Способ получения порошка лиофилизированного антрациклин гликозида Советский патент 1993 года по МПК A61K31/715 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения порошка лиофилизированного айтрациклин гликозида.

Указанный лиофилизированный препа- palr характеризуется тем, что включает, в дополнение к активному лекарственному ве цеству, сорастворяющее средство, кото- ро з способно повышать растворимость лио- фулизированной спекшейся массы, когда из меняют ее состав, в особенности, когда изменение состава осуществляется с помощью физиологического солевого раствора

Известно, что изменение состава с помощью стерильного физиологического солевого раствора является более предпочтительным, чем изменение состава с помощью стерильной воды, для того, чтобы получить изотонические инъецируемые растворы с измененным составом, т.е. раствором, имеющим укрепляющую способность, более сравнимую с таковой крови.

Известно также, что проблемы растворимости иногда встречаются при изменении состава, в особенности с помощью физиологического солевого раствора, некоторых высушенных замораживанием препаратов, содержащих антрациклиновые

со

О)

о о

со

00

со

гликозиды, потому что лиофилизированная спекшаяся масса растворяется относительно медленно и для полного растворения требуется продолжительное встряхивание.

Проблема является особенно уместной ввиду признанной токсичностщ1екар с.т.вен- ных.средств антрациклин-гликозидного ряда, К настоящему времени найдено, что присутствие подходящего сорастворяюще- го средства в лиоф-илизированном антрз- циклинооом гликозидсодержащем препарате повышает в значительной степени растворимость лекарства, причем настолько, что при изменении состава, например, с помощью физиологического солевого раствора, а также со стерильной водой достигается полное растворение за несколько секунд без каких-либо затруднений.

Активным лекарственным веществом на основе антрациклинового гликозида в фармацевтических композициях (составах) настоящего изобретения может быть любой антрациклиновый гликозид, например, один из таковых раскрыт в описаниях изобретения в патентах Англии № 1161278, 1217133, 1157632, 14G7383, 1500421 и 1511559. В частности, указанным антрациклиновым гликозидом является, например, доксорубицмн, 4 -эпи-доксорубицин (то есть эпирубицин), 4 -дезокси-доксоруби- цин (то есть эзорубицин), даунорубицин и 4-дсметокси-даунорубицин (то есть идару- бицин).

Сорастворяющим средством, используемым в качестве вещества, повышающего растворимость, в препарате настоящего изобретения, является соединение, выбираемое из группы, состоящей из окси-, мер- капто- или аминобензойной кислоты, например, пара-окси- или орто-окси- или па- ра-аминобензойная кислота, ее соль щелочного металла, например, натриевая соль или калиевая соль, ее сложный Ci-C/i-алкило- вый эфир, например, сложный метиловый, этиловый, пропиловый или бутиловый эфир, галоидированный по кольцу метилзамещен- ный фенол, например, З-метил-4-хлорфенол или 3,5-диметил-4-хлорфенол; аминокислоты, в частности, нейтральной аминокислоты, например, нейтральной алифатической аминокислоты, такой, как, например, глицин, аланин, лейцин и тому подобные, нейтральной тиоалифатической аминокислоты, такой, как, например, цистеин или метио- нин, нейтральной ароматической аминокислоты, такой, как, например, фенилаланин или тирозин, или нейтральной гетероциклической аминокислоты, такой, как, например,

пролин или оксипролин; или сочетания двух или более из указанных соединений.

Как известно, некоторые из упомянутых сорастворяющих средств, используются в

качестве предохраняющих и бактериостати- ческих средств в фармацевтических составах, однако ничего не известно об их возможной роли в качестве средств, повышающих растворимость при изменении со0. става лиофилизированных препаратов, например, препаратов, содержащих антра- циклиновый гликозид. Например, К.Р,Нога et,al(J...Pharm. Phamacol, 1980, 32, 577) доложили об осушке замораживанием доксору5 бициновых составов, содержащих 4 ч. метилового эфира пара-окси-бензойной кислоты и 1 ч. пропилового эфира пара-окси-бензойной кислоты в качестве предохраняющих средств, а не того единственного

0 указания представленного здесь доказательства о возможной роли указанных предохраняющих средств в улучшении растворимости высушенного замораживанием препарата.

5Кроме того, в публикации Флора и др,

ничего не говорится о том, что растворы,

используемые для сушки с замораживанием, могут применяться для инжекции, Как

известно, растворы для инжекции должны 0 быть стерильными, в частности, водные растворы получаются из лиофйлизированного препарата путем растворения его в стерильной, не содержащей пирогенных продуктов воде для инжекции,

5 Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способ получения инжек- ционного раствора антрациклингликозида, отличающийся растворением в пригодном для инжекции растворе устойчивого,

0 быстрорастворимого лиофилизированного препарата, включающего антрациклингли- козид, или его фармацевтически пригодную соль и солюбилизирующий агент, представляющий собой оксимеркапто- или аминоза5 мещенную бензойную кислоту, или ее соль, образуемую с щелочным металлом, или ее элкиловый эфир. Ci-Ot- или галоидированный в ядре замещенный метилом фенол, или аминокислоту, или сочетание двух или более

0 указанных соединений.

В препаратах настоящего изобретения антрациклиновым гликозидом и сораство- ряющим средством может быть любой мз ранее указанных соединений. В частности,

5 предпочтительным антрациклиновым тли- козидом является доксорубицин, 4-эпи-до- ксорубицин, 4-дезокси-доксорубицин. даунорубицин или 4-деметокси-дауноруби- цин, или его фармацевтически приемлемая соль.

j Предпочтительным сорастворяющим средством является либо соединение, выбираемое из группы, состоящей из пара-окси- |бензойной кислоты и ее сложного метилового эфира, пара-аминобензойной кислоты и ее сложного метилового эфира, ррто-оксибензойной кислоты и ее сложного метилового эфира, З-метил-4-хлорфенола, и или должен быть 3,5-диметил-4-хлорфенил, либо сочетания двух или более указанных Соединений. Особенно предпочтительным Сорастворяющим соединением является Метиловый эфир пара-оксибензойной кис- Юты.

В композициях настоящего изобретения фармацевтически приемлемой солью энтрациклинового гликозида может быть 1ибо соль с неорганической кислотой, та- ой, как, например, хлористоводородная, Зиомистоводородная. серная или фосфорная кислота, либо соль с органической кис- ютой, такой, как, например, уксусная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, зинная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, иетансульфоновая, этансульфоновая или бен- юлсульфоновая кислота. Особенно предпочтительной солью является соль Хлористоводородной кислоты. Раствором, пригодным для инъекции, может быть, в част- -юсти, физиологический солевой раствор.

В то время как главными компонентами лиофилизированных составов настоящего мзобретения являются активное лекарст- зенное вещество на основе антрациклино- зого гликозида и описанное выше :орастворяющее средство, обычно в качест- зе дополнительной композиции присутству- эт инертный эксципиент, и им является. 1апример, лактоза, маннит, сорбит или мальтоза, предпочтительно лактоза, в соот- зетствующем количестве.

Согласно особенно предпочтительной особенности настоящего изобретения тредлагается способ получения инъекциру- |}мого раствора доксорубицина,который характеризуется растворением в пригодном для инъекции растворе, в особенности в физиологическом солевом растворе, стабиль- юго,быстрорастворимого,

,шофилизированного препарата, включаю- -|цего хлоргидрат доксорубицина в качестве ИКТИБНОГО лекарственного вещества, метиловый эфир пар-оксибензойной кислоты в качестве сорастворяющего средства и лак- озу в качестве инертного эксиципиента,

Относительными пропорциями активного лекарственного вещества и сораство- эяющего средства в препаратах настоящего 13обретения являются такими, что для 10

мае.ч. активного лекарственного вещества может присутствовать примерно 0.1-1.0 ч., предпочтительно 0,5-2 ч. сорэстворяющего средства, особенно предпочтительным массовым соотношением между сорастворяющим веществом и активным лекарственные веществом является 1:10, Лиофилизирован- ные составы, используемые согласно способу изобретения, могут содержать различные

количества активного лекарственного вещества: типичные составы содержат, например, 5. 10, 20, 25 или 50 мг антрациклинового гликозидэ.

Как уже было указано, наличие сорастворяющего средства в лиофилизированных препаратах настоящего изобретения повышает в значительной степени растворимость лекарства, причем настолько, что продолжительность растворения при изменении состава, например, с помощью физиологического солевого раствора, сильно снижается, примерно от 2 мин (для изменения состава лиофилизированных составов, не содержащих веществ, повышающих растворимость) до 10-30 с или меньше.

Лиофилизированные составы, используемые согласно способу настоящего изобретения, могут быть получены обычным путем, следуя обычным техническим приемам осушки, замораживанием, принимая, однако, все меры предосторожности, требуемые при работе с токсичными веществами, такими, как антрациклиновые гликозиды. Так, например, сорастворяющее вещество,

антрациклиновый гликозид и инертный эксципиент последовательно растворяют при перемешивании в соответствующем количестве деаэрированной воды для инъекций, а затем добавляют дополнительное количество воды, чтобы достигнуть нужного конечного объема. Полученный раствор очищается и фильтруется в стерильных условиях и рас- пределяется в стерильные контейнеры (стеклянные пузырьки) нужного объема. Затем осуществляют замораживание раствора, например, при (-40) - (-5Q)°C в течение примерно 4-5 ч и высушивание раствора, например, при конечной температуре 40- 50°С в течение примерно 6-7 ч. Стеклянные

пузырьки закупоривают в стерильных условиях по обычной методике.

Сухие неоткрытые стеклянные пузырьки полностью стабильны в течение по край- ней мере 3-х месяцев при 40°С. Также обычным способом проводится изменение Состава высушивания замораживанием препаратов, например, вместе со стерильным физиологическим солевым раствором. Так, например, физиологический солевой

рзствор(0,9%-ный водный раствор хлористого натрия) используется в таком объеме, который может изменяться в зависимости от типа и количества действующего начала, содержащего в лиофилизировзниой спекшейся массе: 5-25 мл физиологического солевого раствора могут быть использованы, например, для 5- 50 мг антрациклинового гликозида, подвергнутого изменению состава.

Растворы с измененным составом настоящего изобретения имеют рН 3-6,5, что зависит особенно от природы сорастворяю- щего средства.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает в качестве дополнительной цели изобретения способ улучшения растворимости антрациклинового гликозида в инъецируемом растворе, в частности, в физиологическом солевом растворе, который включает внесение в состав.антрациклиновогогликозидатакжесорастворяющего средства. Вследствие широко известной противоопухолевой активности активного лекарственного вещества на основе антрациклинового гликозида инъектируемые растворы настоящего изобретения являются полезными при лечении опухолей как у людей, так и животных.

Примерами опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению, являются, например, саркомы, включая саркомы, образовавшиеся, на костной и мягкой тканях, карциномы, например, карцинома груди, легких, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы и яиц, лимфомы, включая лимфомы Ходжкина и не-Ходжкина, невробластома, опухоль Вилмса, и лейкемии, включая острую лимфобластическую лейкемию и острую миелобластическую лейкемию.

Примерами специфических опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению, являются Вирус Саркомы Молонея, Асцитная Саркома 180, Твердая Саркома 180, плотная трансплантируемая лейкемия, лейкемия L 1210 и лимфоцитная лейкемия Р 388.

Инъецируемые растворы с измененным составом настоящего изобретения вводятся путем быстрой внутривенной инъекции или вливания согласно целому ряду возможных дозировочных режимов. Подходящим дозированным режимом для доксорубицина может быть, например, 60-75 мг активного лекарственного вещества на 1 м поверхности тела, назначаемого в виде отдельного быстрого вливания, и повторяется около 21 дней, другим режимом может быть 30 мг/м ежедневно путем внутривенного ввода в течение 3 дней, через каждые 28 дней.

Подходящими дозировками для 4 -эпи- доксорубицина и 4 -дезокси-доксорубицина

могут быть, например, 75-90 и 25-35 мг/м соответственно, назначаемого в виде отдельного вливания, которое повторяется около 21 дней.

Идарубицин, т.е. 4-деметокси-даунорубицин, может вводиться, например, внутривенно в виде отдельной дозы 13-15 мг/м2 каждые 21 день при лечении твердых опухолей, тогда как при лечении лейкемии предпочтительным дозировочным режимом является, например, 10-12 мг/м2 в день путем внутривенного ввода в течение 3-х дней и повторяется каждые 15-21 день; подобные дозировки могут быть, например, ис- пользованы также для даунорубицина.

Пример 1. Доксорубициновые лио- филизированные составы были получены по методике, описанной ниже. Относительные пропорции различных компонентов, приме- няемых в препарате, были следующие (количества представлены на каждый пузырек): доксорубицин, HCI10,00мг

лактоза НаО52,53 мг (эквивалентна 50 мг безводной лактозы) метиловый эфир пара-оксибен- зойной кислоты 0,50 мг вода для инъек- $

ций, количество раствора дово- . дят до2,5 мл

Метиловый эфир пара-оксибензойной кисло- ты, хлоргидрат доксорубицина и лактозу по- следовательно растворяют при перемешивании в воде для инъекций, деаэрированной пропусканием через нее азота (примерно, 90% требуемого в конечном счете объема воды). Затем добавляют деаэриров ан- ную воду для инъекций, чтобы довести до ко- нечного объема. Раствор очищают пропусканием через предварительный фильтр из стекловолокна и 0,45 / микро- пористую мембрану, а затем ф и л ьтруют в стерильных условиях через 0,22 /и микропористую мембрану, фильтрат непосредственно собирается в стерильном помещении. Объемы по 2,5 мл раствора автоматически распреде

ляются в стерильных условиях в стерильные бесцветные стеклянные пузырьки типа 111,

емкостью 8-10 мл.

Растворы замораживают в пузырьках при температуре (-40) - (-45)°С в течение 4-5 ч. Затем осуществляют лиофилизацию, высушивая продукт в финальной стадии при 43-45°С в течение 6-7 ч. Пузырьки закрывают стерильными крышками из хлорбутило|вого каучука и закупоривают стерильными |алюминиевыми колпаками.

По аналогичной методике были приготовлены доксорубициновые лиофилизиро- ванные составы, содержащие 20 мг активного лекарственного вещества и состоящие из:

J доксорубицин HCI 20,00 мг лактоза НаО .105,26мг

| метиловый эфир

Г пара-оксибензойной кислоты2,00 мг

вода для инъекций, количество раствора

доводят до3,00мл.

Высушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа III емкостью 20-26 мл.

Сновало аналогичной методике получает доксорубициновые составы, высушен- иые замораживанием и содержащие 50 мг активного лекарственного вещества: доксорубицин HCI 50,00 мг лактоза Н20263,15 мг

метиловый эфир-. .

пара-оксибензой- ной кислоты5,00 мг

вода для инъекций, { количество раствора доводят до5,00мл. Высушивание замораживанием осуще- ствляют в стеклянных пузырьках типа III емкостью 50-57 мл. .

По аналогичным методикам получают также доксорубициновые лиофилизирован- кые составы, аналогичные описанным составам,несодержащие п ара-оксибензойную кислоту или соответственно пара-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или З-метил-4-хлор- фенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин вместо метилового эфира пара-ок- сибенэойной кислоты. В частности, например, следующие составы были высушены замораживанием. 10 мг состава доксорубицин HCI10,00мг лактоза НаО 62,63 мг З-метил-4-хлорфенил 1,00мг вода для инъекций, количество раствора доводят до 2,50мл 20 мг состава доксорубицин HCI 10,00мг лактоза HzO 105.36 мг пара-оксибензой- ная кислота . 2,00 мг вода для инъекций, количество раствора доводят до 3.00мл В ысушивание замораживанием этих составов осуществлено так, как это представлено ранее в этом примере, для составов с одинаковой дозировкой доксорубицина.

(Указанные количества для различных компонентов даны на каждый пузырек).

Пример 2. Действуя аналогичным путем, как это описано в примере 1, были получены 4-эпи-доксорубициновые лиофи- лизированные составы, содержание 10,20 и 50 мг активного лекарственного вещества. Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате, были следующие:

Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения порошка лиофили- 31 ровэнного антрациклин гликозида. Цель - повышение всасываемости целевого лродукта. Сущность изобретения заключается в способе получения лиофилизированного порошка антрациклина гликозида, . выбранного из доксорубицина. 4 -эпи-доксо- рубицина, 41-дезоксидоксорубицина, даунорубицина и 41-деметокси-дауноруби- цина и их гидрохлоридов и растворения их в солюбилизирующем растворе, таком, как раствор пара-оксибензойной к-ислоты, метилового эфира пара-гидрооксибензойной кислоты, пара-аминобензойной кислоты, салициловой кислоты, З-метил-4-хлорфенола, 3,5-диметил-4-хлорфенола, глицина, цисте- ина, фенилаланина или пролина в воде для использования в инъекциях, после осветления раствора его фильтруют в стерильных условиях и замораживают до температуры (-40) - (-50)°С в течение 4-6 ч, затем сушат при 40-50°С в течение 6-7 ч. сл

HCI

10 мгсостав 10,00мг 52,63 мг 1,00 мг 2.50 мл

Три приведенных состава были высушены замораживанием по примеру 1 в стек- л жных пузырьках типа III объемом 8-10, 2 )-26 и 50-57 мл соответственно.

Аналогичным путем были приготовлены также подобные 4 -эпи-доксорубициновые высушенные замораживанием составы, ко- торые содержат, однако, сорастворяющее вещество, выбираемое из лара-оксибензой- ной кислоты, пара-аминобензойной кисло

50 мг состав 50.00 мг 263.15мг

3,00 мл

5,00 мг 5.00 мл

ты, салициловой кислоты, З-метил-4-хлорфе- нола, 3,5-диметил-4-хлорфенола. глицина, цистеина. фенилаланина и пролина. вместо метилового эфира пара-оксибензойной кислоты.

П р и м е р 3. Следуя методике, аналогичной описанной в примере 1, были приготовлены 4 -дезокси-доксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие

5 м 25 мг активного лекарственного вещества. Относительные пропорции различных

41-дезокси-:доксорубицин лактоза НаО

HCI

метиловый эфир пэрэ-ок- сибензойной кислоты вода для инъекций, количество- раствора доводят до

Два состава были высушены замораживанием в соответствии с методикой примера 1 в стеклянных пузырьках типа III, имеющих емкости 8-10 и 50-57 мл.

Аналогичные лиофилизированные составы были приготовлены так же, но они содержали пара-оксибензойную кислоту, млн пэра-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или 3-метил -4-хлорфе- ноп. или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или

даунорубицин HCI маннит . метиловый эфир пара-окси- бензойной кислоты вода для инъекций, количество раствора доводят до 4-деметокси-дэунорубицин H лактоза НаО

метиловый эфир пара-оксибен- зойной кислоты вода для инъекций, количество р аствора доводят до

Высушивание замораживанием осуществлено в стеклянных пузырьках типа 1 для даунорубицинсодержащих составов, были использованы соответственно для 20 мг составов пузырьки емкостью 10-14 мл, а для 50 мг составов - емкостью 50-57 мл. Пузырьки типа III были использованы для высушиваниязамораживанием4-деметокси-даунорубициновых составов: для 5 мг составов емкость пузырьков составляла 8-10 мл, а для 10 мг составов - 20-26 мл.

Аналогичные лиофилизированные препараты, но содержащие пара-оксибензойную кислоту, или пара-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или 3- метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4компонентов, примененных в препарате, были следующие:

25 мг состав 25,00мг 263,15мг 25 мг состав

2,50мг 5,00 мл

пролин вместо метилового эфира пара-ок- сибензойной кислоты.

Пример. Действуя аналогичным путем по примеру, были приготовлены лиофилизированные составы, содержащие да- унорубицин (20 и 50 мг активного лекарственного вещества соответственно) или 4-деметокси-даунорубицин (5 и 10 мг активного лекарственного вещества соот-. ветственно). Относительные пропорции компонентов в различных составах были следующие;

тав

50 мг состав 50,00мг 250,00 мг

5,00 мг

7,5 мл

10,00мг

105,26мг

хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин вместо метилового эфира парз-оксибензойной кислоты, так- же были приготовлены.

Пример 5. Каждый лиофилизирован- ный состав, полученный в предшествующих примерах, подвергали изменению состава путем растворения в физиологическом солевом растворе обычным путем. Объем физиологического солевого раствора, используемого при изменении состава, зависел от типа и количества активного лекар- ственного вещества в высушенных замораживанием препаратах. Так, например, высушенные замораживанием препа- раты, содержащие 10 мг доксорубицин HCI или 10 мг 41-эпи-до- ксорубицин HCI, а также препараты, со держащие 5 мг 41-дезокси-доксоруби- дин HCI ил 5 мг 4-де-метокси-дауноруби- цин HCI, были подвергнуты изменению состава с помощью 5 мл физиологического ролевого раствора.

Высушенные замораживанием препараты, содержащие 20 мг доксоруби- |цин HCI, или 20 мг 41-зпи-доксоруби- цин HCI, или 10 мг 4-деметокси-доксору- бицин HCI, или 20 мг дауноруби- цин HCI, были подвергнуты изменению (состава с помощью 10 мл физиологического, ;олевого раствора, в то время как обьем в 5 мл физиологическо го солевого раствора |был использован, чтобы подвергнуть изменению состава лиофилизированных составов, содержащих 50 мг доксорубицина

HCI, или 50 мг 41-эпи-доксорубицина

HCI, или 50 мг даунорубицина HCI, или 5 мг 4 -дезокси-доксорубицина HCI.

Во всех случаях продолжительность из- Ыенения состава была очень короткой: пол- ное растворение наблюдается примерно за

5-20 с, и в любом случае не требуется более чем 30 с.

Форму л-а.изобретения Способ получения порошка лиофилизированного антрациклин гликозида путем смешения активного вещества с вспомогательным веществом, отличающийся тем. что, с целью повышения всасываемости, антрациклин гликозиды, выбранные из

доксорубицина. 4-эпи-доксорубицина, 4-де- зокси-доксорубицина. даунорубицина, 4-де- метоксидаунорубицина и их гидрохлоридов, растворяют, их в солюбилизирующем растворе, таком, как раствор пара-гидроксибензойной кислоты, метилового эфира napa-гидроксибензойной кислоты, пара- аминобензойной кислоты, салициловой кислоты.З-метил-4-хлорфенола, 3,5-диметил-4-хлорфенола, глицина, цистеина, фенилаланина или пролина в воде для инъекций, затем после осветления раствора его фильтруют в стерильных условиях и замораживают до (-40) - (-50)°С в течение 4-5 ч, сушат при 40-50°С в течение 6-7 ч.