(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА
Изобретение относится к синтезу новых производных урацила, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения эфиров путем взаимодействия спиртов с соответствующими спиртами, кислотами fl.
Цель изобретения - синтез новых биологически активных производных урацила.
Поставленная цель достигается способом получения производных урацила общей формулы
HN О
а)
1 JL
I 7
Н
группа -CN или -СООУ ,
где У У, алкил , R С цд-алкокси, С,1й - алкилтио, циклогексилокси, 2,2,2-трифторэтокси, бензилокси, аллилокси, пропаргилокси, фенокси, фенилтио или нафтилтио-группа.
Способ заключается в том,, что соединения формулы
HK-v;
(
н
где у. имеет указанные значения,
R - гидроксил, С., -алифатичес10кий ацилокси или С., -алкоксигруппа,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
R Н .
15
где R имеет указанные значения, при температуре 0-150°С.
Соединения формулы I обладают способностью продлевать жизнь животных,
20 страдающих карциномой, и/или обладают противовирусной активностью.
Соединения по формуле 1 содержат асимметрические азго№1 углерода в положениях 5- и 6-, могут существовать два изомера, содержащие атом водорода в цис или транс-конфигурации по отношению к атому фтора в положении 5- и, по отношению к каждому изомеру, может существовать d30 или t -форма оптических изомеров.
оэтому соединения формулы 1, вклюают каждый из изомеров и смесь, сосоящую по меньшей мере из двух видов зомеров. Соединение формулы 1 моет быть получено путем проведения еакции между соединением формулы II о спиртом, или тиолом формулы R Н. та реакция известна как нуклеофильное замещение, и нуклеофильный реагент R Н может быть выбран из широкого диапазона соединений с активным атомом водорода.
Указанная реакция этерификации или тиоэтерификации может быть с успехом осуществлена на кислотном атализаторе (например, неорганические и органические сильные кислоты, такие, как хлористый всюрод, безводный фтористый водород, концентрированная серная кислота, метансульфокислота, паратолуолсульфокислота, трифторуксусная кислота и т.д., кислоты Льюиса, например трехфтористый бор, хлористый цинк, хлористый титан и т.д,).
Этерификация и тиоэтерификация могут быть проведены в присутствии растворителя. Растворитель может представлять собой чзпирт или тиол, которые употребляются в качестве агентов этерификации или тиоэтерификации, хотя могут быть использованы и другие растворители, такие, как галоидированные углеводороды (например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, тетрахлорэтан, трихлорфторметан), простые эфиры (например диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, хлорфенол) и т.д.
Реакция этериф.икации или тиоэтерификации может быть успешно осуществлена при удалении побочного продукта, такого, как вода, спирт и т.п. с использованием обычных способов или средств, таких, как азеотропная дистилляция, силикагель, молекулярное сито, сульфат натрия и сульфат магния.
Следует учитывать, что во время протекания реакции этерификации в том случае, если символ У представляет собой эстерифицированную карбоксильную группу, может возникнуть реакция трансэстерификации по месту символа У и в том случае, если символ У представляет собой циано-груп- пу, он может превратиться в эстерифицированную карбоксильную группу.
После того, как реакция заверше-на, образовавшееся соединениеформулы 1, может быт.ь выделено и очищено с выделением из реакционной смеси известными способами. Так, например, растворитель может быть отогнан при пониженном давлении для выделения целевого соединения и ,
последнее может быть очищено путем перекристаллизации или хроматографи рования.
Исходные соединения формулы II могут быть получены, например, фторированием соединения формулы III в присутствии воды, спирта или карбоновой кислоты
ll
(Г11) 0#kjjx ,
Н
где У означает СООУ, где У - спирт или CN.
5 Соединения, формулы 1 не только обладают мощной ингибирующей способностью против роста и размножения клеток опухоли, например, группы клеток KB (кул тивированные клетки,
0 полученные из карциномы человека или назофаринкса), группы клеток С-34 (клетки фибробласта почки мыши) и группы клеток АС (клетки астроцитомы крысы), но и оказывают
5 продлевающее жизнь влияние на мышей, больных лейкемией (Р-388, Z-1210). Эти, соединения ингибируют рост и размножение различных опухолевых клеток у млекопитающих (таких, как
j. крысы, мыши и люди), и оказывают также продлевакхцее срок жизни влияние на млекопитающих, больных лейкемией. Соединения формулы 1 могут вводиться орально или неорально, поскольку они изготавливаются в форме препаратов, содержащих фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, которые готовятся обнчнь№1и способами - таблетки, порошки, гранулы, безводные сиропы,
0 капсулы, свечи и препараты для инъекций. В зависимости от вида животного, заболевания и его симптомов, . индивидуального соединения, способа введения и т.д., дозировка обычно
5 выбирается в интервале примерно 25800 мг/кг живого веса тела в день. Несмотря на то, что верхний предел составляет примерно 400 мг/кг веса тела, во многих случаях предпочтил тельной -является доза примерно в
200 мг/кг веса тела и существуют случаи, когда желательно воспользоваться более высокой или более низкой дозой.. Соединения формулы 1, проникают в кровь в достаточно высокой концентрации, которая поддерживается в течение продолжительного периода времени.
Способ определения продлевающего
0 жизнь влияния на лейкемию Р-388 у кмшей. .
0,1 мл разбавленной асцитиновой жидкости, содержащей клеток, имплантируют мышам BDF весом 185 25 г. Суспензию испытуемого соединения вводят интраперитониально., с постоянном скоростью до объему ОГД мл/10 г веса теЛа 2, Результаты регистрируюгг в соответствии с Т/С %, вычисленными на основе средней продолжительности жи ни подвергшихся лечению и контрольных животных. Результаты опытов: Соединение Доза (мг/ Т/С кг/день) Метиловый эфир 5-фтор-6-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4- -дноксопиримидин- 200 243 -5-карбоновой 100 217 кислоты . .50 208 Этиловый эфир б-этойси-5-фтор-1,2,3,4,5,6-гек200 160 сагидро-2,4-диок100 143 сопиримидин-кар50 130 боновой кислоты Ингибирующее влияние на размноже ние опухолевых клеток.Способ испытанин:1.Ингибирование размножения кле ток КВ. 2x10 клеток суспендируют в 1 мл Минимальной Существенной Среды Инля (МЕМ) +10% фетальной сыворотки теленка (МЕМ10 Fes) и высевают в сте лянной чашке (диаметром 1,8 см), пр крытой круглой крышкой (диаметром 1,5 см). На первые сутки после посева отбирают три пробы (на группу испытуе мых клеток) и переносят в стеклянную чашку (диа№1етром 4,5 см) с 5 мл МЕМ 10 FCS и с различной концентрац ей испытуемого соединения. На четвертые сутки после посева определяю число клеток на крышку (3 пробы для каждого уровня концентрации) при по моци счетчика Коултера. Результаты выражают концентрацией лекарственно го вещества, при которой число клеток составляет 50% (ЕДдд) от средне го числа клеток при контрольном опыте (без лекарственного вещества) которое на четвертые сутки принимается за 100%. 2.Игнибирование индуцирования размножения клеток в клетках С 34, инцифированных ВАУЗ. клеток суспендируют в 1 м МЕМ (Игля) + 10% фетальной сыворот1ки теленка (МЕМ 10 Fes) и высевают в стеклянную чашку (диаметром 1,8 с ,с круглой крышкой (диаметр 1,5 см) На вторые сутки после посева про изводят инфицирование (37°С, 120 ми (инфекция подражания или вирусная инфекция) в случае последней, на клетку вводят 100-200 PFV). После этой операции одну группу для испыта ний (3 порции) отбирают и переносят в стеклянную (диаметром 4,5 см) с 5 мл МЕМ -2 FCS в кгикдой из испытуемых концентраций лекарственного вещества. На шестые сутки после посева, при помощи счетчика Коултера подсчитывают число клеток на пробу. Для каждой экспериментальной группы подсчитывают разность для всех членов между инфицированными вирусом клетками (у) и инифицированными пародией на вирус (М). Результаты выражают, как концентрацию лекарственного вещества, дающую (У-М) величину в 50% (ЕД) по отношению к контрольной группе (не получавшей лекарственного вещества) , которую принимают за 100%. 3. Ингибирование размножения клеток Ас. 1 10 клеток АС (2 мл МЕМ Игля с 10% фетальной сыворотки теленка) высевают в чашку Фалькона (внутренний диаметр 3,5 см). По прошествии 24 ч производят замену при.помощи указанной выше ере-, ды для культивирования, содержащей различные концентрации лекарственного вещества. Число клеток определяют на третьи сутки после замены среды. Фармакологический эффект оп- ределяют как ЕД, ле-. карственного вещества, обусловливающая 50% подсчитанных клеток для , группы, получающей лекарственное вещество, по сравнению с группой, для которой число клеток, считающихся контрольными, принимается за 100%). I Результаты опытов: Соединение . Ингибиро-, вание рос- (гамма/ та клеток /мл) Метиловый эфир 5-фтор-6-метокси-1,2,3,4, 5,б7гексагидро-2,4-диоксоKB 3 АС 0,12 пиримидин-5С34, инфи ци-карбоновойкислоты рованные, ВАУЗ 0,023 Этиловый эфир 5-фтор-б-этокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро- KB 2,8 -2,4-диоксопири- С34, инмидин-карбоно- фицированвой кислоты ные ВАУЗ 0,023 Пример 1. Газообразную смесь фтора (15 объем-объемных %) и азота, содержащую 5 моль-эквивалентов фтора, подают в суспензию 2,04 г стеаил 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксоиримидин-5-карбоксилата в 200 мл ксусной кислоты в течение 8,5 ч ри . Отфильтровывают нераствошфле вещества, чтобы вьаделить 89% . непрореагировавшего исходного материала, а фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Остаток растворяют в 10 мл этанола и нагревают о обратным холодильником в течение ночи. Растворитель отгоняют, а остаток хроматографируют на силикагеле (раствори- ель : хлороформ-этилацетат 1:1 (объем/объем), чтобы выделить 54 мг стеарил 5-фторо-б-этокси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксипиримидин-5-карбоксилат. Т. пл. 104-106 0 {перекристаллизирован из смеси хгюроформ-гексан). ЯМР-спектр (DMSO-c36))f: 0,6-1,8, (38Н, m), 3,3-3,93 (2Н, m), 2-934,42 (2Н, m), 4,82 (IH, m), после добавления окиси дейтерия, d, j 2HZ). 8,70, 10,83 (каждый IH, широкая). , Вычислено: С 62,34, Н 9,62, N 5,82. . С25 Hj)5 FN,, 05-1/2 HjO Найдено: С 62,52, Н 9,45, N 5,85. Пример 2. В200 мл абсолют ного метанола растворяют 8,О г (38,8 миллимолей) метил 5-фторо-6.-окси-1,2,3,4,5,6-Гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при охлаждении на льду подают сухо газообразный хлористый водород до тех пор,пока не поглощается примерно 14 г хлористого водорода. Ре акционную смесь оставляют стоять примерно при в течение ночи, а затем ее концентрируют досуха прд пониженным давлением. Полученное твердое вещество хроматографируют силикагелевой колонке (растворител ацетон-хлороформ 1:4 (объем/объе получая 7,64 г бесцветных кристаллов. На основ гнии хроматографической подвижности в тонком слое и ИК- и ЯМР-спектров определяют идентичнос этого продукта с .аутентичным образом метил 5-фторо-6-метокси-1,2,3, 5,6-гексагидро-2,4-диoкcoпиpимидин -5-кapбoкcилaтa. Пример 3. В 30 мл безводного диоксана растворяют 1,03 г ме тил 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гек сагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карб оксилата с последукяцим добавлением 1,0 г циклогексанола. Затем подают достаточное количество хлористого водорода и реакционную смесь Harpe вают с обратным холодильником в те чение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и к концентрату добавляют смесь бензола-п-ге1,сана. Полученный осадок выделяют фильтро ванием иухромгкгографируют на силикагелевой колонке (растворитель : бензол-ацетон ч 3:1) (объем/объем) получив 0,71 г метил 5-фторо-6-цик логексилокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопирИмидин-5-карбоксилата. Точка плавления 196-197С. ЯМР-спектр (DMSO-d ) (f : 0,9-2,0 (lOH, широкая, m), 3,60 (IH, m), 3,83 (3H, s) , 4,97 (IH, d л d, j - 5HZ, j 2HZ), 8,8 (IH, широкая), 11,00 (IH, широкая). Вычислено: С 50,00, Н 5,94, N 9,72, Ci2 HIT Найдено: С 49,94, Н 5,83, N 9,78. Пример 4. В 10 мл безводного диоксана растворяют 0,52 г метил 5-фторо-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата с последующим добавлением 0,65 г п-октилового спирта, 15 мл р-толуол-сульфокислоты и 0,5 г безводного сульфата магния. Смесь нагревают при перемешивании и с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. К остатку добавляют бензол, а затем гексан, и полученный осадок выделяют фильтрованием. Фильтрат хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель: бензол-ацетон 3:1), получая 0,65 г метил-5-фторо-6-п-Окстилокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде белого порошка. Точка плавления 147-148С. ЯМР-спектр (DMSO-dd, ) cf : 0,9 (34, широкая), 1,3 (12Н, широкая, s) 3,6 (2Н, широкая). 3,82 ЗН, s), 4,82 (1Н, d X d, j 5HZ, j 2HZ), 8,9 (IH, широкая), 11,0 (IH, широкая) . Вычислено: С 52,82, Н 7,27, N 8,80. м Найдено: С , Н 7,27, N 8,71. Пример 5. В 400 мл уксусной кислоты суспендируют 2,1 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксипиримидин-5-карбоксамида, и при интенсивном перемешивании подают 1,5 мольэквавалентов газообразного фтора, предварительно разбавленного девятикратным объемом газообразного азота, в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, чтобы выделить неочищенный продукт б-ацетокси-5-фторо-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксамид. ЯМР-спектр (OMSO - dj, )сГ : 2,10 (ЗН, s), 6,12 (1Н, широкая, d, j 5HZ), 8,0 (IH, широкая), 8,2 (IH, широкая), 9,1 (IH, широкая), 11,1 (IH, широкая). Это неочищенное 6-ацетокси соединение растворяют в 100 мл этанола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2ч, а затем охлаждают. Выпгшающие кристаллы собирают фильтрованием, а фильтрат концентрируют для получения следующей порции кристаллов, которые собирают фильтрованием. Оба кристаллических продукта смешивают и перекристаллиз вывают из этанола, получая 1,7 г , 5-ФТОРО-6-ЭТОКСИ-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбокс мида, в виде бесцветных призм. Точка плавления 224-226°С (с- разложением) . ЯМР-спектр (DMSO - d) (f : 0,901,32 (4,5Н, m), 3,30-3,88 (ЗН, m), 4,78 (IH, широкая d, j ), 7,84 (IH, широкая), 8,06 (IH, широкая), 8,75 (IH, широкая), 10,55 (IH, широкая) . Вычислено: С 39,67, Н 5,41, N 17,35. ftt.Ott 1/2 Найдено: С 39,44, Н 5,37, N 17,37. Пример 6. В 15 мл диметоксиэтана растворяют 1,03 г (5 к1иллимрлей) метил-5-фторо-6-окси-1,2,3,4 5,6-гексагидро-2,4-диоксипиримидин-5-карбоксилата. К этому раствору добавляют 1,03 г (10 миллимолей) бензилового спирта и каталитическое количество метансульфокислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь кон центрируют под пониженным давлением и остаток очищают способом, аналогичным тому, который описан в примере 27, получая 0,80 г метил 6-бенз ИЛОКСИ-5-ФТОРО-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбокси лата. Точка плавления 173-174С (перекристаллизовано из смеси : ацетон-хлороформ) . ЯМР-спектр (DMSO - d)cf : 4,68 (2Н, s), 3,80 (ЗН, s),. 4,98 (1Н, d Kd), 7,34 (5Н, широкая, s), 9,00 (1Н, широкая), 11,08 (1Н, широкая), , Вычислено: С 52,71, Н 4,42, N 9,46. CiiH,3 FN,i05 Найдено: С 52,50,, Н 4,28, N 9,35 Пример 7. ВЮмл этанола, содержащем 20% хлористого водорода, растворяют 0,30 г 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксоп римидин-5-карбонитрила, с последующим добавлением 1,0 г силикагеля для хроматографии. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха под пониженным давлением и подвергают хроматографии на силикагеле (растворитель: хлороформ этанол 12:1), выделяя 0,27г этил -5-фторо-6-этокси-1,2,3,4,5,6-гекса гидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбокси лата. Пример 8. Раствор, содержащий 3,30 г (15 миллимолей) этил 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 2,05 г (15,5 миллимолей), бензилмеркаптана, каталитическое количество метансульфокислоты и 20 мл диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь очищают, как в примере 27, получая 2,23 г этил 6-бензилтио-5-фторо-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 149-150С (перекристаллизовано из смеси: хлороформ-п-гексан). ЯМР-спектр (OMSO - dft) : 1,16 (ЗН, t, j 7HZ) , 3,96 (2Н, s), 4,25 (2Н, g, j 7HZ) , 5,02 (IH, d X d, после добавления окиси дейтерия, d, 7HZ), 7,30 (5Н, s), 8,85 (IH, широкая), 11,18 (IH, широкая) . Вычислено: С 51,53, Н 4,63, N 8,58, F 5,82, С|А Н,5 Найдено: С 51,51, Н 4,47, N 8,73, F 5,84. Пример.9. В реактор из нержавеющей стали, устойчивый к давлению, емкостью 50 мл. загружают 3,30 г (15 миллимолей) этил 5-фтор6-6-ОКСИ-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксипиримидин-5-карбоксилата, 1,33 г (18 миллимолей) аллилмеркаптана, каталитическое количество метансульфокислоты и 20 мл диметоксиэтана и нагревают на масляной бане при 80-90с в течение 1 ч при магнитном перемешивании содержимого. Содержимое концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают так же, как в примере 2, получая 1,28 г этил 6-аллилтио-5-фторо-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 122-123°С (перекристаллизовано из смеси: хлороформ-п-гексан). ЯМР-спектр (OHSO - d,)( : 1,20 (ЗН, t , j 7HZ), 3,36 (2Н, 2 пика), 4,30 (2Н, g, j 7HZ), 4,75-6,20 (2Н, m), 8,77 (IH, широкая), 11,15 (IH, широкая). Вычислено С 43,47, Н 4,7,4, N 10,14 F 6,88. c oHiifNaO/,. Найдено С 43,52, Н 4,44, N 10,12, F 6,90. Пример. 10. Раствор, содержащий 3,30 г (15 миллимолей) этил 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 2,40 г (15 миллимолей) 2-нафталентиола, каталитическое количество метансульфокислоты и 25 мл диметоксиэтана, нагревгиот с обратным холодильником в течение 1 ч, и реакционный продукт очищают так же, как в примере 27, получая 1,71 г э.тил 5-фторо-6- (Ь -нафтилтио-1, 2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диoкcoпиpимидин-5-кapбoкcилaтa . Точка плавления 198-201 С (перекристаллизовано из смеси: ацетонхлороформ- п-гексан) . ЯМР-спектр (DMSO - d, ) сР. : 1,16 (ЗН, t, j 7HZ), 4,27 (2Н, g, j 7HZ), 5,55 (IH, z, j IfHZ, после добавления окиси дейтерия, d, JHF ), 7,1-8,2 (7H, m), 8,90 (IH, широкая), 11,18 (IH, широкая). Вычислено С 56,35, Н 4,41, N 7,73, F 5,24, С„ FN, Найдено С 56,38, Н 4,06, N 8,01, F 5,07. Ссьйлочный пример 1. В 750 мл безводного диметилформамида суспендируют 156 г 1,2,3,4-тeтpaгидpo-2,4-диoкcoпиpимидин-5-кapб9HOвoй кислоты, и к этой суспензии добавляют при перемешивании 238 г хлористого тионила при температуре не превышающей в течение 1 ч и 10 мин, затем полученную реакционную смесь нагревают при 45-50 с в течение 1 ч и при 50-60 С в течение еще 1ч. Затем .CMeqb оставляют стоять при комнатной температуре на ночь и полученный осадок выделяют фильтрованием. Его промывают безводным диметилформамидом, а затем бензолом с последующей сушкой при под пониженным давлением. Таким способом получают 210 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонил хлорид диметилформамид полукислого хлористого комплекса, в виде белого порошка. Точка плавления (с разложением). Вычислено С 36,14, Н 3,98, N 15,80. GsH-to CtNjOi, . 1/2 НС I Найдено С 36,04, Н 3,73, N 15,82 ЯМР-спектр (OMSO - и,,) сГ : 2,7 (ЗН, s), 2,87 (ЗН, s), 7,88 (1Н, s 8,18 (1Н, широкая), 11,77-12,2 (1Н, широкая), 13,4 (1Н, широкая). Ссылочный пример 2. Синтез сложных эфиров 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5 карбоновой кислоты . В 50-100 мл безводного толуола суспендируют 13,3 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4--диоксопиримидин-4-карбонил хлорид: диметилформаг шд полукислого хлористого комплекса с последующим добавлением 1,1 моль-эквивалентов соответствуклцего спирта или фенола. Смесь нагревают с обратным холодиль ником в течение 20 мин. После охлаиР дения осадок выделяют фильтрованием промывают растворителем, таким, как толуол, или простой эфир, и-г высушивают г получая сложный эфир 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопирими дин-5-карбоновой кислоты. Во многих случаях полученный таким образом про дукт является достаточно чистым, чтобы его можно было использовать непосредственно в качестве исходнотериала в последующей процедуедующие вещества можно указать естве примеров новых сложных в, которые можно получить укам способом. щая формула ылочный пример 3. в 20 мл толууспендируют 6,0 г 1,2,3,4агидро-2,4-диоксопиримидин-5оновой кислоты с последующим лением 7 мл пиперидина. При пеивании и при нагревании добавпо каплям 4 мл хлорокиси фосфосмесь нагревают с обратным хоьником в течение 30 мин. После дения сливают толуол/ а остаипятят с 50 мл воды. Полученный
кристаллический осадок выделяют филь рованием и перекристаллизуют из 50 мл воды, получая 2,3 г N-(1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонил)-пиперидина, в виде белых хлопьев. Точка плавления 294-295 0 (с разложением).
Ссылочные примеры 4-6. Способом, аналогичным описанному получают следующие соединения.
(1, 2, 3,4-Тетрагидро-2 ,4-диоксопиримидин-5-карбонил)-морфолин, точка плавления 306-3070С (с разложением) , белые микроскопические кристаллы..
1,2,3,4-Тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(N,N -диэтил)-карбоксамид, точка плавления 248-249 С (с .разложением) , бледно-желтые призмы.
1,2,3,4-Тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(N-фенил)-карбоксамид, точка плавления, 359-360°С (с разложением), бледно-желтый порошок.
Ссылочный пример 7. Смесь 5 г метил 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 50 мл ДМФ (диметилформамида) и 20 мл бензиламина Нагревают при в течение 7 ч, а затем реакционную смесь конг центрируют под пониженным давлением. К остатку добавляют воду и осадок твердого вещества выделяют фильтрованием, затем промывают этанолом, получая 2,2 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(N-бензил)-карбоксамида, в виде белых хлопьев. Точка -плавления 321-322°С (с разложением) .
Ссылочный пример 8. В 7 мл уксусной кислоты суспендируют 1,3 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила с последующим добавлением 0,7 г трет-бутилового спирта и 1,0 г серной кислоты . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. К белой с мутью реакционной смеси добавляют 20 г лe ;янoй воды и осадок выделяют фильтрованием, сполоскивают водой, а затем высушивают, получая 1,2 г 1,2, 3,4-тетрагидро-2,4-диоксопир.имидин-5-(N-третичный бутил)-карбоксамида, в виде, белого порошка. Точка плавления ЗЮ-ЗИ С (с разложением) .
Ссылочный пример 9. В стеклянный реакционный сосуд емкостью 200 мл загружают 15,6 N-метилмочевины, 30,1 г муравьиноэтилового ортоэфира и 27,1 г диметилмалоната и нагревают смесь при интенсивном перемешивании в масляной бане при 135°С. |М-Метилмочевина растворяется, давая 1гомогенный раствор. Спустя некоторое время выпадают бесцветные хлопья. Полученный этанол отгоняют перегонкой в течение, примерно, 50 мин. После охлаждения кристаллы выделяют фильтрованием, промывают их этанолом а затем гексаном.ЯМР-спектр этого продукта подтвеждает, что он является N,N -бис-(метилкарбамоил)-формамидином. Выход 4,9 г.
ЯМР-спектр (DMSO - d6)cr : 2,67 (6Н, d, j 5HZ), 7,20 (2Н, широкая 8,73 (1Н, s), 9,80 (1Н, широкая).
Из маточной жидкости получают дополнительную порцию бесцветных кристаллов. Эти кристаллы подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, выделяя 6,5 г бесцветных игл диметил N-(N-метилкарбамоил)-аминометиленмалоната. . ЯМР-спектр {OMSO - dt)f 2,73 ЗН, d, j 4,5HZ), 3,67 (ЗН, s), 3,72 (ЗН, s), 7,97 (IH, широкая), 8j50 (IH, d, j I2HZ), 10,73( IH, d, j 12HZ) .
Ссылочный пример 10. В 120 мл метанола суспендируют 11,35 г диметил N-.(N-метилкарбамоил)-аминоме-.., тиленмалоната с последующим добавлением 15 мл 28%-ного метанолового раствора метилата натрия. Эту смесь перемешивают некоторое время при комнатной температуре. После растворения исходного материала с образованием гомогенного раствора, смес нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. В результате нагревания с обратным холодильником выпадает осгшок. После охлаждения добавляют 80 мл 1 н. соляной кислоты, чтобы подкислить смесь, при этом осадок превращается в кристаллы. После охлаждения на льду выделяют фильтрованием кристаллы, промы вают их водой, а затем ацетоном и высушивают на воздухе, получая 6,59 метил З-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных игл. Перекристаллзация из воды дает 4,28 г чистого материала в виде бесцветных хлопьев Точка плавления 262-264 С.
Пример 11. В 50 мл диметоксиэтана растворяют 8,80 г этил 5-фторо-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата с последующим добавлением 6,0 г 2,2,2-трифторэтанола и каталитического количества метансульфокислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют под пониженным давлением и остаток обрабатывают так же, как в примере 2, получая 1,54 г этил 5-фторо-6-(2,2,2-трифторэтилокси)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде белого порошка. плавления 166-173°С.
ЯМР-спектр (OMSO - d. )сГ : 1,22 (ЗН, t, j, 7HZ), 4,27 (2Н, а. j - 9HZ), 4,30 (2Н, д, -j 7HZ.), 5,15 (1Н, d)id, после добавления окиси дейтерия d, j 2HZ), 8,35 (IH, широкая), 10,53 (IH, широкая). Пример 12. Раствор, содержащий 10,30 г (50 миллимолей) метил 5-фторо-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагид ро-2,4-диоксопиримидин-5-кар6оксила та, 4,6 г этанола, 0,3 f метансульфо кислоты и 50 мл диметоксиэтана, наг ревают с обратнымхолодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха под пониженным да лением. Концентрат подвергают хрома тографии на силикагелевой колонке (растворитель: ацетон-хлороформ 1,4 (объем/объем), вьаделяя 8,0 г метил 5-ФТОРО-6-ЭТОКСИ-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 185-187°С (перекристаллизовано из смес:: ацетонхлороформ-гексан). ЯМР-спектр (DMSO - d ) сЯ : 1,10 (ЗН, t , J 7HZ) , 3,3-4,0 (2Н, т), 3,78 (ЗН, s), 4,82 (1Н, dxd,. после добавления окиси дейтерия, d, j . 2HZ), 8,93 (IH, широкая), 11,07 (IH, широкая). Вычислено С 41,03, Н 4,73, N 11,96. CgH. Найдено С 40,75,Н 4,55, N 11,68 Пример 13. Раствор 17,6 г (80 миллимолей) этил 5-фторо-6-окси -1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 4,8 г метанола, метансульфокислоты и 100 1,2-диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч Реакционную смесь очищают так же, как в примере 2, получая 15,6 г эти 5-фторо-6-метЬкси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 135-137°С (перекристаллизовано из смеси: ацетон-хлороформ-гексан). ЯМР-спектр ( d(j) f : 1,18 (ЗН, t, j - 7HZ) , 3,30 (ЗН, s) , 4,24 2Н, g, j 7H2), 4,70 (IH, dxd, после добавления окиси дейтерия, d, J 2HZ), 8,93 (IH, широкая 11,02 (IH, широкая). Вычислено С 41,03, Н 4,73, N 11,96. CgH,, FNaOs Найдено С 41,06, Н 4,58,, N 11,95 Пример 14. 2,35 г уксусного ангидрида, 2,05 г пиридина и 10 ацетона добавляют к 4,40 г (20 миллимолей) этил-5-фторо-6-окси-1,2,3, 4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре на ночь, а затем, после добавления 10 мл изопропанола -и 10 мл пиридина нагревают с обратным .холодильником в течение 1 ч.-После Отгонки летучих фракций остаток очищают так же, как в примере 2, получая 3,7 г этиЛ 5-фторо-6-изопропокси-1,2,3,4,5,6 -гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-кар.боксилата. Точка плавления 21618°C (перекристаллизовано из смеси: цетон-хлороформ-гексан). ЯМР-спектр (OMSO - df)cf : 1,07 (6Н, d, J 6HZ) , 1,16 (ЗН, t , j 7HZ), 3,82 (IH, g, J 6HZ) , 4,25 (2H, g, j 7HZ) , 4,83 (IH, dxd, после добавления окиси .дейтерия d, J 2HZ), 8,83 (IH, широкая), 11,00 (IH, широкая). Вычислено С 45,80, Н 5,77, N 10,68. C oH 5PN2°5 Найдено С 45,79, Н 5,74, N 10,72. Пример 15. Раствор 6,18 г (30 миллимолей) метил 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 2,96 г бутилового спирта, каталитического количества метансульфокислоты и 40 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают . с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь очищают так же, как в примере 23, получая 4,86 г метил 5-фторо-6-бутокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 140141 С (перекристаллизовано из смеси: ацетон-хлороформ-гексан). ЯМР-спектр (OMSO - d )сЯ : 0,61,8 (7Н, т), 3,56 (2Н, т), 3,(ЗН, s), 4,82 (1Н, dy:d, после добавления окиси дейтерия, d, j 2HZ), 8,80 (IH, широкая), 10,97 (IH, широкая). Вычислено С 45,80, Н 5,77, N 10,68, CioH-isFNaOsНайдено С 45,83, Н 5,59, N 10,57. Пример 16. в 50 мл ацетона растворяют 9,90 г этил 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,5-диоксопиримидин-4-карбоксилата и при непреpblBHOM перемешивании раствора добавляют 5,2 мл уксусного ангидрида и 9,0 мл пиридина и. смесь оставляют стоять в течение ночи, а затем, после добавления 10 мл бутанола, перегоняют под атмосферным давлением, чтобы удалить ацетон из реакционной смеси. При этом получают бледножелтый продукт, который растворяют в бензоле и подвергают хроматографии на силикагелевой колонке (150 г растворитель: хлороформ-бензол 6:1 (объем/объем), выделяя белое твердое вещество из фракций, богатых нужным соединением. Твердое вещество перекристаллиЭуют из ацетон-хлороформ- гексана, получая 4,88 г этил 5-фторо-6-бутокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, в виде бесцветных игл. Точка плавления 141-142с. ЯМР-спектр (DMSO - db)c : 0,87 (ЗН, т) , 1,22 ЗН, t, J r 7HZ) , 1,45 )(4Н, m), 3,60 (2H,.m), 4,30 (2Н, g, j 7HZ), 4,78 (IH, d X d, 2HZ, j 5HZ, после добавле-:
ния окиси дейтерия, d, JHFC 8,87 (1Н, широкая), 10,98 (1Н, широкая) .
Вычислено С 47,82, Н ,6,20, N 10,14.
С,, н, .
Найдено С 47,52, Н 6,22, N 10,11
Пример 17. Раствор 8,80 г (40 миллимолей) этил 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 4,44 г изобутилового спирта, 0,3 г метансульфокислоты и 20 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь очищают так же, как в примере 2, получая 6,44 г этил 5-фт ро-6-изобутокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбокслата.
Точка плавления ia7-188 G (перекристаллизовано из ацетонхлороформгексана).
ЯМР-спектр (DMSO - d) сЯ : 0,78 (6Н, d, j 7HZ) , 1,15 (ЗН, t, j 7HZ), 1,4-2,0 (IH, т), 3,30 (2Н, d, j 7HZ) , 4,25 (2Н, g. j 7HZ) . 4,77 (IH, , после добавления окси дейтерия, d, j 2HZ), 8,88 (IH, широкая), 11,00 (IH, широкая).
Вычислено С 47,82, Н 6,20, N 10,14.
С-,1 FNnOg.
Найдено С 47,53, Н 6,20, N 10,04
Пример 18. Раствор 8,80 г (40 миллимолей) этил 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 4,44 г втор-бутилового. спирта, 0,3 метансульфокислоты и 20 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают, с обратным холодильником в течение .2,5 ч. Затем реакционную смесь очищгиот так же, как в .примере 2, получая 5,58 г этил 5-фторо-6-втор-бетокси-1,2,3, 4,5,6-гексагидро-2,4,диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка правления 192-194 С (перекристаллизовано из ацетон-хлороформа-гексана).
ЯМР-спектр (OMSO - d(, ) cf : 0,51,6 (IH, m), 3,35-3,90 (IH, m), 4,25 (2H, g, j 7HZ)-, 4,82 (IH, d X d, после добавления окиси дейтерия, d, j 2HZ), 8,83 (IK, широкая 11,00 (IH, широкая).
Вычислено С 47,82, Н 6,20, И 10,14.
11 Л1 9.ь
Найдено С 47,88, Н 6,30, N 10,19
Пример 19. В раствор 4,40 Х20 миллимолей) этил 5-фторо-6-окси-1,2,3,4,5,6 гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 2,70 г бензилового спирта и 30.мл 1,2-диметоксиэтана подают сухой газообразный хлористый водород до тех пор, пока не поглотится примерно 3,4 г .хлористого водорода. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре
в течение ночи, а затем под пониженным давлением отгоняют летучие вещества. Остаток очищают так же, как в примере 2, получая 3,20 г этил 5-фторо-6-бензилокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 132133С (перекристаллизовано из ацетонхлороформ-гексана).
ЯМР-спектр (DMSO - df,)(f 1,18 (ЗН, t, j 7HZ), 4,26 (2Н, g, j - 7HZ), 4,65(2Н, широкая, s), 4,97 (IH, dx d, после добавления окиси дейтерия, d , j 2HZ), 7,33 (5Н, широкая, s), 9,05 (IH, широкая), 11,10 (IH, широкая).
Вычислено С 54,19, Н 4,87, N 9,03.
Си N,,05.
Найдено, С 54,19, Н 4,84, N 9,08.
Пример 20. 2,35 г уксусного ангидрида, 3 г пиридина и 10 мл ацетона добавляют к 4,40 г (20 миллимолям) этил-5-фторо-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи- Летучие вещества отгоняют и к остатку добавляют 2,82 г фенола, 20 мл пиридина и 10 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь нагревают при в течение 1 ч, затем летучие вещества отгоняют из смеси под пониженным давлением и остаток очиЩс1ют Так же, как в примере 2, получая 2,0 г этил 5-фторо-6-фенокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата. Точка плавления 164-167°с (перекристаллизовано из ацетон-хлороформ-гексана) .
ЯМР-спектр (OMSO - d(,)(f : 1,21 (ЗН, t, j 7HZ) , 4,28 (2Н, g, j 7HZ), 5,74 (IH, d xd, после добавления окиси дейтерия, d, j 2HZ). 6,8-7,5 (5Н, m), 9,30 (IH, широкая), 11,33 (IH, широкая).
Вычислено С 52,71, Н 4,42, N 9,46.
.,H.,iFN.,05.
Найдено С 52,14, Н 4,30, N 9,87.
Пример 21. Раствор 8,24 г (40 миллимолей) метил 5-фторо-6-С)Кси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 4,5 г бутилмеркаптана, каталитического количества метансульфокислоты и 25 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь очищают так же, как в примере 2, получая 8,3 г метил 5-фторо-6-бу :илтио -1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата.
Точка плавления 123-125°С (переристаллизовано из ацетон-хлороформгексана).
. ЯМР-спектр (OMSO - d) : 0,80 (ЗН, t, i 7HZ), 1,0-1,8 (4Н, m).
2,66 (2Н, t, j - 7HZ), 3,76 (ЗН, s), 5,08 (IH dA d, после добавления окиси дейтерия, d, J 7,5HZ), 8,75 (IH, широкая), 11,13 (IH, широкая),
Вычислено С 43,16, Н 5,43, N 10,07.
СдаН
Найдено С 43,21, Н 5,24, N 10,02. Пример 22. 2,35 г уксусного ангидрида, 2,05 г пиридина и 10 м ацетона добавляют к 4,40 г (20 милг.димолей) этил 5-фторо-6-окси-1,2,3, 4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи, а затем, после добавления 3,3 г тиофенола и 5 г пиридина, проводят реакцию при, в течение 1,5 ч. Летучие вещества отгоняют под пониженным давлением и остаток очищают так же, как в примере 2, получая 4,82 г этил 5-фтор 6-фенилтио-1,2 ,3,4 ,5 ,6-гексагидрог2,4 Ди6ксопиримидин-5-карбоксилата, Точка плавления 164-166, (перекристаллизовано из ацетон-хлороформ-гексана).
ЯМР-спектр (DMSO - d(, )сГ t 1,18 .(ЗН, t, j 7HZ) , 4,28 (2Н, g, j 7Н2), 5,37 (IH, t, после добавления окиси дейтерия, d, j 3HZ), 7,40 (5Н, широкая), 8,87 (IH, широкая), 11,13 (IH, широкая). Вычислено С 49,99, Н 4,20, N 8,9.7,
C H iFNaO/ S
На йдено С 49,55, Н 3,98, N 9,09. Приме р 23, В400МЛ уксусной кислоты суспендируют 2,.05 г 1,2,3,4,-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила и при интенсивном перемешивании подают газовую смесь фтора и азота (15:85 (объем/ объем). Когда примерно 1,5 мольэквивалентов фтора по отношению к субстрату подано, реакционную смесь выпаривают досуха. К остатку добавляют этанол (70 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2ч, а затем выпаривают досуха снова. Полученный сироп подвергают хроматографии на силикагелевой колонке (растворитель; бензолацетон 4:1 (объем/объем), вцделяя 1,54 г 5-фторо-6-этокси-1,2 ,3,4,576-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила, в виде белых кристаллов. .
Температура плавления 195-19бС.
ЯМР-спектр (DMSO - dfe) сЯ : 1,07 (ЗН, t, j 7HZ), 3,64 2Н, g X d, j . 7HZ и J 2HZ), 5,42 (lH,dxd, j - и j - 2HZ), 9,38 (IH, широкая), 11,59 (IH, широкая).
Вычислено С 41,80, Н 4,01, N 20,89. - ,
C HftFNi O/x.
Найдено С 41,44, Н 3,95, N 20,70
Пример 24. в 200 мл безводного диоксана растворяют 10,0 г этил 5-фторо-6-окси-2,4-диоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-карбоксилата. К этой смеси добавJ ляют 11,8 г октилового спирта, 0,3 г р-толуолсульфокислоты и 3,0 г безводного сульфата магния. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании. Реакционную смесь выпаривают досуха под пониженным давлением. К этому остатку добавляют гексан и полученный осадок вьделяют фильтрованием. Фильтрат хроматографируют на колонке силикагеля (растворитель: хлороформ-ацетон 95:5 5 (объем/объем)-, получив 8,4 г белого кристаллического порошка. Порошок дважды Перекристаллизуют из смеси этилацетатгексан, получая 6,37 г этил 5-ФТОР-6-ОКСТИЛОКСИ-2,4-диоксо0 -1,2,3,4,5,6-гексагидропирИмидин 5-карбоксилата, в виде белого порошка.
Точка плавления 123-124- С.
ЯМР-спектр (соси), cf : 0,88-1,17 5 (ЗН, т) , .,1,20-1,98 Т15Н, т), 3,603,93 (2Н, т), 4,48 (28/ g, j 7HZ), 5,11 (IH, d xd, j 5HZ, J 2HZ, после добавления окиси дейтерия, d, j ZHZ), 7,82 (IH, широкая), 9,38 (IH, широкая).
Вычислено С 54,21, Н 7,58, N 8,43.
H25.FN20S.
Найдено С 54,32, Н 7,73, N 8,39.
Пример 25. Смесь 72,8 г
этил 5-фторо-6-оксИ-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 52,0 г октилового спирта, 700 мл толуола и 7,0 г метансульфо0 кислоты нагревают с обратным холодильником на масляной бане, поддерживаемой при 140-С, При этом воду, образующуюся при реакции, удаляют в виде азеотропа из реакционной сме5. си. Нагревание прекращают через час и реактантам дают остыть, а затем отфильтровывают некоторый осадок. Фильтрат хроматографируют на колонке силикагеля (400 г, растворитель:
л хлороформ:метанол 100:1 (объем/ объем). Из фракции богатых нужным соединением, получают, после выпаривания растворителя, 96,8 г неочищенного этил 5-фтор.о-б-октил-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксо пиримидин-5-карбоксилата (смесь
цис и транс-соединений), в виде белого твердого вещества. Твердое вещество дважды перекристаллизуют из смеси этанол-гексан, получая 40,2 г
0 этил 5-фторо-1-6-октилокси-1,2,3,4, 5,6-геКсагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных .игл. На основании результатов тонкослойной хроматографии и ЯМР; этот
5 продукт полностью идентичен с образ
цом, синтезированным другим способом, Точка плавления 126-127 С.
ЯМР-спектр (COCI,,)(f : 0,90 (ЗН, т), 1,28 (.15Н, широкая), 3,72 (2Н, т), 4,38 (2Н, д, j 7HZ), 5,12 (1Н,широкая, после добавления окиси дейтерия, d, j 2HZ), 8,22 (IH, широкая), 9,90 (IH, широкая).
Вычислено С 54,20, Н 7,58, N 8,43.
С-15 чк
Найдено С 54,40, Н 7,79, N 8,32. Маточный раствор от перекристаллизации хроматографируют на силикагелевой колонке (300 г растворитель: хлороформ-бензол 4:1, затем 7:1 (объем/объем), а потом хлороформ-метанол 20:1 (объем/объем), получая фракции г-5-1-6-соединения {10,7 г), смеси (4,3 г) г-5-t-6-r-5-c-6 соединений и Г-5-С-6 соединения (3,0 г). Продукт из последней фракции перекристаллизуют, получая 0,5 г зтил 15-фторо-с-6-октилокси-1,2,3,,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-г-5-карбоксилата в виде бесцветных призм. Точка плавления 148-149с.
ЯМР-спектр (CDCl2,)cf : 0,90 (ЗН, m), 1,28 (15Н, широкая), 3,73 (2Н, т), 4,42 (2Н, д, j 7HZ), 5,13 (1Н, широкая, д, j 11HZ), после добавления дейтерия, 9 JHF 11HZ), 7,63 (IH, широкая,), 9,75 (1Н, широкая).
Вычислено С54,20, Н 7,58, N 8,43.
HngFNuOs
Найдено С 54,43, Н 8,19, N 8,45.
Пример 26. Смешивают 11,2 г этил 5-фторо-6-окси-1 ,.2 3,4 ,5 ,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 4,2 г бутанола, 2,7 г метансульфокислоты, 100 мл диоксана и 5,0 г молекулярных сит (ЗА), и смесь нагревают при перемешивании на масляной бане, поддерживаемой при 60-70 С в течение ч. Реакционной смеси дают остыть, а затем отфильтровывают нерастворимые материалы. Фильтрат концентрируют под пониженным давлением и желтый маслянистый остаток растворяют в 400 мл хлороформа. Раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, чтобы удалить кислоту. Хлороформовый раствор высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением, получая 10,1 г белого твердого вещества. Из ЯМРспектра и из результатов тонкослойной хроматографии на силикагеле белое твердое вещество ид нтифицируется как этил 6-бутокси-5-фторо-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат.
Пример 27. Через суспензию 70 г этилового эфира 1,2,3,4-тетра-
гидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты в 1 л уксусной кислоты пропускают газообразную смесь фтора с азотом (1:9, объем/объем), при энергетичном перемешивании при е температуре около 20-30с до тех пор, пока поглощение в ультрафиолетовой области при 270 нм, обусловленное исходным пиримидином не исчезнет. После этого растворитель удаQ ляют при пониженном давлении для получения белого твердого вещества, которое растворяют в этилацетате. Этот раствор в зтилацетате промывают водой и растворитель отгоняют. Оставшийся твердый материал собирают путем отфильтровывания, промывают этилацетатом и сушат в вакууме для получения 50 г этилового эфира 6-ацетокси-5-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоно0 вой кислоты в форме белых кристаллов, плавящихся при 134-136 С. ЯМР-спектр (в диметилсульфоксиде df, ,dчасти-на 10 - 1,25 (ЗН, три, плет, j 7HZ), 2,11 (ЗН, синглет),.
5 4,32 (2Н, квадруплет, j 7HZ) , 6,19 (1Н, дублет X дублет, j « 2HZ и 6HZ), 9,13 (1Н, широкая полоса) , 11,33 (1Н, широкая полоса). Это 6-ацетоксисоединение (26,2 г)
Q растворяют в смеси из 18 мл этанола и 16 мл пиридина и раствор нагревают в водяной бане, поддерживаемой при 60-70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды и,
после перемешивания, образовавшийся осадок собирают путем отфильтровывания и промывают водой. Полученный таким образом сырой продукт перекристаллизовывают из этанола/во.цы (примерно 1:1, объемгобъем) и после
0 этого этанолом/гексаном (примерно 1:3, объем/объем) для получения 13,7 г этилового эфира 6-этокси-5-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кисло5 Г Пример 28. Этиловый эфир
6-ацетокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-кар6оновой кислоты (26,2 г), бутанол (19,0 мл)
Q и пиридин (16 мл) смешивают и вводят в реакцию, как это описано в предшествующем примере. Реакционную смесь обрабатывс1ют, аналогично примеру 27 для получения 18,2 г этилового эфира 6-бутокси-5-фтор -1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5 карбоиовой кислоты.
Пример 29. Раствор этил 5-фтop-6-этoкcи-J,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксипиримидин-5-карбокси0 лата (7,21 г) и метансульфокислоты (1,0 мл) в 250 мл бутанола, высушенный над молекулярными ситами ЗА, нагревают в масляной бане в течение 30 мин при температуре, поддерживаемой в пределах 140-145Ос. Во время
нагрева удаляют дистиллированием около 70 мл бутанола и этилового эфира. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают бесцветный сироп, который растворяют в 300 мл этйлацетата. Раствор последовательно промывают водным раствором двууглекислого натрия и воды и высушивают над безводным сернокислым натрием.
Растворители удаляют при пониженном давлении и получают 7,8 г твердого вещества, которое кристаллизуют из этанол-гексановой смеси, получая 6,1 г этил 5-фтор-б-бутокси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксипиримядин-5-карбоксилата.
Формула изобретения
Способ получения производных урацйла общей формулы .1
V
HN
.
группа CN или -СООУ,
где У алкил С|-й г R - алкокУ си, Cj.g алкилтио, циклргексилокси, 1,2,2-трифторэтокси, бензилокси, аллилокси, пропаргилокси, фенокси, фенилтио, или нафтилтио-группа, о тл и чающийся тем, что соединение формулы It
1
н
где У имеет указанные значения,
R - гидроксил,
алифатический ацилокси или алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы
R Н
где R имеет указанные значения, при O-ISO C.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
