Способ получения стерильного, непирогенного раствора антрациклинового гликозида для инъекций Советский патент 1993 года по МПК A61K35/78 A61K9/08 

Изобретение относится к способу пол- у)чения стабильного готового к использованию раствора, который может вводиться внутривенной инъекцией и содержит противоопухолевый антрациклиновый гликозид, например доксорубицин, а также к получению этого раствора в герметизированном контейнере и к способу лечения опухолей с использованием указанного готового к употреблению раствора.

В соответствии с изобретением предлагается стерильный, непирогенный раствор антрациклинового гликозида, растворенную в физиологически приемлемом растворителе, и который, следовательно, не должен получаться разбавлением лиофилизата и умеет рН 2,5-6,5.

Раствор по изобретению предпочтительно получают в герметизированных контейнерах.

Антрациклиновый гликозид предпочтительно выбирают из группы, включающий доксорубицин, 4 -эпи-доксорубицин (т.е.

эпирубицин), 4 -дезоксидоксорубицин (т.е. азорубицин), 4 -дезокси-4 - иододоксоруби- цин, даунорубицин и 4-деметоксидаунору- бицин (т.е. идарубицин).

Особенно предпочтительным антрацик- линовым гликозидом является доксорубицин.

Любая физиологически приемлемая соль антрациклинового гликозида может быть использована для получения раствора по данному изобретению. Примерами подходящих солей могут быть, например, соли с минеральными неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, броми- стоводородная, серная, фосфорная, азотная и т.п., и соли с некоторыми органическими кислотами, такими как уксусная, янтарная, винная, аскорбиновая, лимонная, глутами- новая, бензойная кислоты, метансульфо- кислота. этансульфокислота и т.п. Соль, образованная с хлористоводородной кислотой, является особенно предпочтительной

СО

С

00

со XI

00 00 СО

со

солью, особенно если антрациклиновый гли- козид представляет собой доксорубицин.

Можно использовать любой растворитель, который физиологически приемлем и способен растворять соль антрациклиново- го гликозида. Раствор поданному изобретению может также содержать один или больше дополнительный компонент, такой как ко-солюбилизирующий агент (который может быть таким же. как растворитель), регулирующий тоничность агент и консервант. Примеры растворителей, ко-солюбили- зирующих агентов, агентов регулирующих тоничность и консервантов, которые могут быть использованы для получения растворов антрациклинового гликозида по данному изобретению, описываются ниже.

Подходящие растворители и ко-солюби- лизирующие агенты могут быть например следующими: вода; физиологический солевой раствор; алифатические амиды, например М,М-диметилацетамид, Ы-окси-2-этил- лактамид и т.п.; спирты, например этанол, бензиловый спирт и т.п.; гликояи и полиспирты, например пропиленгликоль, глицерин и т.п.; сложные эфиры полиспиртов, например диацетин, триацетин и т.п.; поли- гликоли и простые полиэфиры, например полиэтилен гликоль 400, простые метиловые эфиры пропиленгликоля и т.п.; диоксоланы, например изопропилиденглицерин и т.п.; диметилизосорбит; пирролидоновые производные, например 2-пирролидон, N-метил- 2-пирролидон, поливинилпирролидон (только ко-солюбилизирующий агент) и т.п.; поликосиэтиленированные жирные спирты, например Brij и т.п.; сложные эфиры поли- оксиэтиленированных жирных кислот, например Chemophor1, MyrjR и т.п.; полисор- баты, например TweensR, полиоксизтилено- вые производные полипропиленгликолей, например PlurontcsR.

Особенно предпочтительным ко-солю- билизирующим агентом является поливи- нилпирролидон.

Подходящие регулирующие тоничность агенты могут представлять собой, например, физиологически приемлемые неорганические хлориды, например хлорид натрия, декстрозу, лактозу, маннит и т.п.

Пригодные для физиологического введения консерванты могут представлять собой, например, сложные эфиры пара-ок- сибензойной кислоты (например, метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый эфиры или их смеси), хлоркрезол и т.п.

Вышеупомянутые растворители и ко-со- любилизирующие агенты, агенты, регулирующие тоничность и консерванты могут

использоваться либо индивидуально, либо в виде смеси двух и более компонентов.

Примерами предпочтительных растворителей являются вода, этанол, полиэтиленгликоль и диметилацетамид, а также смеси этих растворителей, взятых в различных соотношениях. Особенно предпочтительным растворителем является вода.

Для доведения рН в интервале от 2,5 до

приблизительно 5,0 при желании может быть добавлена физиологически приемлемая кислота. Кислота может представлять собой физиологически приемлемую кислоту, например неорганическую минеральную

5 кислоту, такую как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная азотная кислоты и т.п., либо органическую кислоту, такую как уксусная, янтарная, винная, аскорбиновая, лимонная, глутами0 новая, бензойная кислоты, метансульфокис- лота, этансульфокислота и т.п., а также кислотный физиологически приемлемый буферный раствор, например хлоридный буфер, ацететный буфер, фосфатный буфер и

5 т.п.

Для получения рН в интервале приблизительно 5-5,5 как правило нет необходимости прибавлять кислоту, а при необходимости может потребоваться при0 бавление лишь физиологически приемлемого буферного раствора, например одного из указанных выше.

Для получения рН в интервале приблизительно 5,5-6,5 необхоидимо прибавлять

5 физиологически приемлемый подщелачивающий агент, такой как гидроокись натрия, моно-, ди- или триэтаноламин и т.п., либо, предпочтительно, буферный раствор, такой как фосфатный буфер, Трис-буфер и т.п.

0Предпочтительный интервал рН готового к использованию раствора по данному изобретению равен 2,5-5,5, в частности приблизительно 3-5,2, причем особенно предпочтительными значениями рН явля5 ются рН приблизительно 3 и 5.

В растворах по данному изобретению концентрация антрациклинового гликозида может варьироваться в широких пределах, предпочтительно в интервале

0 0,1-100 мг/мл, особенно 0,1-50 мг/мл, наиболее предпочтительно 1-20 мг/мл.

Предпочтительные интервалы концентрации могут слабо различаться для различных антрациклиновых гликозидов. Так

5 например, предпочтительные концентрации для доксорубицина лежат в интервале приблизительно 2-50 мг/мл, предпочтительно 2-20 мг/мл, а особенно подходящие значения равны 2 мг/мл и 5 мг/мл, Аналогичные концентрации предпочтительны такмг

ан

бь

ны

та

те

и

ет

те

для 4 -эпи-доксорубицина-4 -дезокси- сорубицина и 4 -дезокси-4 - иододоксоже

ДО

рубицина. Предпочтительные интервалы концентрации для даунорубицина и 4-деме- то сидаунорубицина равны 0,1-50 мг/мл, пргдпочтительно 1-20 мг/мл, а особенно подходящими являются концентрации 1 мл и 5 мг/мл,

Подходящей упаковкой для раствора рациклинового гликозида могут быть лю- ; известные контейнеры, предназначен- 5 для парэнтерального использования, ие как пластиковые и стеклянные кон- неры, готовые к использованию шприцы п. Предпочтительным контейнером явля- я герметизированный стеклянный кон- нер, например, пузырек или ампула. В соответствии с особенно предпочти- ьным вариантом изобретения предлага- я стерильный, непирогенный раствор :сорубицина, состоящий в основном из

те ет

дс

физиологически приемлемой соли доксору- . б цина, растворенной в физиологически

nf 4

емлемом растворителе, который не пол- н из лиофилизата и имеет рН 2,5-6,5.

В указанном предпочтительном ва- 1анте изобретения физиологически приемлемая соль доксорубицина может едставлять собой, например, соль.мине- льной неорганической кислоты, такой как ористоводородная, бромистоводород- я, серная, фосфорная, азотная кислоты и т., или соли органической кислоты, такой к уксусная, янтарная, винная, аскорбино- я, лимонная, глутаминовая, бензойная слоты, метансульфокислота, этансульфо- слота и т.п. Особенно предпочтительной лью является хлористоводородная соль.

В указанном растворе, представляю- 5м собой предпочтительный вариант нного изобретения, подходящие рас- орители, ко-солюбилизирующие агенты, нты регулирующие тоничность и консер- нты могут быть такими же. как описано в ином описании. Особенно предпочти- льным растворителем является вода.

Кроме того, при необходимости можно бавить одну из вышеперечисленных фи

ологически приемлемых кислот для дове- ния рН приблизительно до 2,5-5 или один указанных выше подщелачивающих нтов для доведения рН приблизительно 5,5-6,5. Если желательно довести рН выД и а

д

щеуказанного предпочтительного рэстзора

до значения от 2,5 до приблизительно 5, то особенно предпочтительной кислотой является хлористоводородная кислота. Предпочтительные значения рН вышеуказанных предпочтительных растворов по данному изобретению лежат в интервале, 2,5-5,5,.в

частности в интервале приблизительно 3- 5,2, а особенно предпочтительны значения рН. равные 3 и 5.

Хотя концентрация доксорубицина в 5 вышеуказанном предпочтительном варианте может варьироваться в широких пределах 0,1-100 мг/мл, однако предпочтительные концентрации лежат в интервале 2-50 мг/мл, наиболее предпочтительно 2- 0 20 мг/мл; примерами особенно предпочтительных концентраций доксорубицина являются 2 мг/мл и 5 мг/мл.

В изобретении предлагается также способ получения стерильного, непирогенного

5 раствора антрациклинового гликозида с ,5-6,5, включающий растворение физиологически приемлемой соли антрациклинового гликозида, не имеющей формы лиофилизата, в физиологически приемле0 мом растворителе; необязательное добавление физиологически приемлемых кислот или буферов для доведения рН до значения, лежащего в указанном желательном интервале; и пропускание результирующего рас5 твора через стерилизующий фильтр.

Перед пропусканием раствора через стерилизующий фильтр к раствору может быть прибавлен один или больше дополнительный компонент, такой как ко-солюбили0 зирующий агент, агент, регулирующий тоничность и консервант, например относящийся к описанному выше типу.

В растворах по изобретению можно получать композиции, имеющие очень высо5 кую концентрацию антрациклинового гли- козидного активного соединения, даже до 50 мг/мл и выше. Это является значительным преимуществом по сравнению с имеющимися в настоящее время препаратами,

0 где высокие концентрации антрациклинового гликозида могут быть получены лишь с значительными трудностями, обусловленными трудностью солюбилизации при разведении, которое проводится в основном с

5 помощью солевого раствора. Присутствие в лиофилизованном nopoi ке фармацевтического инертного носителя, например лактозы, и то, что его содержание, как правило, превышает содержание активного соедине0 ния и равно до 5 частей носителя на 1 часть активного соединения, оказывает отрицательное влияние на растворимость, в результате чего могут возникать затруднения при растворении лиофилизованного препа5 рата, особенно при получении концентраций антрациклинового гликозида, превышающих 2 мг/мл.

Растворы по изобретению отличаются хорошей стзби-льностью. Было установлено, что растворы, полученные с различными

растворителями, имеющие различные рН к концентрации, стабильны в течение значительного времени при температурах, используемых для хранения фармацевтических препаратов. Это иллюстрируется в представленных примерах.

Благодаря хорошо известной противоопухолевой активности антрациклиновых гликозидных активных лекарственных соединений фармацевтические композиции по данному изобретению пригодны для лечения опухолей как у людей, так и у животных. Примерами опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению, являются саркомы, включая остеогенные саркомы и саркомы мягких тканей, карциномы, например карционома молочной железы, карцинома легких, карцинома мочевого пузыря, карцинома щитовидной железы, карцинома простаты и яичниковая карцинома, лимфо- мы, включая годкинсовскую и не-годкинсов- скую лимфомы, нейробластомы, меланомы, миеломы, опухоль Вилмса и лейкемии, включая лимфобластическую острую лейкемию и острую миелобластическую лейкемию.

Примерами конкретных опухолей, которые могут быть подвергнуты обработке, явт ляются вирус саркомы Молоки, асциты саркомы 180, твердая саркома 180, большая трансплантируемая лейкемия, лейкемия L 1210 и лимфоцитарная лейкемия Р 388.

Таким образом, в изобретении предлагается также способ ингибирования роста опухоли, в частности одной из перечисленных выше опухолей, включающий в себя введение пациенту, страдающему указанным опухолевым заболеванием, инъекционного раствора по данному изобретению, содержащего активное лекарственное соединение в количестве, достаточном для ингибирования роста указанной опухоли.

Инъекционные растворы по изобретению вводятся быстрой внутривенной инъекцией или инфузией в соответствии с различными возможными графиками ввода доз. Подходящим графиком дозирования для доксорубицина может быть, например, введение 60-75 мг активного лекарственного соединения на м2 поверхности тела, од-, ной быстрой инфузией, повторяемой через 21 день; по другой схеме каждые 28 дней в течение 3 дней внутривенно вводится доза 30 мг/м2 в день. Подходящим графиком дозирования для 4 -эпи- доксорубицина и 4- дезокси-доксорубицина может являться, например, введение 75-90 мг/м в виде единичной инфузии, повторяемой через 21 день и аналогичное дозирование может применяться для 4 -дезокси-4 -иодо-доксорубици- на.

Йдарубицин, т.е. 4-диметоксидаунору- бицин может вводиться, например, внутри- венно при единичной дозе-13-15 мг/м2 каждый 21 день при лечении твердых опухолей, а при лечении лейкемий предпочтительное дозирование включает в себя, например, для даунорубицина. 0 Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.

В примерах контроль стабильности готовых к употреблению растворов проводят с помощью жидкостной хроматографии вы- 5 сокого давления (ЖХВД) при следующих экспериментальных условиях.

Жидкостный хроматограф; Varlan, модель 5010.

Спектрофотометрический детектор 0 Knaner, модель 8700.

Интегрирующий самописец: Varlan, модель С 401.

Клапан ввода образца; Rheodyne, модель 7125, снабженный петлей для ввода 5 образца объемом 10 мкл.

Хроматографическая колонка: Waters M-Bondafak C18 (длина 300 мм, внутренний диаметр 3,9 мм, средний размер частиц ТО мкм).

0 Температура колонки; комнатная (около 22±2°С).

Подвижная фаза: вода: ацетонитрил (69:31 по объему), доведена до фосфорной кислотой, отфильтрована (стеклян- 5 ный фильтр, пористость 1 мкм и меньше) и деаэрирована.

Скорость потока подвижной фазы: 1,5 мл/мин.

Аналитическая длина волны: 254+1 нм. 0 Чувствительность интегрирующего самописца.

Скорость диаграммной бумаги: 1 см/мин,

При этих условиях пик антрациклиново- го гликозида наблюдается при времени 5 удерживания около 6 мин.

Полученные результаты представлены в примерах в виде таблиц.

Экстраполяцию аналитических данных для определения времени, при котором 0 можно ожидать 90% первоначального определения (значение tgo) проводят по зависимости Аррениуса.

П р и м е р 1.

Состав:. На 80

5пузырьков На 1 пузырек

Доксорубицин НС 0,8 г10 мг

Вода для

инъекций,

доведение до 0,4 л5 мл

Моногидрохлорид доксорубицина (0,8 г) растворяют в 90% количестве воды для иньекций, деэрированной барботировани- ем азота. рН раствора не изменяют. Затем добавляют остальное количество воды для инъекций, из которой удален воздух, и доводят раствор до его конечного объема (О Л л).

Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0,22 мкм поддав- лением азота. Раствор объемами по 5 мл распределяют по бесцветным стеклянным пузырькам типа 1, имеющим объем 5-7 мл. Зг тем пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при темпетурах 55,45 и 35°С (экспресс-контроль стабильности) и при 4°С до 3 недель (55°С), недель (45 и 35°С) и 12 недель (4°С).

Данные по стабильности, полученные с мощью жидкостной хроматографии высо- давления для определения пригодно-

Ш

и, представлены в табл. 1.

ст

Сходные данные по стабильности могут бАгть получены также для аналогичных рэс- ТЕ оров, содержащих либо гидрохлорид доке орубицина в концентрации 5 мг/мл, либо 4 -эпи-доксорубицин, 4 -дезоксидоксоруби- цин, 4 -дезокси-4 -иододоксорубицин, дау- норубицин или 4-деметоксидаунорубицин в фэрме гидрохлорйдных солей в концентраи 2 мг/мл и 5 мг/мл. Пример 2. Состав:

На 1 пузырек

0,8 г

10мг

0,4л

5 мл

На 80 пузырьков Доксорубицин.НС Количество 0,1 N хлористоводородной. кислоты, нужное для доведения до Количество воды, нужное для доведения до

Доксорубицин.НС (0,8 г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, деаэрированной барботированием азота. рН рас- таора доводят до 3, по каплям прибавляя хпористоводородную кислоту. Затем добавляют добавочное количество деаэрирован- н ой воды для инъекций и доводят раствор до конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0,22 мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5 мл гереносят в бесцветные стеклянные пу

5

10 15

0

5

0

5

5

0

0

5

зырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при температурах 55,45 и 35°С (экспресс-контроль стабильности) и при 4°С в течение 3 недель (55°С), 4 недель (45 и 35°С) и 12 недель (4°С).

Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл. 2.

Схожие данные по стабильности могут быть получены также для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5 мг/мл, либо хлористоводородные соли 4- эпидоксору- бицина, 4 -дезоксидоксорубицина, 4 -дезок- си-4 - иододоксорубицина. даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина в концентрации 2 мг/мл или 5 мг/мл.

П р и м е р 3.

Состав:На 80 На 1 пузырек

пузырьков

Доксорубицин HCI8,0 г 100мг

Количество

0,1N хлористоводородной

кислоты, нужное

для доведения до

Количество воды

для инъекций, нужное для доведения

до0,4л 5мл

Доксорубицин.НС (8 г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха барботированием азота. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту, доводя рН раствора до 3. Затем прибавляют дополнительное количество дегазированной от воздуха воды для инъекций и доводят раствор до конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют :ерез микропористую мембрану с порами 0,22 мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5 мл переносят в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при 55,45 и 35°С (экспресс-контроль на стабильность) и при 4°С до 3 недель (55°С). 4 недель (45 и 35°С)и 12 недель (4°С).

Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл. 3.

Схожие данные по стабильности можно получить для аналогичных растворов, содержащих, хлористоводородную соль 4 -эпи- до- ксорубицина или 4 -дезоксидоксорубицина в той же концентрации 20 мг/мл.

П р и м е р 4.

Состав:На 80 На 1 пузырек

пузырьков

Доксорубицин.,8 г 10мг

Поливинилпирролидон20,0 г 250 мг

Количество

воды для инъекций,

нужное для доведения до0,4 л 5 мл

Доксорубицин.НС (0,8 г) растворяют в 90% количества воды для инъекции и дегазируют от воздуха пропусканием азота рН раствора не доводят. Прибавляют поливи- нилпирролидон и растворяют его при перемешивании и пропускании азота. Затем прибавляют дополнительное количество дегазированной воды для инъекций и доводят раствор до его конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропористую мембрану с порами 0,22 мкм под давлением азота. Раствор объемами по 5 ил переносят в бесцветные стеклянные пузырьки емкостью 5-7 мл. Пузырьки закрывают резиновыми крышками из хлорбутилтефлона тефлоном к пузырьку и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при 55,45 и 35°С (экспресс-контроль стабильности) и при 40°С до 3 недель (55°С), 4 недель (45 и 35°С) и 8 недель (4°С).

Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл. 4.

Схожие данные по стабильности могут быть получены также для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид до- ксорубицина в концентрации 5 мг/мл, либо гидрохлорид 4 -эпи-доксорубицина, 4 -де- зоксидоксорубицина, 4 -дезокси-4 -иодо- доксирубицина, даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина в концентрации как 2 мг/мл так и 5 мг/мл.

Пример 5.

Состав:На 80 На 1 пузырек

пузырьков

Доксорубицин.,800 г 10,00мг

N.N-диметилацетамид0,060 л 0,75 мл

0,048 л 0,012л

0,60 мл 0,15мл

Пропилен- гликоль Этанол Количество 0,1 N хлористоводороднойкислоты, нужное для доведения до Количество воды 0 для инъекций,

нужное для доведения объема до 0,400 л 5,00 мл Доксорубицин.НС (0,8 г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегази- 5 рованной от воздуха пропусканием азота. При перемешивании и пропускании азота прибавляют затем N.N-диметилацетамид, пропиленгликоль и этанол. После этого по каплям прибавляют хлористоводородную 0 кислоту, доводя рН раствора до 3. Затем прибавляют дополнительное количество дегазированной воды для инъекций и доводят раствор до его конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропори5 сЧую мембрану с порами 0,22 мкм под дав.лением азота. Раствор распределяют

объемами по 5 мл в бесцветные стеклянные

пузырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем

пузырьки закрывают резиновыми пробками

0 из хлорбутил-тефлона тефлоном к пузырьку

и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на

стабильность. Пузырьки хранят при 55,45 и

35°С (экспресс-контроль стабильности) и

5 при 4°С до 3 недель (55°С), 4 недель (45 и

35°С) и 8 недель (4°С).

Данные по стабильности, полученные для определения эффективности с помощью жидкостной хроматографии высокого дав- 0 ления (ЖХВД), представлены в табл. 5.

Такие же данные по стабильности могут быть получены также для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид до- ксорубицина в концентрации 5 мг/мл,либо 5 гидрохлориды 4 -эпи-доксорубицина, 4 -де- зоксидоксорубицина, 4 -дезокси-4 -иодо- доксорубицина, даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина при концентра- ции как 2 мг/мл, так и 5 мг/мл, 0 Пример 6.

Состав:На 80 На 1 пузырек

пузырьков . Доксорубицин.,8 г 10,0мг 5 Поливинилпирролидон:20,0 г 250,0 мг

Количество 0,1N хлористоводородной кислоты, нужное для доверН 3

дения до Количество воды для инъекций, нужное для доведения объема до0,4 л 5,0 мл Доксорубицин.НС (0,8 г) растворяют в % количества воды для инъекций, дегази- ванной от воздуха пропусканием азота. Ьи перемешивании и пропускании азота ибавляют и растворяют поливинилпирро- дон. Затем по каплям прибавляют хлори- оводородную кислоту, доводя рН створа до 3. Затем прибавляют дополни- льное количество дегазированной воды я инъекций, доводя раствор до конечного ъема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропори- ую мембрану с порами 0,22 мкм под дав- нием азота. Раствор объемами по 5 мл определяют в бесцветные стеклянные зырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем гзырьки закрывают резиновыми крыш- ми из хлорбутил-тефлона, тефлоном к /зырьку, и уплотняют алюминиевыми кол- чками,

Растворы в пузырьках испытывают на абильность. Пузырьки хранят при темпе- турах 55,45 и 35°С (экспресс-контроль абильности) и при 4°С до 3 недель (55°С), недель (45 и 35°С) и 8 недель (4°С).

Данные по стабильности, полученные с мощью жидкостной хроматографии высо- го давления (ЖХВД) для определения эф- ективности, представлены в табл. 6.

Такие же данные по стабильности могут (ть получены для аналогичных растворов, держащих либо гидрохлорид доксоруби- на в концентрации 5 мг/мл, либо гидро- орида 4 -эпи-доксорубицина, 4 -дезокси- Ьксорубицина, 4 -дезокси-4 -иододоксору- /щина, даунорубицина или 4-деметоксида- -юрубицина в концентрации как 2 мг/мл. к и 5 мг/мл. П р и м е р 7. Состав:На 80 На 1 пузырек

пузырьков Доксорубицин.НС N.N-диметил- ацетамид Количество 0,1 N хлористоводороднойкислоты, необходимое для доведения дорН 3 Количество воды для инъекции, необходимое для доведения до 0.40 л 5,0 мл

80,00 г 100,0мг

0.12л

1,5 мл

Доксорубицин.НС (8 г) растворяют в 90% количества воды для иньекции, дегазированной от воздуха пропусканием азота. При перемешивании и пропускании азота 5 прибавляют N.N-диметилэцетамид. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту, доводят рН раствора до 3. При- бавляют дополнительное количество дегазированной воды для инъекций, доводя 10 раствор до конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропористую 0,22 мкм-мембрану под давлением азота. Раствор объемами по 5 мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 15 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми пробками из хлорбутилтеф- лона, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на

20 стабильность, Пузырьки хранят при 55,45 и

35°С .(экспресс-контроль стабильности) и

при 45°С до 3 недель (55°С), 4 недель (45 и

35°С) и 8 недель (4°С).

Данные по стабильности, полученные с 25 помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл. 7.

Аналогичные результаты по стабильности могут быть получены для аналогичных 0 растворов, содержащих хлористоводородную соль 4 -эпидоксорубмина или 4 -дезок- сидоксорубицина в такой же концентрации, равной 20 мг/мл. Примере. 5 Состав:На 80 На 1 пузырек

пузырьков Доксорубицин.,80 г 10,0мг Этанол 0,12л 1,5мл 0 Количество 0,1 N хлористоводороднойкислоты-, нужное

для доведения до 5Количество воды

для инъекций, нужное для доведения до0,40л 5,0мл Доксорубицин.НС (0,8 г) растворяют в 0 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха пропусканием азота. При перемешивании и пропускании азота прибавляют этанол. Затем по каплям прибавляют 0,1 N хлористоводородную кислоту 5 и доводят рН раствора до 3. В конце прибавляют дегазированную от воздуха воду для инъекций, доводят раствор до конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропористую 0,22 мкм-мембрану поддз&ленис;: азота. Раствор объемами по 5 мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутил-тефлоновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Испытывают растворы в пузырьках на стабильность. Пузырьки хранят при 55,45 и 35°С (экспресс-контроль стабильности) и при 4°С до 3 недель (55°С), 4 недель (45 и 35°С) и 12 недель (4°С).

Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл. 8.

Схожие данные по стабильности можно получить для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксоруби- цина в концентрации 5 мг/мл, либо гидрохлорид 4 -эпи-доксорубицина, 4 -де- зоксидоксорубицина, 4 -дезокси-4 -иодо- доксорубицина, даунорубицина или 4-деметоксидаунорубицина в концентрации как 2 мг/мл, так и 5 мг/мл; П р и м е р 9. СоставНа 80 На 1 пузырек

пузырьков Доксорубицин.НС)8,000 г 100,00 мг

М,М-диметилацетамид:0,060 л 0,75 мл

Пропилен- гликоль0,048л 0,60 ми Этанол 0,012л 0.15мл Количество 0,1 N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения рН дорН 3 Количество воды для инъекций, нужное для доведения до 0,400 л 5,00 мл

Доксорубицин.НС (8 г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха пропусканием азота. Затем при перемешивании и пропускании азота прибавляют N.N-диметилацетамид, пропиленгликоль и этанол. Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту, доводя рН раствора до 3. После этого прибавляют дополнительное количество дегазированной от воздуха воды для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4л).

Раствор фильтруют через микропористую 0,22 мкм-мембрану под давлением азота. Раствор объемами по 5 мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутил-тефлоновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Растворы в пузырьках испытывают на

стабильность. Пузырьки хранят при 55,45 и

35°С (экспресс-контроль стабильности) и

при 4°С до 3 недель (55°С), 4 недель (45 и

35°С) и 8 недель (4°С).

Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл. 9.

Сходные данные по стабильности могут быть получены для аналогичных растворов гидрохлорида 4 -эпи-доксорубицина или 4- дезоксидоксорубицина при той же концентрации 20 мг/мл.

Пример 10.

Состав:На 80 На 1 пузырек

. iпузырьков

Доксорубицин.,0 г 100мг

Поливинилпирролидон20,0 г 250 мг

Количество 0,1 М хлористоводороднойкислоты, нужное

для доведения до Количество воды

для инъекции, нужное для доведения

до0,4 л 5мл

Доксорубицин.НС (8 г) растворяют в 90% количества воды для инъекции, дегазированной от воздуха пропусканием азота. При перемешивании и пропускании азота прибавляют и растворяют поливинилпирро- лидон. Затем по каплям пробавляют хлори- стоводородную кислоту и доводят рН раствора до 3. Затем прибавляют дополнительное количество дегазированной от воздуха воды для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4 л). Раствор фильтруют через микропористую 0,22 мкм-мембрану под давлением азота. Раствор объемами по 5 мл распределяют по бесцветным стеклянным пузырькам типа . 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закры- вают резиновыми хлорбутил-тефлоновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками.

Растворы в пузырьках испытывают на

стабильность. Пузырьки хранят при 55,45 и

35°С (экспресс-контроль стабильности) и

при 4°С до 3 недель (55°С). 4 недель (45 и

35°С) и 8 недель (4°С).

Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высого давления (ЖХВД) для определения эф- ктивности. представлены в табл. 10.

Сходные данные по стабильности можполучить для аналогичных растворов, держащих гидрохлорид 4 -эпи-доксору- цина или 4- дезоксидоксорубицина при кой же концентрации 20 мг/мл.

П ример 11.

Состав:На 80 На 1 пузырек

пузырьков

Доксорубицин.,80 г 10,0мг М,М-диметилацетамид0,12л 1,5мл

Количество О, Т NN

хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до Количество воды для инъекций, нужное для доведения до

0,40 л 5,0 мл

Доксорубицин.НС (0,8 г) растворяют в % количества воды для инъекций, дегази- ванной от воздуха пропусканием азота, in перемешивании и пропускании азота ибавляют М,М-диметилацетамид. Затем каплям прибавляют 0,1 N хлористоводо- дную кислоту, доводя рН раствора до 3. В нце прибавляют дегазированную от воз- ха воду для инъекций, доводя раствор до нечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропори- ую мембрану с порами 0,22 мкм под дав- нием азота. Раствор объемами по 5 мл спределяют в бесцветные стеклянные пу- рьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пу- рьки закрывают хлорбутилтефлоновыми зиновыми пробками, тефлоном к пу- рьку, и уплотняют алюминиевыми кол- чками.

Растворы в пузырьках испытывают на абильность. Пузырьки хранят при 55,45 и °С (экспресс-контроль стабильности) и и 4°С до 3 недель (55°С), 4 недель (45 и С) и 8 недель (4°С).

Данные по стабильности, полученные с мощью жидкостной хроматографии высо- го давления (ЖХВД) для определения зф- ктивности, представлены в табл. 11.

Сходные данные по стабильности могут ть получены для аналогичных растворов, держащих либо гидрохлорид доксору- цина в концентрации 5 мг/мл, либо дрохлорид 4 -эпи-доксорубицина, 4 -де- ксидоксорубицина, 4 -эпи-дезокси-4 - додоксорубицина, даунорубицина или деметоксидзунорубицина в концентрации к 2 мг/мл так и 5 мг/мл.

Пример Состав:

12.

На 80 На 1 пузырек пузырьков

0,80 г 10,0мг

0,12л 1,5мл

рН-3

0,40 л 5,0 мл

Доксорубицин.НС) Пропилен- гликоль

Количество 0,1 N хлористоводо- 0 родной кислоты, нужное для дове- . дения до

Количество воды для инъекций, 5 нужное для доведения до

Доксорубицин.НС (0,8 г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха пропусканием азота. 0 При перемешивании и пропускании азота прибавляют пропиленгликоль. Затем по каплям прибавляют 0,1 N хлористоводородную кислоту, доводя рН раствора до 3. В конце прибавляют дегазированную от воз- 5 духа воду для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропористую 0,22 мкм-мембрану под давлением-азота. Раствор по 5 мл распределяют в 0 бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутилтефлоновыми пробками, тефлоном к пузырьку, и уплотняют алюминиевыми колпачками. 5 Растворы в пузырьках испытывают на стабильность. Пузырьки хранят при 55; 45 и 35°С (экспресс-контроль стабильности) и при 4оС до 3 недель (55°С), 4 недель (45 и 35°С) и 4 недель (4°С).

0 Данные по стабильности, полученные с помощью хроматографии высокого давления для определения эффективности, представлены в табл. 12.

Сходные данные по стабильности мож5 но получить для аналогичных растворов,

содержащих либо гидрохлорид доксорубицина в концентрации 5 мг/мл.. либо

гидрохлорид 4 -эпи-доксорубицина, 4- дезоксидоксидоксорубицина, 4 -дезокси-4 0 иододоксорубицина, даунорубицина или

4-деметоксидаунорубицина в концентрации

как 2 мг/мл, так и 5 мг/мл.

Пример 13. 5 Состав:На 80 На 1 пузырек

пузырьков Доксорубицин.,80 г 10мг Полиэтилен- гликоль 4000,12л 1,5мл

Количество 0,1 N хлористоводородной кислоты, нужное для доведения до Количество воды для инъекций, нужное для доведения до0,40 л 5,0 мл Доксорубицин.НС (0,8 г) растворяют в 90% раствора дегазированной от воздуха пропусканием азота воды для инъекции. При перемешивании и пропускании азота прибавляют полиэтиленгликоль 400. Затем по каплям прибавляют 0,1 N хлористоводородную кислоту, доводя рН раствора до 3. В конце прибавляют дегазированную от воздуха воду для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропористую 0,22 мкм-мембрану под давлением азота. Раствор по 5 мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают резиновыми хлорбутилтефлоновыми пробками тефлоном к пузырьку и уплотняют алюминиевые колпачками.

Растворы в пузырьках испытывают на стабильность. Пузырьки хранят при 55,45 и 35°С (экспресс-контроль стабильности) и при 4°С до 3 недель (55°С), 4 недель (45 и 35°С) и 4 недель (4°С).

Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл. 13.

Сходные данные по стабильности можно получить для аналогичных растворов, содержащих либо гидрохлорид доксоруби- цина в концентрации 5 мг/мл, либо гидрохлорид 4 -эпи-доксорубицина, 4 -дезокси- доксорубицина, 4 -дезокси-4 -иододоксору- бицина, даунорубицина или 4-деметоксида- унорубицина в концентрации как 2 мг/мл, так и 5 мг/мл.

П р и м е р 14.

Состав:На 80 На 1 пузырек

пузырьков Доксорубицин.,8 г 10 мг Количество хлористоводородной кислоты (0,1 N), нужное

для доведения до Количество воды для инъекций, нужное для доведения до0,4 л 5 мл

Доксорубицин.НС (0,8 г) растворяют в 90% количества воды для инъекций, дегазированной от воздуха пропускания азота.

Затем по каплям прибавляют хлористоводородную кислоту, доводя рН раствора до 3. Затем прибавляют дегазированную от воздуха воду для инъекций, доводя раствор до конечного объема (0,4 л).

Раствор фильтруют через микропористую 0,22 мкм-мембрану под давлением азота. Раствор по 5 мл распределяют в бесцветные стеклянные пузырьки типа 1 емкостью 5-7 мл. Затем пузырьки закрывают

резиновыми хлорбутилтефлоновыми пробками тефлоном к пузырьку и уплотняют алюминиевыми колпачками,

Растворы в пузырьках испытывают на стабильность. Пузырьки хранят при 4 и 8°С

до б месяцев,

Данные по стабильности, полученные с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения эффективности, представлены в табл, 14.

В тех же -условиях сходные данные по стабильности могут быть получены также для других растворов, указанных в предыдущих примерах.

Формула изобретения Способ получения стерильного, нелиро- генного раствора антрациклинового гликозида для инъекций путем растворения

физиологически приемлемой соли антрациклинового гликозида в физиологически приемлемом водном растворителе и пропускания полученного раствора через стерилизующий фильтр, отличающийся тем,

что хлористоводородную соль, не являющуюся лиофилизатом, антрациклинового гликозида, выбранного из доксорубицина, 4 -эпи-доксорубицина, 4 -дезокси-4 -йодо- доксорубицина, даунорубицина и 4-диметокси- даунорубицина, растворяют при концентрации антрациклинового гликозида 0,1-50 мг/мл в воде, физиологическом растворе, смеси воды и одного или более алифатического амида, спирта, гликоля,

полигликоля и производного пирролидина или в воде, содержащей декстрозу в качестве тонизирующего агента, и перед пропусканием полученного раствора через стерилизующий фильтр величину рН доводят до 2,5-5,0 путем добавления физиологически приемл-емой неорганической минеральной кислоты или органической кислоты.

Таблица 1

Первоначальные значения: концентрация 1,9 нг/нл; содержание 100 отнД,

Р 5,2

Таблица 4

Первоначальные значения: концентрация 1 ,Э8б мг/мл; содержание, 100 отнД, рН (,6

Изобретение относится к медицине. Цель - повышение стабильности. Сущность изобретения заключается в растворении физиологически приемлемой соли антрациклинового гликозида, не находящейся в форме лиофилизата, в физиологически приемлемом растворителе; путем прибавления физиологически приемлемой кислоты доводят до 2,5-5,0 перед пропусканием результирующего раствора через стерилизующий фильтр. 14 табл.

tgg дней) экстраполяции по уравнению Аррениуса; при lt°C . дней; .tM при 84 - 835 дней.

Таблица

Первоначальные значения: концентрация 2 мг/мл; содержание 100 отн.%, рИ 3,03

t90 (дней) экстраполяция по уравнению Аррениуса; tgo при А С дней; tgo при 505 дней.

Таблица 10

Первоначальные значения: концентрация 19,57 иг/мл; содержание ТОО отн.%, рМ 2,62

Т а б л и ц а 13

Первоначальные значения: концентрация 1 ,907 нг/мл; содержание 100 отн.%, р) 3,07

(дней) экстраполяция по уравнению Аррениуса; tyo при С 1130 дней; при 8 С 680 дней

-ре

п

Таблица 14 рвоначальные значения: концентрация 2,039 мг/мл, содержание 100 отн.%. РН 3,06

Редактор

Составитель Т. Малютина

Техред М.МоргенталКорректор;О. Густи

каз 2879

Тираж

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Подписное