Способ получения диамидов пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты Советский патент 1993 года по МПК C07D239/28 A61K31/505 

Изобретение относится к способу получения производных диамидов пиримидин- 4,6-дикарбоновой кислоты, обладающих способностью ингибировать прол ин- и лизингидроксилазы, и может найти применение в медицинской промышленности.

Цель изобретения - способ получения производных пиримидина, малотоксичных соединений, обладающих более высокой способностью ингибировать пролин- и лизингидроксилазы.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения диамидов пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты общей формулы I Я.

ANOC

/

Л ,

NN

где RI - водород;

К2(С1-С2)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксигруппой, алкоксигруппой, диалкоксигруппой, алкил- карбонилоксигруппой, дна л кил аминогруппой, причем алкильные остатки содержат 1-4 атома углерода, бензил, фенил, аминог00 00 Os CJ СЛ

о

00

руппа незамещенная, или моно-, или диза- мещенная (С1-С4)алкилом,

RI и R2 вместе образуют морфолин, пи- перидинил, тиоморфолин, заключающийся в том, что производные пиримидин-4,6-ди- карбоновой кислоты формулы II

V-C

С- и

О

где Y - галоген, (С1-С)алкоксигруппа или остаток смешанного ангидрида вводят во взаимодействие с одним из соединений общей формулы III

я

Ч.,

HN-X

где значения RI и R2 указаны выше, и полученное соединение формулы I, где (С1-С2)алкил, замещенный моно- или ди- алкоксигруппой деалкилируют при необходимости.

Пример 1. Пиримидин-4,6-дикарбо- ноеой кислоты ди-(2-метоксиэтил}-амид (I, , R2 CH2CH20CH3).

1,7 г пиримидй н-4,6-дикарбоновой кислоты, суспендируют в 20 мл толуола, добавляют к суспензии 2,4 г тионилхлорида и 0,2 мл диметилформамида. Смесь кипятят с обратным холодильником до прекращения газовыделения (примерно 3 ч). Отгоняют примерно 5 мл растворителя, смесь охлаждают до 0-10°С и смешивают с 1,9 г 2-ме- токсиэтиламина и 2,8 мл триэтиламина. растворенных в 10 мл толуола. Раствор медленно нагревают до комнатной температуры, перемешивают 12 ч при комнатной температуре и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 50 мл метиленхлори- да, встряхивают 3 раза с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Твердое вещество перекристаллизуют из диизопропилового эфира. Выход: 2,1 г, т.пл. 85-80°С.

П р и м е р 2. Дибензиламид пирими- дин-4,б-дикарбоновой кислоты (формула 1; , R2 - бензил) проведение опыта см. в примере 1. Исходная смесь: 1,7 г пирими- дин-4,6-дикарбоновой кислоты; 2,7 г бензи- ламина. Выход: 2,1 г Т.пл. 131-132°С (из диизопропилового эфира).

П р и м е р 3. Диэтиламид пиримидин- 4,б-к дикарбоновой кислоты, (формула 1: , Ra СН2 СНз) Проведение опыта по примеру 1. Исходная смесь: 1,7 г пирими- дин-4,6-дикарбоновой кислоты, 1,6 гэтила- мингидрохлорида. Выход 1,1 г т.пл. 185-186°С (из петролейного эфира)

П р и м е р 4. 4,6-Ди-(морфолин-1-ил(- карбонил)-пиримидин (формула 1: R 1 ,

. i R2 IRI Со Проведение опыта по приме

ру 1. Исходная смесь: 1,7 г пиримидин-4,6- Дикарбоновой кислоты 2,2 г морфолина

Выход 2,4 г Т.пл. 175°С (из диизопропилового эфира).

П р и м е р 5. Ди-(3-метокси-пропил)- амид пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: Ri - Н, R2(CH2)3CH3). Проведение опыта по примеру 1.

Исходная смесь: 8,4 г 4,6-пиримидин- дикарбоновой кислоты 11,2 г метоксип- ропиламина. Выход: 8,5 г Т.пл, 64°С из диизопропилового эфира.

П р и м е р 6. Ди-додециламид пирими- дин-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: R2 (СН2)п СНз) Проведение опыта по примеру.

Исходная смесь: 0,8 г пиримидин-4,6- дикарбоновой кислоты 2,4 г додециламина

Выход 2,2 г, т.пл. 78-79°С (из диизопро- лилового эфира)

П р и м е р 7.4,6-Ди-(1-метилпиперазин- 4-ил(-карбонил)-пиримидин (формула 1:

30

RbR2 GN-CH3l

Проведение опыта см.гфимер 1.

Исходная смесь: 0,8 г пиримидин-4,6- дикарбоновой кислоты 1.3 г 1-метилпипера- зина

5 Выход 1,1 г, т.пл. 162°Сиз петролейного эфира.

Примере. Ди-(2-диэтиламино-этил(- амид пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: , R2«-{CH2)2 N (CaHsfe 0 Проведение опыта по примеру 1.

Исходная смесь: 0,8 г пиримидин-4,6- дикарбоновой кислоты 1,5 г 2-диэтиламин- этиламина

Выход: 0,9 г т.пл. 72°С (из петролейного 5 эфира).

П р и м е р 9. Ди-(2,2-диметокси-этил)- амид пиримидин-4,б-дикарбоновой кислоты (формула 1: , CH (ОСНз)

Проведение опыта по примеру 1 0 Исходная смесь: 0,8 г пиримидин-4,6- дикарбоновой кислоты 1,3 г диметилацета- дя аминоацетальдегида

Выход 1,0 г. т.пл. 107°С (из петролейного эфира).

5 П р и м е р 10. Ди-анилид пиримидин- 4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: , Rs-фенил)

Проведение опыта по примеру 1.

Исходная смесь: 0,8 г пиримидцн-4,6- дикарбоновой кислоты 1,2 г анилина

Выход 0,8 г, т.пл. 225° (из петролейного эфира).

Пример 11. Ди-(2-метокси-изопро- пил)-амид пиримидин-4,6-дикарбомовой кислоты (формула 1: , (CH2 ОСНз) СНз)

Проведение опыта по примеру 1.

Исходная смесь: 0,8 г пиримидин-4,6- дикарбоновой кислоты 1,1 г 2-амино-1-ме- токсипропана

Выход 1,0 г, т.пл. 55°С(из петролейного эфира).

Пример 12. Ди-(2-окси-этил)-амид пиримидино-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: , R2 CH2CH2OH)

0,9 г Ди(2-метоксиэтил)-амида пирими- дин-4,6-дикарбоновой кислоты из примера 1 при комнатной температуре растворяют в 5 мл метиленхлорида, охлаждают до -78°С и медленно в течение 1 ч прикапывают 18 мл трибромида бора (Ш раствор в дихлорме- тане). Доводят до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 3 ч. После этого смесь выливают в 120 мл раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические растворы сушат над сульфатом магния и выпаривают. Сырой продукт хро- матографируют на силикагеле. Выход 0,8 г, т.пл. 62°С.

Пример 13. Ди-(3-оксипропил-(-амид пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: , (CH2)3 ОН).

Аналогично примеру 12 получают соединение из ди-(3-метоксипропиламида пи- римидин-4,6-дикарбоновой кислоты) пример 5).

П р и м е р 14. Дигидразид пиримидин-, 4,6-дикарбоновой кислоты (формула 1: , ) 2 г диметилового эфира пи- римидин-4,5-дикарбоновой кислоты растворяют при комнатной температуре в 75 мл метанола. Добавляют 1,1 г гидрозингидра- та. Образуется желтый осадок, который перемешивают 3 ч и затем отсасывают. Выход 1,9 г т.пл,

Пример 15. Ди-ацетатогидразид пи- римидин-4,б-дикарбоновой кислоты (формула 1: , R2 ЫНСОСНз)

0,4 г Дигидразида пиримидин-4,6-ди- карбоновой кислоты из примера 14 суспендируют в 25 мл дихлорметана при комнатной температуре. Добавляют 0,2 г 4-диметиламинпиридина и 0,4 г уксусного ангидрида и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха, перемешивают со смесью этилацетата с циклогексанрм 4:1, полученный остаток отсасывают и высушивают. Выход 0,33 г. т.пл.

П р и м е р 16. Пиримидин-4,6-дикарбо- новая кислота ди(3-хлорпропил)-амид (формула I , )3 Cl)

К 0,5 г пиримидин-4,6-дикарбоновой

5 кислоты в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 0,92 млтриэтиламина. После 10 минутного перемешивания при 0°С и добавления 0,63 мл этил хлорформиата, смесь оставляют при 0°С на 30 мин. Затем добавляют 0,86 г

0 3-хлорпропиламина и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Смесь нагревают до комнатной температуры, она переходит в метилен хлорид, и ее экстрагируют путем встряхивания с насыщенными растворами

5 бикарбоната натрия и хлорида натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом магния и выпаривают для получения чистого соединения.

0Выход 400 мг; MS-319 (М + Н+)

Ci2Hi6N402C 2(318)

Пример 17. Пиримидин-4,6-дикарбо- новая кислота-ди(2-ацетоксиэтил)-амид (формула 1: , R2 -CH2CH2OCOCHs)

50,1 г пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты ди(2-гидроксиэтил) амида из 12 образца растворяют в 20 мл метилен хлорида. Добавляют 0,12 г 4-диметиламино-пириди- на и 1,5 мл уксусного ангидрида. После не0 скольких часов перемешивания при комнатной температуре растворитель упаривают в условиях вакуума. Осадок переходит в метилен-хлорид, и его экстрагируют водой. Органический слой высушивают

5 сульфатом магния и выпаривают в вакууме для получения чистого соединения.

Выход 120 мг; точка плавления 116°С (петролейный эфир).

Пример18. Пиримидин-4,б-дикарбо0 новая кислота-бис-диметилгидразид (формула , (CH3)2)

Соединение готовят аналогично примеру 16 из пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты:

50,5 г пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты 0,92 мл триэтиламина и 0,63 мл этилхлор- формиата 0,51 мл N.N-диметилгидразина

Выход 260 мг; точка плавления 113°С (петролейный эфир)

0

П р и м е р 19. 4,6-Ди (пиперидин-1-ил)I,

карбонил-пиримидин (формула 1: Ri.Rj n(3

5 Соединение получают по примеру 1:0,5 г пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты 0,74 мл пиперидина

Выход 280 мг, точка плавления 86-88°С (петролейный эфир)

Пример 20. .б-Ди тиоморфолин-Р

ил(карбонил-пиримидин (формула. 1:

Ri,

Соединение получают, аналогично примеру 16: 0,5 г пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты 0,92 г триэтиленамида и 0,76 г этил- хлорформиата 0,68 г тиоморфолина

Выход 380 мл, точка плавления: 168°С (петролейный эфир) Фармакологическая активность.

Для обнаружений эффективности инги- бирования пролин-и лизингидроксилазы благодаря описываемым соединениям измеряют концентрации оксипролина в печени и проколлаген-Ш-пептида и билирубина в сыворотке.

а)необработанных крыс (контроль).

б)крыс, которым введен четыреххлори- стый углерод (ССЦ-контрйль)

в)крыс, которым сначала введен ССЦ, а затем описываемое соединение.

Сила действия описываемых соединений определяется как ингибирование в процентах оксипролина в печени и проколлаген-Ш-пептида и синтеза билирубина после дополнительной дачи по сравнению с контрольными животными, которым введен только ССЦ) ССЦ-контроль). Результаты представлены в таблице.

Описываемый способ позволяет получать новые соединения производные пири- мидина-малотоксичные, обладающие высокой способностью ингибировать про- лин-гидроксилазы, которые могут быть применены In vivo.

.Формула изобретения

Способ получения диамидов пирими- дин-4,6-дикарбоновой кислоты общей формулы I

мх

NOC

С0

где Ri - водород;

В2 С1-С2-алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксигруппой, аякоксигруппой, диалкоксигруппой, алкилкарбонилоксигруппой, диалкиламинОгруп- пой, Причем алкильные остатки содержат 1-4 атома углерода, бензил, фенил, аминогруппа, незамещенная или моно-или дизаме- щенная С1-С4-алкилом Rt и R2 вместе

образуют морфолин, пиперидинил, тиомор- фолин, отличающийся тем, чт производное пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты формулы II

20

Y-fnrc v

где у - галоген, Ci-C/i-алкоксигруппа или остаток смещенного ангидрида вводят во взаимодействие с одним из соединений общей формулы III

30

Н ь

где значения Ri и R2 имеют указанные значения и полученное соединение формулы I, где К2 С1-С2-алкил, замещенный моно-или ди-алкоксигруппой, деалкилируют при не.-, обходймости.

Назначение: в медицинской промышленности для синтеза диамидов пиримидин- 4,6-дикарбоновой кислоты, обладающих высокой способностью ингибировать про- лин- и лизингидроксилазы. Сущность изобретения: способ получения диамидов пиримидин-4,6-дикабоновой кислоты ф-лы I, где R1-H, В2(С1-С2)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидрокси, алкокси, диалкокси, алкилкарбонилокси группами, диалкиламином, причем алкильные группы содержат 1-4 атома углерода; бензил, фенил, аминогруппа, незамещенная или замещенная моно- или диалкилом (Ci- Сз); RI и R2 вместе образуют морфолин, пи- перидинил, тиоморфолин. Реагент 1: производные пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты ф-лы II, где Y-галоген, (Ci-CX-алкок- сигруппа или остаток смешанного ангидрида. Реагент 2: HNRiR2. В эквимолярных количествах вводят во взаимодействия при температурах от -30 до 150°С и полученное соединение 1, где Р2(С1-С2)алкил. замещенный моно- или диалкоксигруппой, подвергают деалкилированию. 1 табл. 16 пр. Структура ф-лы I и II: 7VRZ/WOJC -С -- СИ - С- C(Q)N R, N-CH YfO)C -С СН-С-СГО) Y iМ W:CH-N СЛ С

Действие ингибиторов пролин-гидроксилазы на фиброз печени крыс, вызванный ССЦ Продолжительность исследований: 8 недель

аПолная дневная оральная доза

бБилирубин в сыворотке (результирующий)

вКТ UV (7S) коллаген тип IV в сыворотке

гП Ш П: проколлаген Ш N-пептид в сыворотке

дГП: содержание гидропролина в печени

еувеличение (абсолютное) относительно контроля

жуменьшение (%) относительно ССЦ

Продолжение таблицы