 6-н-пропш1-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-H3хинолина
Дибромгидрат 1,2-диокси-6-н-проп-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол
(7,6,5-1з)-изохинолина
Малеат 1,2-диметокси-6-н-пропил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-1)-изохинолина
Дибромгидрат 1,2-диокси-6-метш1-4,5,6, 6а, 7,9ггексагидроиндазол
(7,6,5-ij)-изoxинoлинa
Малеат 1,2-диметокси-6-метил- . -4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-1з)-изохинолина
Малеат 1,2-димeтoкcи-6-этил-4,5,6,6a, 7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa
Малеат 1,2-диметокси-6-аллил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изoxинoлинa
,Т а б л
If Ц
100,3
67,4
92
111,3 100
141,9
116,4 100
161,4
142
100
124,4
121,7
130,5 .100
80
142
79,8
104
116
100
127
120
100
Хлоргидрат 6-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол-(7,6,5-ij)-изохинолина
Дибромгидрат 1,2-диокси-6-метил-4, 5,6,6а,7,9-гексагидро|1ндазол (7,6,5-ij)-изохинолина
Малеат 1,2-диметокси-6-метил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиидазол (7,6,5-ij)-изохинолина
Малеат 6-н-пропил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазол-(7,6,5-lj)-изохинолина
Дибромгидрат 1,2-ДИОКСИ-6-Н-ПРОПШ1-4,3,6,6а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина
Малеат 1,2-диметокси-6-п-пропил-4,5,6,7,9-гексагидроиндазоло (7,6,5-ij)-изохинолина
Контрольное испытание
Малеат 1,2-диметокси-6-зтил-4,5,6,6;а, 7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-ij)-изохинолина
Малеат 1,2-диметокси-6-аллил-4,5,6,6а,7,9-гексагидроиндазал (7,6,5-ij)-изохинолина
Контрольное испытание
Испытуемое соединение (название лишь одного таутомера с требуемым эначе;нием Z формулы J, хотя испытывается равновесная смесь).
3
19,7±3,1 11,
39,317,3
45,,4 21,.9
36,414,9 (,001)
41,6±7,7
36,3i6,6 9,03«,2 (Р .0,02)
9,5+1,7 7,842,6
22,613,8
40,0t9,5 23,8t2,8
49,9±6,0 (,01) (Р -iO,05)
46,9+11,1 31,,4
49,316,4 (,05) (,02)
4,6tO,6
7,3+1,6 7,0±1,7
| Эльдерфилд Р | |||
| Гетероциклические соединения | |||
| И.Л., 1961, т.5, с | |||
| Зубчатое колесо со сменным зубчатым ободом | 1922 |
|
SU43A1 |
