Способ получения производных амида 4-оксо-4Н-пиридо /1,2- @ /пиримидин-3-карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1993 года по МПК C07D471/04 A61K31/505 

кил, адамантил или возможно замещенная галогеном фен ильная группа;

RI - водород или СгСз-алкил или RI и R вместе образуют алкилен - (СН2)п-, где п 4 или 5:

RZ - водород. С1-С4-алкил или галоген;

RS - водород или С1-С4-алкил;

m 0 или 1,

или их кислотно-аддитивных солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

N

Яф-teHiV

Ч5

ъг

,COOCOORt

где R2, RS и m имеют указанные значения;

R4 - С1-С4-алкил,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

RRlNH(HI)

где R и RI имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, или переведением одной соли в другую.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по. изобретению и фармакологические свойства получаемых соединений.

Пример 1. Смесь из 16,32 г (0.08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин -З карбоновой кисло™, 12,4 мя (0,088 моль) триэтиламина и 480 мл хлороформа при перемешивании охлаждают смесью соли со льдом. При -20°С в реакционную смесь добавляют в течение 10 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьи- ной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -18°С в течение 30 мин смешивают с раствором 2,5 г (0,08 моль) метиламина в 80 мл хлороформа, приготовленного из гидрохлорида метиламина с тризтила.мином в хлороформе. Смесь перемешивают еще час при -10°С и затем оставляют стоять в течение ночи в холодильнике. На другой день смесь сначала трижды встряхивают с порциями по 140 .мл 5 масг/об.%-го раствора гидрокарбоната натрия и затем с 140 мл воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и при пониженном давлении испаряют. Остаток при комнатной температуре перемешивают с 150мл 10 мас./об.%-ной соляной кислоты. Через час отфильтровывают непрореагировавшую 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи- римидин-3-карбрновую кислоту (10 г). Значение рН водного фильтрата устанавливают равным 9 добавлением 10 мае./06.%го едкого натра и смесь трижды встряхивают с хлороформом, взятым порциями по 100 мл. Органические фазы соединяют, высушивают сульфатом натрия и затем испаряют.

Остаток перекристаллизовывэют из этано- ла. Получают 3,2 г (45,5%) Н-6-диметил-4-ок- СО-4Н-пиридо(1,2-э)пиримидин 3-кзрбокса мида. Лимонно-желтый продукт плавится при208-210°С.

0 СцНцМзОа:С Н N

вычислено. %: 60,82 5,10 19,34 Найдено, %: 60,91 5.18 19,31 П р и м е р 2. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из

5 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-э)пирймидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0.088 моль) триэтипамина и охлаждают до -40°С смесью из соли и льда. При этой температуре добав0 ляют по каплям в течение 20 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлорму- равьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают затем 5 мин и при

-15°С в течение 30 мин по каплям смешива5 ют с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропилами- на в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще час при -10°С и оставляют стоять до следующего дня на льду. Для обработки емесь сначала встряхивают с 3 х150 мл 5%0 го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х- 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем испаряют. Получают 16,8 г(85,6%)М-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пири5 до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, затем после перекристаллизации из этано- ла получают желтое кристаллическое веще- . ство, которое плавится при 158-160°С. С1зН15Мз02:С Н N

0 Вычислено, % 63,66 6,16 17.13 Найдено, %63,72 6,24 17,34 Примерз. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль;) 6-метип-4-оксо-4Н-лири5 до(1,2-а)пиримидин-3-кэрбоновой кислоты, .480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и затем охлаждают смесью соли со льдом до температуры ниже -10°С. При температурах (-12)-{-1б)0С.в течение 30

0 мин по каплям добавляют раствор 6.5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьи- ной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при

-15°С в течение 40 мин по каплям добавляют 5 раствор 5,2 г (0,088 моль) хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще час и затем ставят на лед. Для обработки смесь встряхивают сначала с 3 х х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 м воды. Органическую

фазу высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и испаряют. Получают 13,2 г (67,3%) амида М-изопропил- 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин

-3-кэрбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы, плавящиеся при 165-169°С.

CieHisNsC :С Н N Вычислено. %: 63,66 6,16 17,13 Найдено, %: 63.57 6,09 17,18 П р и м е р 4. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли со льдом до температуры ниже -10°С. При температуре (-12)-(-15)°С в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин, после чего при (-10)-(-15)°C в течение 50 мин по каплям смешивают с раствором 6,43 г (0,088 моль) бутиламина в 80 ,мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще час и затем ста-, вят на лёд. Смесь сначала встряхивают с 3 х х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 14,9 г (71,8%) амида М-бутил-6-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов, которые плавятся при 127-130°С.

Ci4Hi7N302:С Н N Вычислено, %: 64.85 6,61 16,20 Найдено, %: 64.78 6,54 16,27 П р и м ё р 5. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16.32 г (0,08 моль) б-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)лиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли со льдом до температуры ниже -10°С. При

-20°С в течение 20 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (0.08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре (-18)-(-20)0С в течение 50 мин по каплям добавляют раствор 6,47 г (0,088 моль) трет-бутиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще час и затем оставляют в холодильнике на ночь. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, затем 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия

и затем испаряют. Получают 15..5 г (74,7%) амида М-трет-бутил-6-метил-4-оксо-4Н-пи- ридо(1,2-а)пиримидин-3-кэрбоновой кислоты, который после перекристаллизации из 5 этанола представляет собой вещество песочного цвета с т.пл. 164-16б°С.

С14Н17Ыз02:С Н N Вычислено, %: 64.85 6,61 16.20 Найдено, %: 64,91 6.75 16,23 0 П р и м е р б, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 8,16 г (0,04 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 6,2 мл (0,044 моль) триэтиламина и 240 мл

5 хлороформа и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -15°С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 4 мл (0,042 мл) этилового эфира хлор- муравьиной кислоты в 20 мл хлороформа.

0 Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -15°С в течение 20 мин по.каплям смешивают с раствором 3.835 г (0,044 моль) н-пенти- ламина в 40 мл хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще

5 час и затем оставляют на льду на ночь. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфа0 том натрия и затем испаряют. Получают 6,1 г (55,8%) амида М-пентил-6-метид-4-оксо- 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристал5 лическое вещество оранжевого цвета, которое плавится при 112-116°С. Ci5Hi9N302:С Н N Вычислено, %: 65,91 7,01 15,37 Найдено, %: 65,87 7,13 15,45

0 Пример. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 8,16 г (0,04 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3 карбоновой кислоты, 6,2 мл (0.044 моль) триэгилэмина и 240 мл

5 хлороформа и охлаждают охлаждающей смесью из соли со льдом до температуры ниже -10°С. При -16°С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 3.25 мл (0,04 моль) метилового эфира хлормуравьиной

0 кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -10°С в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 3,83 г (0,044 моль) неопентилами- на в 40 мл хлороформа. Смесь перемешива5 ют при -10°С еще час и затем встряхивают сначала с 3 х {ВО мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 80 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 6,8 г(62.2%) амида N-неопентил-б-метил-4-оксО 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3- кэрбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этакола представляет собой желтое вещество с т.пл. 191-194°С. CisHieNaOz: С Н N Вычислено, %: 65,91 7.01 15,37 Найдено, %: 65,89 6,95 15,39 ПримерЗ. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При (-11)-(-12)0С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 г (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -12°С в течение 35 мин по каплям смешивают с раствором 8,9 г (0,088 моль) гексиламина в 80 мл абсолютного хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще час и затем оставляют на льду в течение ночи. Смесь сначала встряхивают с. 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрркарбоната натрия, затем с 3 150 мл воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия безводным, фильтруют и затем испаряют. Получают 16,4 г (71,3%) амида М-гексил-6-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой жёлтое кри- сталлическое вещество с т.пл. 116-118°С. CieHziNaOa: С Н N Вычислено, %: 66,87 7,36 14,62 Найдено, %: 66.77 7,28 14,68 При мер 9, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метйл-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пйримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже - 10°С. При (-12)- (-15)°С в течение 20 мин по каплям добавля- ют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при (-11)-(-l6)QC в течение 50 мин по каплям смешивают с раствором 10,14 г (0,088 моль) гептиламина в 80 мл . хлороформа. Смесь при названной температуре перемешивают еще час и затем вы- ставляют на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 17 г (70,5%) амида М-гептил-6 -метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоноеой кислоты в виде оранжевых кристаллов с т.пл. 118-120°С.

СттНмЫзОа: С Н N Вычислено, %: 67,75 7,69 13.94 Найдено, %: 67;87 7,74 13,89 Примерю. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-кзрбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При (-13)- (-16)°С в течение 25 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при ()°С в течение 40 мин смешивают по каплям с раствором 11,37 г (0,088 моль) октиламина в 80 мл хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще час и затем выставляют на лед на ночь. Смесь сначала встряхивают с 3 х х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 15,4 г (61%) амида М-октил-6-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой светло-желтые кристаллы с т.пл. 126-129°С. daHzsNaOz: С Н N Вычислено, %: 68.54 7,99 13.32 - Найдено. %; 68.68 8,04 13,40 Пример 12. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 8,16 г (0,04 моль). 6-ме™л-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 240 мл хлороформа и 6,2 мл (0,044 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. В течение 15 мин при (-12}(-VTfC ло каплям добавляют раствор 4 мл (0.042 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 .мин и затем при указанной температуре в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 3,84 г (0,044 моль) трет-пентиламинй в 40 мл хлороформа. Смесь при -10°С перемешивают еще час и затем выставляют на лед на ночь. Смесь сначала встряхивают с 30 х х 50 мл 5%-кого раствора гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 50 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают 5,9 г (54%) медленно кристаллизующегося М-трет-пентил-6-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-з)пиримидин-3-карбоксамида. который после перекристаллизации из этанола плавится при 87-89°С.

Ci5HigN302:С Н N Вычислено, %: 65,90 7,00 15.37 Найдено, %: 65,97 7.11 .- 15,47 Пример 3. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 г (0,88 моль) три- зтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При (-10)-(-17)°С в течение 25 мин по каплям добавляют раствор 6.5 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при указанной температуре в течение 40 мин по каплям добавляют раствор 5,025 г (0.088 моль) циклопропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10°С еще час и затем оставляют на ночь на льду. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 14,5 г (74,5 %) амида Г -циклопропил-6-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который.почсле перекристаллизации из этанола представляет собой бледно-желтые кристаллы с т.пл. 174-176°С.

С1зН1зЫз02:С Н N Вычислено, %: 64,18 5.38 17,27 Найдено, %: 64,25 5,42 17,21. Пример 14. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0.08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12.4 г (0,088 моль) триэтилэмина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -10°С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -15РС в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 7,49 г (0,088 моль) цик- лопентиламина в 80 мл хлороформа. Смесь при температуре около -10°С перемешивают 1 ч и затем ставят на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 14.3 г (65,9%) амида Ы-цикяопентил-6 метил-4-оксо-4Н-пи- ридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество С т.пл. 158-1бО°С. CisHirNaOa: С Н N Вычислено, %: 66.04 6,31 15,49 Найдено. %: .66,34 6,28 15.54

П р и м е р 15. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты,

5 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0.088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -10°С в течение 20 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира

0 хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -15°С в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 8.73 г (0,088 моль) циклогек- силамина в 80 мл хлороформа. Смесь

5 перемешивают при -10°С в течение часа и затем оставляют на ночь на льду. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокэрбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу

0 высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 16,7 г(73,2%)амида М-циклогексил-6-метил- 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-кэрб- оновой кислоты, который после перекри5 сталлизэции из этэнола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 174-176°С.

Ci6HigN3O2:С Н N

0 Вычислено, %: 67.35 6.71 14,72 Найдено, %: 67,29 6,67. ,14,78 Пример 16. При, перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири5 до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -10°С в течение 20 мин по каплям добавляют рас0 твор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при (-12)-(-15)°С в течение 40 мин по каплям смешивают с раствором 9,96 г (0,088 моль)

5 циклопентиламина в 80 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают еще час при температуре около -10°С и затем выставляют на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора

0 гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 20,4 г (85.2%) амида М-циклотептил-6-метил-4-оксо-4Н5 . пиридо(1,2-а)пИримидин-3-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества с т.пл. 172-174°С.

CiyHziNsOa:С Н N Вычислено. %: 68.20 7.07 14.03 Найдено, %: 68.27 7,18 14.10

Пример 17. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли и льда до температуры ниже -10°С. При (-10)-(-13)°С добавляют по каплям в течение 20 ми н раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин и затем при (-10)-(13)°С по каплям смешивают с раствором 9,19 г (0,088 моль) анилина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают бще час при температуре около -106С и затем выставляют на ночь на лед, Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с Зх х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают 17,6 г (76,8%) амида М-фенил-б-метил-4-ок- со-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно- вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 186-188°С.

CieHiaNaOz:С Н N Вычислено, %: 68,81 4,69 15,04 Найдено, %: 68.87 4,78 15,10 Пример 18. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири до(1,2-а)пиримидин-3-карбоиовой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли и льда до температуры ниже -10°С. При температуре (-12)-(-17)°С в течение 25 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной Кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -13°С в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 9,78 г (0,088 моль) п-фторанилина в 80 мл хлороформа. Смесь .перемешивают еще час при температуре около -10°С и затем выставляют на ночь на лед. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 18,3 г (77%) амида М-(п-фторфенил)-6-метил- 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карб- оновой кислоты, который после перекристаллизации из н-пропанояа образует желтые кристаллы с т.пл. 202-204°С. CieHi2N302F: С Н Ы Вычислено. %: 64.64 4,07 14.13 Найдено, %: 64,58 4,11 14;18.

П р и м е.р 19, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты.

480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При (-10)- (-12)°С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового

эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -10°С в течение 35 мин смешивают по каплям с раствором 11,23 г (0,088 моль) п-хлоранилина в 80 мл хлороформа.

Смесь при температуре около-10°С перемешивают еще час и затем выставляют на ночь на лед, Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 150 мл воды.

Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 18,5 г (73,7%) амида N-(n- хлорфенил)-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы с т.пл, 202-204° С.

CieHiaNsOaCI: СН N Вычислено, %: 61,25 3,85 13,39

Найдено, %: 61.36 3,90 13,42

Пример 20. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 7,2 г(0,0378 моль)4-ок х -4Н-пиридо(1,2-а)пири- мидин-3-кэрбоновой кислоты, 240 мл хлороформа и 6,2 г (0,044 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -20°С в течение 20 мин , по каплям добавляют раствор 3,25 мл (0,044 моль) метилового Эфира хлормуравьиной

кислоты в 20 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин, после чего при -18°С по каплям смешивают в течение часа с раствором 2,6 г (0.04 моль) н-пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще час при

указанной температуре и затем выставл от на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х70 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 70 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным

сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают 7,1 г (77,5%) амида N- пропил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин -3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет

собой бледно-желтые кристаллы с т.пл. 120- 122°С.

Ci2HnN302С

Вычислено, %:62,87

Найдено, %:62.81

П р и м е р 21, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь 16,32 г (0,08 моль) 7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтила- мина и охлаждают смесью соли и льда до , температуры ниже -10°С. При -18°С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлорму- равьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин, после чего при -18°С смешивают в течение часа по каплям с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще час при -10°С и затем выставляют на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5 мас./об.%-ым раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 17,5 г (89,2%) амида М-лропил-7-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество с т.пл. 126-128°С.

С1зНи Ыз02:С Н N Вычислено. %: 63,66 6.16 17,13 Найдено. %: 53,69 6,21 17,18 Пример 22. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 8-метил-4-оксо-4Н-лири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12.4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -18°С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при -18°С в течение 1 ч по каплям смешивают с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10°С 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Для обработки смесь встряхивают сначала с 3 х 150 мл 5 мас./об:%-ым раствором гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 17,3 г (88,2%) амида М-лропил-8- метил-4-оксо-4Н-пиридо(1.2-а)пиримидин- 3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество, которое плавится при 194 196°С.

CisHisNaOa:СН N

Вычислено, %:63,666.1617.13

Найдено, %:63586.2117Д8

Пример 23. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 9,2 г (0,045 моль) 9-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. 280 мл 5 хлороформа и 7,05 мл (0.05 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При

-21 °С в течение 10 мин добавляют по каплям раствор 3,7 мл (0,045 моль) метилового эфи0 ра хлормуравьиной кислоты в 25 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при (-19)-(-21)0СвтРчен ле45 мин по каплям смешивают с раствором 2,95 г (0,05 моль) пропилэмина в 50 мл хлороформа.

5 Смесь перемешивают при -10°С еще час и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 70 мл 5 мае./об. %-ым раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 70 мл воды. Органическую

0 фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 7,8 г (70,7%) амида N-пропил-Э-метил- 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбовой кислоты, который после перекристаллиза5 ции из этанола представляет собой белоснежные кристаллы, которые плавятся при 138-140°С.

CwHtsNaOa: С Н N Вычислено, %: 63,66 6,16 17,13

0 Найдено,.%: 63,69 6,21 17,18

П р и м е р 24. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 2,18 г (0,01 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пирй- до(1,2-а)пиримидин-3-кзрбоновой кислоты.

5 60 мл хлороформа и 1.55 мл (0.011 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С, При -1.2еС в течение 7 мин по каплям добавляют раствор 0,945 г (0,01 моль) метилового эфира

0 хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при

-15°С в течение 10 мин по каплям смешивают с раствором 0,65 г (0,011 моль) пропиламина в 10 мл хлороформа. Смесь при этой

5 температуре перемешивают еще час и затем выставляют на лед на ночь. Далее смесь встряхивают сначала с 3 х 40 мл 5 мэс./об.%- ым рзстзоррм гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 40 мл воды. Органическую фазу

0 высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Остаток растирают с холодным зтилацетатом. Получают 0,8 г (30,9%) амида М-пропил-6-метил-4-ок- со-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-уксусной

5 кислоты, который после перекристаллизации из этилацетата представляет собой кристаллическое вещество с т.пл. 96-98°С. CMHi7N30i:С Н N Вычислено. %: 64,85 6.61 16,20 Найдено, %: 64.81 6,72 16.28

П р и м е р 25. При перемешивании при Комнатной температуре готовят смесь из 5,71 г (0,028 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-кэрбоновой кислоты, 120 мл хлороформа и 4,34 мл (0,031 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 2,52 мл (0,026 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -12°С в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 3,7 г (0,028 моль) этилового эфира 2-аминОизомасляной кислоты в 20 мл хлороформа . Смесь перемешивают при температуре около -10°С еще час и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 50 мл 5 мас./об.%-ым раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 50 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрации испаряют. Получают 5,7 г (64,2%) амида М-(1-этоксикарбонил-2-ме- тилпропил)-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоно.вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы, которые плавятся при 136°С.

/ CieHigNaO С Н N Вычислено, %: 60.56 6,03 13,24 Найдено, %: 60,63 6,13 13,27 Пример 26. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 4,08 г (0,02 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 120 мл хлороформа и 3,1 мл (0,022 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -15°С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 2,52 мл (0,025 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем в течение 15 мин смешивают с раствором 3,33 г (6,022 моль) 1-адамантана в 20 мл хлороформа, при этом поддерживают температуру -15°С. Смесь перемешивают при температуре около -10°С в течение часа и затем оставляют стоять на льду в течение ночи. Далее смесь сначала встряхивают с 3.x 70 мл 5 мас./об,%-ым раствором гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 70 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 4,4 г (65,2%) амида N-ада- мантил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи- римидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой светло-желтые кристаллы с т.пл. 190-193°С.

C20H23N302:С Н N Вычислено, %: 71.19 6.87 12,45 . Найдено. %: 71,24 6,97 12.51 П р и м е р 27. При перемешивании при

комнатной температуре готовят смесь 20,4 г (0,1 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 60 мл хлороформа и 15,5 мл (0,11 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до

температуры ниже -10°С. При -10°С в течение 30-35 мин по каплям добавляют раствор 10 мл. (0,1 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл хлороформа. Смесь перемешивают 20 мин и затем

при (-5)-(-8)°С в течение часа по каплям смешивают сосмесью 9 г (0,11 моль) пирролидина и 100 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 1 ч и затем выставляют на лед на ночь. После этого

смесь сначала встряхивают с 3 х 400 5 мас./об.%-ым раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 400 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрования

испаряют. Остаток суспендируют в петро- лейном эфире. Получают 8,3 г (32,3%) пир- ролидида 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновОй кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое вещество- кристаллы с т.пл. 132-134°С.

СмЖзМзОа: .С Н N Вычислено, %: 65,36 5,88 16,33- Найдено, %: 65.01 6,04 16,57

П р и м е р 28. 1,527 г (0,00623 моль)

амида М-пропил-6-метия-4-оксо-4Н-пирйдо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой, кислоты

, растворяют при нагревании. К прозрачному

желтому раствору добавляют по каплям 0,61

г (0,009 моль) метансульфокислоты, При Охлаждении раствора выпадают 1,84 г (86,8%) белого кристаллического вещества. Полученный амид М-пропил-6-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-э)пиримидин-3-карбоновой

кислоты метансульфокислоты плавится при .183-185°С.

CisHieNsO :С Н N Вычислено. %: 49,40 5.33 12,34 Найдено, %: 49,31 5.25 12.38

Приме р 29. 10 г (0,041 моль) амида М-пропил-6;-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют при нагревании в 150 мл этанола. К прозрачному желтому раствору добавляют

10 мл 20 мас./об.%-ой спиртовой соляной кислоты (рН 1), При охлаждении раствора выпадают кристаллы. Получают 9,3 г (81 %) гидрохлорида М-пропил-6.-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который плавится при 206-208°С.

ClaHieCINaOa: СН N Вычислено. %: 55,42 5,72 14,91 Найдено, %: 55,47 5.81 14,87 Приме р 30. 3 г (0,011 моль) амида N-циклопентил-б метил-4-оксо 4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 45 мл этанола при нагревании; X прозрачному желтому раствору по каплям добавляют 10 мл 20 мас./об.%-го спиртового раствора соляной кислоты (рН 1). Выпавшие при охлаждении смеси кристаллы отфильтровывают. Получают 2,5 г (75,83%) гидрохлорида М-циклопентил-б-метил-4-ок- сЬ-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно- вой кислоты с т.пл. 205-209°С.

Ci5HieCIN302: СН N Вычислено. %: 58,54 5,89 13,56 Найдено, %: 58,27 6,11 13,69 П р и ме р 31. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1.22 г (0,006 моль) 7-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 0,84 мл (0,006 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -18°С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 0,46 мл (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0.0066 моль) циклопентиламина в 6 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10°С еще час и затем выставляют на ночь на лед. Смесь сначала встряхивают с 3 х 15 мл 5 мас./об.%-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 0,8 г (49,2%) амида N -циклопентил

-7-метил-4-оксо-4Н-лиридо(1,2-а)пириммд- ин-З- карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола плавится при 162-164°С и представляет собой белые кристаллы.

С15Н17Мз02:С Н N

- Вычислено, %: 66.04 6,31 15.49 Найдено, %: 66,19 6,57 15,42 П р им е р 32. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1.22 г (0,006 моль) 8-метил-4-оксо-4Н-лири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 0.84 мл (0;006 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже

-10°С. При-15°С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 0,46 мл (0.006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,006 моль) циклолентилзмина в

6 мл хлороформа. Смесь при перемешивают еще час и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 15 мл 5 мас./об.%-го раствора гидрокэр- 5 боната натрия, затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 0,9 г (55 моль) амида N- циклопентилг8-метил 4-оксо-4Н-пиридо(1,

0 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество с т.пл. 220-222°С.

Ci5Hi N3O2:С Н N

5Вычислено, %: 66.04 6,31 15,49 Найдено, %: 66,11 6,38 15,41 Пример 33. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1,22 г (0,006 моль) 9-метил-4-оксо-4Н-пири0 до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. 40 мл хлороформа и 0,84 мл (0,006 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -15°С в течение 10 мин по каплям добавляют рас5 твор 0,46 (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,0066 моль) циклопропила0 мина в 6 мл хлороформа, Смесь при -10°С перемешивают еще час и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 15 мл 5 мае./об. %-го гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 15 мл воды.

5 Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия, после фильтрации испаряют. Получают0,6 г(3б,9%) амида М-цикло- пентил-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи- римидин-3-карбоновой кислоты, который

0 после перекристаллизации из этанола представляет собой белые кристаллы с т.пл. 170- 171°С.

Ci5Hi N302:С Н N Вычислено. %: 6.6,04 6.31 15.49

5 Найдено, %: 65,94 6,27 15,53

Пример 34. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 2,04 (0.01 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2 а)пиримидин-3-карбоновой кислоты,

0 70 мл хлороформа и 1,4 мл (0,01 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли со льдом до температуры ниже -10°С. При (-12)-(-13)°С в течение 10 мин добавляют по каплям раствор 0,76 мл (0,01 моль) метило5 вого эфира хлормуравьиной кислоты в 6 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре от -13° С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 1.01 г (0,01 моль) дипропиламина в 10 мя хлороформа. Смесь премешивают при

-10°С еще час и затем оставляют в холодильщике на ночь. После этого смесь сначала встряхивают с 3 х 25 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 25 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфа7ом натрия и затем фильтруют и выпаривают. Получают 2,1 г (73,2% выхода) М-дипропйл-6-метил-4-оксо-4Н-пи- ридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, которая после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллы с температурой плавления 85-86°С. Gi6H2iN302С Н. N Вычислено, %: 66,88 7,37 14,62 Найдено, %: 66.53 7,24 13,33 Л р и м е р 35. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1,12 г (9,005 моль) 7-хлор-4-окео-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 35 мл хлороформа и 0,7 мл (0,005 моль) три- этиламинэ и охлаждают смесью соли и льда до температуры Ниже -10°С. При -18°С в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 0,38 мл (0,005 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -13°С в течение 30 мин смешивают по .каплям с раствором 0,47 г (0,0055 моль) пиперидина в 5 мл хлороформа. Смесь при

-10°С перемешивают еще час и затем выставляют на ночь в холодильник. Далее смесь сначала встряхивают с 3 х 15 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 1,06 г (72,7%) пиперидид-7-хлор-4-оксо-4Н-пйри- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, которая после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллы с т.пл. 181-182°С:

С14Н14№02С1 С Н N CI Вычислено, %: 57,64 4,84 14,40 12,15 Найдено, %: 57,24 4,54 14,30 12,20 Токсичность соединений общей формулы (I) незначительна, LD-so значение (у крыс и мышей перорально) как правило лежит ниже 250 мг/кг.

Соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли обладают значительным гастропротективным действием. Противоязвенное действие соединений общей формулы (0 было доказано в стандартном тесте. В качестве примера в табл.1 показано действие, оказанное на язву желудка, которая вызывалась с помощью 0,5 мл смеси, состоящей из 96%-го спирта и соляной кислоты в соотношении 1:0,02 на крысах.

Табл.2 показывает действие против язвы на крысах, вызванной индометацином.

В качестве примера защитного действия у крыс вызванной индометацином язвы желудка следует назвать действие соединения М-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида, В течение последовательных четырех дней вводили соединение в дозе 50 мг/кг. На второй день неголодным крысам делали инъекцию индометацина орально в количестве 1б мг/кг. Образование язвы в тонкой кишке определяли на третий день после введения индометацина методом Тсуромин. Считая на контрольную группу, соединение предотвращало появление язвы на 58%.

В табл.3 приведены данные, иллюстрирующие преимущества соединений I перед известными аналогами. Формула изобретения

Способ получения производных амида 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карб- оновой кислоты общей формулы

R5DPQI-(CH2 CONRR1

Н- Г1г о

где R - Ci-Cio-алкил, при необходимости замещенный С1-С4-алкоксикарбонил, Сз-С7- циклоалкил, адамантил или возможно замещенная галогеном фенильная группа;

RI - водород или d-Cn-алкил, или RI и R вместе образуют алкилен - (СНг)п-.

где п 4 или 5;

R2 - водород, Ci-Gj-алкил или галоген; Ra - водород или Ci-Gi-алкил; т 0или1,.

или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а- ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы

45

.. N

SW- VCOOCOOR,

К7 О

50 где Ra. Ra и m имеют указанные значения.

R - С1-С4-алкил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

RRiNH

где R и RI имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, ипи переведением одной соли в другую.

.Таблица 1

Защитное действие по отношению к язве, вызванной солянокислым раство-юм в 96%-ом

спирте у крыс

Использование: в медицинской промышленности для получения соединений, обладающих противоязвенной активностью. Сущность изобретения: способ получения производных амида 4-оксо-4Н-пиридо Изобретение относится к способу получения новых производных амида 4-оксо- 4Н-пиридо(1,2-а)лиримидин-3-карбоновой кислоты, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - способ получения новых производных 4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, обладающих более высокой противоязвенной активностью. 1,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты формулы СН СН-С-М-СН Р.З -4-I --X , СН CH-N-C(0}-C-(CH2)mCONRRi R2 где R - (Ci-СюЬалкил, (Сз-С7)-циклоэлкил, адамантия или возможно замещенная галогеном фенильная группа; RI - водород, (Ci- )-алкил или R и RI вместе образуют алкилен. - (СН2)п -. где п 4 или 5, RZ - водород. ()-алкил или галоген; РЗ - водород, (СгСд)-элкил; m 0 или 1или их кис- лотнсиаддитивных солей. Реагент 1: производное пиридор,2-а пиримидина формулы СН- СН-С- N-CHКз- -1 « СН CH-N-C(0)-C-(CH2)mCOOCOOR4 R2 где R - (Ci-C-j) алкил. Реагент II: RRiNH, R и R имеют значения, указанные выше. Процесс ведут в хлороформе в присутствии хлррмураоьиной кислоты при пониженной температуре, 3 табл. Поставленная цель достигается способом получения производных амида 4-оксо- 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-кяргЗоновой кислоты общей формулы R3 CO-(CH2)mCONRR1 D К2 О (1) 100 N О |Ч о ю Ы где R - Ci-Сю-алкил при необходимости замещенный Cl-4 алкоксилом. Сл-Ст-циклоал

Таблица2 Торможение повреждения слизистой желудка, вызванного индометацином. у крыс

Антиязвенная активность производных пиридо(1,2-в)пиримидина (на крысах) per OS

LDso ( р М/кг)

Med. Res. Rev. vol. 8, No.2, 203-230 (1988)

New Pharmacol of Ulcer Desease, Eds.S.Szabo, Gy.Mozslk, Elsevler, N.Y. ch. 50 p.489

Неопубликованные результаты Методики:

Т а б л и ц а 3