СМ
Изобретение отиос:ится к способу получения новьк производных 3-фенил- -2-пропенамина общей формулы
f5
Ш
де R водород или галоген, или С.С -алкил или алкоксил; R, - водород или метил; ,и одинаковые или разные и во- дород или C -C -SLП- кил, который может быть за- . мещен С -С ялкенилом, или R , и R вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 1-пирролидинильный или пи-20 перидиновый радикал; А - С,-Сц-апкил или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена или С,-С4-алки лом, или А обозначает пири- днпьный, бензильный или циклоалкил; Y - сера или радикал формулы .
25
р
t
OTRi
(II)
где R, - водород или метил; R 5 - водород или ацетил.
Соединения формулы (I) получают в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей.
Соединения форьгулы (I) обладают свойствами антидепрессантов.
Целью изобретения является спосо получения новых производных в ряду 2 пропенамина, обладающих более вы- .сокой антидепрессивной активностью.
Пример 1.К 150 см 4,2 н,
аммиачного раствора этанола, охлажденного до О С, прикапывают раствор 17,2 г 3-хлор-1-фенил-I-фенилтио-1- пропена (Z) в 68 см этанола. После перемешивания в течение 14 ч при ком- нетной температуре реакционную смесь зыпар1-юают досуха при пониженном давлении (2s7 кПа) при . Таким образом получают пасту светло-желтого цвета, которую обрабатьшают 100 см Sfr-tnaneTara. Твердое вещество белого цвете, которое образуется, отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают иэ 250 см метилэтилкетона. Таким
5
0
5
0
д
Q
5
0
5
o6pa:ioM 1юлучйн1т 3,5 i смеси: 75% хлоргидрата 3-амиип- -фенил-1-фенил- тио-1-пропена (Z)H 25% хлорг илрата 3-амино- I -фенил- 1 -фенилтио- 1 -прогтена (Е) в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при 184 С.
3-}Lnop- -фенил-1 -фенилтио-1 -про- пен (Z) может быть получен следующим образом. К 17,6 г раствора диметил- -1-амин-З-фенил-З-фенилтио-2-пропена (Z) в 230 см толуола добавляют 9,4 см этилхлорфорииата. Смесь нагревают до 90 С в течение 2 ч 30 мин, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПЛ) при . Таким образом получают 21,8 г масла бледно-желтого цвета, содержащего целевой З-хлор-1-фенил-1-фенилтио-1- -пропен (Z) в смеси с диметилэтилкар- боматом, образовавшимся в ходе реакции. Это масло без дополнительной очистки используется в последующих синтезах.
Спектр ЯМР (60 млн Гц, CDClj), ч. на.млн: 4,5, 2Н: 6,5, Н: -СП-, 6,9-7,5, ЮН: ароматические.
Пример 2. К раствору 9,5 г 4-хлор-1-этоксикарбонилокси-1-(3- -фторфенил)-2-фенил-2-бутена (Z) в 50 см этанола добавляют 100 см эта- нольното 33%-ного раствора метиламина. После перемешивания в течение 2ч в темном месте реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С с получением масла. Это масло растворяют в 50 см дистиллированной воды, и полученный раствор подщелачивают до рН 11 добавлением 4 н. раствора гидроксида натрия, затем экстрагируют 3 раза 100см дизтилового эфира. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом маг НИН, фильтруют, затеи выпаривают досуха при пониженном давлении(2,7 кПа) при 30 С с получением масла оранжевого цвета. Это масло растворяют в 40см этилацётата, после чего добавляют 5 см 5,7 к. раствора газсобра кого хлороводорода в диэтиловом эфире. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрацией, затем перекристалли- зовывают из 20 см ацетонитрила. Получают таким образом 3 г хлоргидрата j-(3-фторфенил)-4-меткламин-2-фенил- -2-бутен-1-ола (Z) в виде твердого вещества белого цвета; плавящегося .при (,1°С,
1402251 А-Хлор-1-этоксикарбонилокси-1-(3- -фторфениг)-2 фенил--2-бутен (Z) может быть полу-.ен следующим образом. К 26,2 г раствора 1-диметиламин-4-эток-,g сикарбонш1окси-4-- (3-фторфенил) -3-фе- нил-2-бутена (Z) в 200 см толуола добавляют 10,6 см этилхлорформиата.
иоле медленно при f)(, дс С1с11и1ЯК)т 45 г З-х.чор-1 -фенил- 1 -фенилтпо- 1 -пропеиа (Z) в виде раствора в 40 см этанола и продолжают перемсгаинлнпе и течение 14 ч при комнатной температуре (22°С Реакционную смесь пыпармвают под пониженным давлением (2,7 кПа) при 30 С, Получают в остатке продукт в виде
Смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при 90 С, затем выпаривают досуха при 10 масла оранжевого цвета, которое раст- пониженном давлении (2,7 кПа) при воряют в 150 см этилацетата. К этому 30 С. Получают осадок, который очища- раствору добавляют 18,5 см 5,6 и. ют импульсной хроматографией (элюент - раствора газообразного хлороводорода циклогексан-этилацетат 90-10 по объе- в диэтшювом эфире. Образовавшийся ну). Фракции 12-18 объединяют затем 5 осадок отделяют фильтрацией, затем
перекристаплизуют из 70 см изопро- панола. Таким образом получают 12,8 г хлоргидрата -метиламйио-3- -фенил-3 фенилтио-2-пропена (Z) в вивьщаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Таким образом получают 21,1 г 4-хлор-1-этоксикарбонилокси-1-(3-фторфенил)-2-фенил-2-бутена (Z) в виде масла бледно-20 де твердого вещества белого цвета,
желтого цвета (Rf « 0,5; элюент - плавящегося при 141°С.
циклогексан:этилацетат 50:50 по объ- По методике, описанной в примере
ему).
1-Диметш1амино-4 этоксикарбонилок- 1СИ-А-(3-фторфенил)-3-фенил-2 бутен (Z) может быть получен следующим образом. К 12,6 г раствора 4-диметил- , амино-4-(3-фторфенил)-3-фенил-2-бу- тен-1-ола (Z) в виде свободного основания в 100 см толуола добавляют 30 5 см зтилхлорформиата, Смесь перемешивают при температуре 90-95 С в течение 4 ч, затем охлаждают до темп
1, но исходя из соответствую цих исходных веществ, можно получить следующие продукты.
, Пример 4. 4-Диметиламино- -1,2-дифенил-2-бутен-1-сл (Z),хлор- гидрат которого получают в виде бело То порошка с т.пл. 178 С.
Пример 5. 1-Циклогексил-А- -диметиламино 2-фенил 2 бутеН-1-ол (Z), хлоргидрат которого получают в виде белого порошка с т.пл. 222 СПример 6. 1-(4-Хлор-1-фе, пературы окружающей среды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, 35 нш1)-4-диметиламино-2-фенил-2-бутен- затем промывают в окиси изопропила. -1-ол (Z), хлоргидрат которого полу- Таким .образом получают 7,7 г хлоргид г- чают в виде белого порошка с т. тш. рата Г-диметиламино-А-этоксикарбонил- .
ркси-4-(3-фторфанил)-3-фенил-2-буте- Пример 7. 4-Диметиламино- на (Z) в виде твердого вещества беже- 40 -1,2-дифенил-1-метил-2-бутен-1-ол (Z) ,
i вого цвета, плавящегося при 160 С. хлоргидрат которого получают в.виде Этот продукт растворяют в 100 см дис- белого порошка с т.пл. . иллированной воды.. Добавляют 50 см Пример 8. А-Диметиламино-2- дихлорметана, затем 10 г бикарбоната -фенил-1-(3-пиридш1)-2-бутен-1-ол (2) , натрия и перемещивают смесь. .Органи- 45 сесквиоксалат которого получают в ви
ческую фазу отстаивают, затем йодную , де белого порошка с т.пл. . фазу экстрагируют два раза 50 см ди- Пример 9. А-Диметиламино-2- хлорметана. Органические фазы объеди- -фенил-1-(2-пиридил)-2-бутен-1-ол (Z) ,
1
иоле медленно при f)(, дс С1с11и1ЯК)т 45 г З-х.чор-1 -фенил- 1 -фенилтпо- 1 -пропеиа (Z) в виде раствора в 40 см этанола и продолжают перемсгаинлнпе и течение 14 ч при комнатной температуре (22°С Реакционную смесь пыпармвают под пониженным давлением (2,7 кПа) при 30 С, Получают в остатке продукт в виде
масла оранжевого цвета, которое раст- воряют в 150 см этилацетата. К этому раствору добавляют 18,5 см 5,6 и. раствора газообразного хлороводорода в диэтшювом эфире. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, затем
1, но исходя из соответствую цих исходных веществ, можно получить следующие продукты.
, Пример 4. 4-Диметиламино- -1,2-дифенил-2-бутен-1-сл (Z),хлор- гидрат которого получают в виде бело То порошка с т.пл. 178 С.
Пример 5. 1-Циклогексил-А- -диметиламино 2-фенил 2 бутеН-1-ол (Z), хлоргидрат которого получают в виде белого порошка с т.пл. 222 СПример 6. 1-(4-Хлор-1-фенш1)-4-диметиламино-2-фенил-2-бутен- -1-ол (Z), хлоргидрат которого полу- чают в виде белого порошка с т. тш. .
Изобретение касается производных аминов, в частности попучення производных З-феНил-2-пропенамина (ПАМ) общей ф-лы : R-C6H4-CZ CR,,R,, где Z-Y-A; R-H, галоген, С,-С«- апкил или апкоксил; R,-H или СН,; RJ и RJ (одинаковые или разные)-Н, С,-С -алкнп (он может быть замещен Cj-Сц-алкенилом) или R,RjN вместе - 1-пиррол идинил9 пиперидин; А - С,-С алкил или фенил (он может быть замещен галогеном или С)-С4-алкилом) или пиридил, бензил, С,--С -11Иклос-и1Кил; Y - сера ,-OR5; R, - Н или Rj - Н или ацетил. ПАМ получают в виде геометрических размеров или их смесей или фармакологически приемлемых солей, проявляющих антидепрес- : сантные свойства. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПАМ ведут реакцией соответствующего амина с производным фенилбутана общих формул JI и 111: NHR,R2 (и) и R - CR,-CHjX . (iIt) , где R; R,-Rj - см. выше; a) X - хлор, когда Y - сера .-OR5 с Н или СН и Ry - ацетил; 6} X - бром, когда Y - сера, причем соединение ф-лы tI1 находится в виде Е- или Z- конфигурации. Процесс ведут в среде этанола или метанола при комнатной температуре. Далее при необходимости полученный продукт гидролизуют с получением соединения, в котором Y - Н, а остальные указанны выше. Пелевой продукт выделяют или превращают в необходимую соль. Новые вещества проявляют активность в дозе 1-21 мг/кг при токсичности LD5o 100-300 мг/кг. 1 табл. СО с ю ND СП
няют и Ьуюат над сульфатом йагния.
фильтруют, вьтаривают досуха при по- 50 де белых кристаллов с т. пл.
ниженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Такнм образом получают 7,25 г L-ди- метиламино-4-этоксикарбонилокси-А- -(3-фторфенил)-3 фенил-2-бутена (Z). в виде масла оранжевого цвета (Rf « 0,58; элюент - метанол:этилацетат 60t40 по объему).
Пример 3. К раствору IA3 см раствора мегиламина в метаПример 10. A-Димeти - - ( А-фторфенил ) -2-фенил-2-б ОЛ (Z), кислый оксалат кото лучают в виде белых кристалл 55 т. пл. .
Пример 11. 1,2-Дифе -пиперидино-2-бутен-1-ол (Z) гидрат которого получают в в кристаллов с т.пл. 195-196 С
сесквиоксалат которого получают в ви
де белых кристаллов с т. пл.
152 С.
Пример 10. A-Димeтилaминo- - - ( А-фторфенил ) -2-фенил-2-бутен-1 - ОЛ (Z), кислый оксалат которого получают в виде белых кристаллов с 55 т. пл. .
Пример 11. 1,2-Дифенил-А- -пиперидино-2-бутен-1-ол (Z), хлор- гидрат которого получают в виде белых кристаллов с т.пл. 195-196 С.
fA
Пример 12. А-ДИРТИЛ (l l-/ -дифc нJI-2-бyтen-t-().n (Z) ,xjiop- т идрлт (1 получлкп в виде белых кристаллов г т.ил. 1АО С,
fl р и м е р 13. ,2-Дифенил-4- -( 1 пирролидинил)2--бутен-)-ол (Z) , хлорг идрат которого получают в виде белых кристаллов с т.гш. 106° С.
Пример А. 1--(3-Хлорфенил) - -4-диметиламино-2-фенил--2-бутен 1-ол (Z) , хлоргидрат которого плавится при .
Пример 15, 1 -(З-Фторфенил)- -4-диметиламине -2-фенил-2--бутен 1 - -ол (Z), хлоргидрат которого плавится
при les c.
Пример 16. 1(2-Хлорфенил)-- -4-диметиламино-2-фенйл-2-бутен-1-ол (Z) с т.пл. .
Пример 17. 1,2-Дифенил-4- метиламино-2-бутен-1-ол (Z), который
получают в виде белых кристаллов с т. пл. 90°С.
Пример 18. 1,2-Дифенил-4- -этиламино-2-бутен-1-ол (Z), который получают в виде белого порошка с т. пл. 82 С.
Пример 19. 1,2 Дифенил-4- - -(2 пр-опяламино)-2-бутен-1-ол (Z) , хлоргидрат которого получают в виде белых кристаллов с т. пл. 88 с.
Пример 20. 4-Бутиламино-,2- -дифeнил-2-бyтeн-l oл (Z), хлоргидрат которого получают в виде белых кристаллов с т. пл. 155°С, Пример 21 4-Аллиламино-1,2- -дифен1Ш-1-бутен-1-ол (Z), хлоргид- рат которого получают в виде белого порошка с т.пл. 113°С.
Пример 22. 1-Диметиламино- -З-фенил-З-тиофенил-2-пропен (Z), хлоргидрат которого получают в виде белых кристаллов с т.пл. ,
Пример 23. 3-{4-Хлорфенил- тио)-1-диметиламино-3-фенилтио-2-про- пен (Z), хлоргидрат которого получают в виде белого порошка с т.пл. .
Пример 24, 1-Диметиламино- -З-фенил-З-(4-пиридилтио)-2-пропек (Z), сесквиоксалат которого получают Б виде белых кристаллов с т.пл. .
Пример 25. 1-Диметиламино-З- (4-фторфенилтио)-3-фенил 2-пропен (Z), оксалат которого получают в виде твердого белого вещества с т, пл. i63°C.
Пример 26. 3-(4-Бромфенил- тио)-1-диметиламино-3-фенил--2-пропен
5
0
(Z). х. гп)1 илрпт KuTnpi fn iKiiiyiaKiT в виде белогс тнерл 41 прпин тн; с т. пл. 252°С.
П р и м .е р 27. 4-Лиметиллминп-- -1 ,2-дифени.Ч 2-бутенол (Е) в виде белых кристаллов с т. гит. 113 С.
Приьтер 28, 4-Ацетокси-1-ди- метиламино-3,4--феннл-2-бутен (Z) , оксалат которого плавится при 156 С.
Пример 29, 4--Диметиламино- -1-(2-фторфенил)-2-фенил-2-бутен-1- -ол (Z), хлоргидрат которого получают в виде белого порошка ст.пл.175 С,
Пример 30. 4-Диметиламино- -2(3-метоксифенил)- 1-феиил-2-бутен- -l-oл(Z), хлоргидрат которого получают в виде твердого белого вещества с т. пл. 166 С.
Пример, 31. 1 -Циклопропил-4- -диметиламино-2-фенил-2-бутен-1-ол (Z), оксалат которого получают в виде белого юрошкас т. пл. 127 С.
Пример 32. 1-Диметиламино- 5 -5-метил-3-фенил-2-гексан-4-ол (Z), .
хлоргидрат которого получают в виде .белого порошка с т. пл. 163 С.
Пример 33. 4-Диметиламино- -1,2-дифенил-3-метил-2-бутен-1-ол (Z) , 0 хлоргидрат которого получают в виде белого порошка с т пл. 212 С.
Пример 34. 3-(2-Xлopфeнкл- тиo)-l -диметиламино-З-фенил-2-пропеи (Z), хлоргидрат которого получают в 5 виде твердого белого весдества с т. пл. 62 С.
Пример 35. 3-(3-Хлорфенил- ,тио) -.1-димётиламино-3 фекил-2-пропен (Z), хлоргидрат которого получают в 0 виде твердого белаго вещества с т. пл. 156-157 с.
Пример 36. 7Д1 метиламино -3-(4-метилфенилтио)-З-фенил-2-пропек
5 (Z) , хлоргидрат которого )1олучают в виде твердого белого .вещесгва с т, пл. 97-198 с.
П-р и м е р 37. 2-СЗ-Хлот-фенил)- -4-д1гмет.иламино--1 (3-фторфенил} --20 -бутен-1-ол (Z), хлоргидрат которого получают в виде твердого белого вещества с т. пл. ,
, П р и.м е р 38. A-AMHHO-S , 2-цифе- 55 нкл-2-бутен-1-ол (Z), хлоргидрат которого получают в виде белого пирош- каст, пл. 80 С.
Фармакологические испытания . Токсичность.
Onpe;u nrii4.T ирмдукта (LO ) ,
50
кои рсчя при (p9jibni-U-i RBpji.etiHH мшиям яыпывнет .: fepть у 50% Ш Пией .
Антагонистические деГ|ствие но отношению к ntiiipecctui, вызванио тетра- бенаяином у крыс.
После подкожного введения крысам (весом 130-170 г)тетрабеназина в дозе 10 мг/кг наблюдатт через 15 мин состояние покоя с интенсивной прострацией и птоз .
Продукт, подлежащий исследованию, вводят подкожно или орально за 1 ч до введения тетрабеназина. Животных помещают изолированно в камеры из прозрачного стекла и ведут за ними наблюдение в течение 30 мин, 1 ч, 1 ч 30 мин и 24 ч после введения тетрабеназина. Отмечают у каждого животного состояние глазничной щели: закрыта или открыта (хотя бы наполовину) . Открытие глазничной щели указывает на антитетрабеназиновую активность исследуемого продукта.
Берут 4 крысы на каждую дозу и 3 или 4 дозы для каждого продукта. AEj, (эффективная доза 50) продукта - это такая доза,, которая на пике своего действия подавляет птоз у 60% обработанных тетрабеназином животных.
Антикаталептическая активность по отношению к прохлорпемазину у крыс.
Раствор прохлорпемазина вводят подкожно в дозе 0 мг/кг (одноразовая доза,содержащаяся в объеме 5 мп/кг) партиям, состоящим из 5 крыс.При такой дозе прохлорпемазин вызывает по и стечении 5 ч состояние каталепсии у 80-100% животных, и это состояние длится бо- ее 3ч.
Через 5,5 ч после введения лрохпор- пемазина вводят орально физиологическую сыворотку (контрольные живСтные)/: или исследуемый продукт (3-4 дозы продукта) одноразовыми дозами,содержащимися в объеме 5 мп/кг.Животных подвергают испытанию тремя пробками спустя 30 мин, 1 ч 30 мин и 2 ч 30 мин после введения физиологического растора сьгооротки или исследуемого про- укта. Испытание тремя пробками заключается в том, что животное ставят на задние лапы, передние лапы ставят на три пробки, положенные на ругую (общая высота 13,5 см). Животное в состоянии каталепсии сохраняет положение 5 в которое его поставили. аким образом определяют дозу продукта, кп-|ч р,чи и;| п|и Г гнсчм . it iin рия с1 (,п:оГ н;1 устрлчичь к,п .члмпг.и у ( %
животных (ОС 50 Л ЧРГ)Н;1И Л.ПЯ
50% животных) по отн чиемик к I1. pтм
контро- ьных жипптиых.
Резу;1Ьта1Ы испыт.ч представлены в таблице.
Из приведенн1.1х дянных нши о, что
предлагаемые соединения более лктив- ны, чем знмелидин - известный антиле- прессант.
Формула изобретения
Способ получения производных 3-фе- нил-2-пропенамина общей ф рмулы
R
-С С-СН9-11
R
Y-A
RI Б,
(О
где R - водород или галоген, или
С -С -алкил или алксксил; R - водород или метил; R, и одинаковые или разные - водород или С,-С -алкил, который может быть замещен
G,-С4 алкенилом, или R, и R вместе с азотом, с которым они соединены, образуют 1-пирролидинильный или пиперидиновый радикал;
А - С -С -алкил или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена или С,-С4- алкилом, или А - пиридиль- ный, бензильный или циклоалкильньй радикал, содержащий 3-6 атомов углерода; Y - сера или радикал общей формулы
45
R -С- OR 5 (П)
ч , 5
где R, - водород или метил;
Ry - водород или ацетильная
группа,
в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что аммиак или амин общей формулы
(МО
1402251 О
где R, и RJ имеют приведенные значе- ния, за тем исключением, что Ry не
водород либо
ния;
подвергают взаимодействию с производным фенилбутана формулы.
Е
..X (IV)
Y - сера, которая находится в виде конфигурации Е или Z, причем npd- цесс ведут в этаноле или метаноле при температуре окружающей среды, затем при необходимости, полученный 1Q продукт гидролизуют и получают продукт общей {1) , где Y - радикал общей формулы (II), где R - водород, а остальные радикалы имеют приведенные значения и полу- X хлор{15 ченный продукт выделяют или при неY - сера или радикал формулы (II), oбxoдимoctи превращают в фармакологи- где R4 R5 приведенные значе- чески приемлемую соль.
Y-A
где А и R имеют приведенные значенияj
100-300 Около 135 100-300 100-300 Около 400 Около 265 100-300 ЮО-ЗОО 100-300 100-300
l
РКОЛО 400 100-300 Около 90 Около 265 100-300 100-300
9,5 3,6 1
7,5 1,1
14 12
1,5
6,5
8
2 14
2
I
2,7
1,8
водород либо
X - бром;
Y - сера, которая находится в виде конфигурации Е или Z, причем npd- цесс ведут в этаноле или метаноле при температуре окружающей среды, затем при необходимости, полученный продукт гидролизуют и получают продукт общей {1) , где Y - радикал общей формулы (II), где R - водород, а остальные радикалы имеют приведенные значения и полу- ченный продукт выделяют или при не7,5 4 7 5,2
4 12
5
13,5 17,5 10 4 9
7,5 3„5 1.6 16,2 5.5
1- 0225112
Прпдол; енир тлГмпип.
| Движитель транспортного средства | 1978 |
|
SU781105A1 |
| Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
