Способ получения производных пиридо (1,2- @ ) пиримидина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1983 года по МПК C07D471/04 

эации праводя в инертном органическом растворителе.

3.Способ по пп, 1 и 2, о т л. ичающийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют дифил или парафиновое масло.

4.Способ по П.1, о тл и ч а ю- щ-и и с я тем, «iTo, процесс циклизации проводят в присутствии кислотного конденсирукхцего средства.

5.Способ по п.4, отличаюи и и с я . тем, что в качестве кислого конденсирующего средства используют хлорОкись фосфора, полифосфорную кислоту или их смеси.

6.Способ по ппП-З, отличающийся тем, что циклизацию проводят при вО-ЗБО С.

7.Способ по п.1,отличающийся .тем,что при гидрировании в качестве катализатора используют палладий.

1. Способ получения производных пиридо

:1 : . Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо-{1,2-а)пиримидина, которые находят применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе лекарственных веществ. Известна реакция циклизации производных 2-аминопиридина и производ ных малоновой кислоты с образование 4-оксоинпиридо{1,2-а)пиримидинг9-карбоновых кислот при нагревании Цель изобретения - способ получения новых производных пиридо(1,2пиримидина, которые могут быть использованы в качестве Промежуточных продуктов в синтезе лекарственных веществ.« Поставленная цель достигается соглйсно основанному.на известной реакции способу получения производных пиридо(1,2-а)пиримидина общей формулы коос-Ь Т Г , где R - водород или С -С4-алкил ; R - пара электронов в случае,. когда между атомами N и С имеется двойная связь,или R - водород, если между N, и с одинарная связь ; R - водород, С -С -гшкил или 4 фенил R - водород, С|-С4-алкил, фени карбоксил, С -С4-алкоксикарбонил, С -С4-алканойл, цианогруппа или группа -eHj-COOR, где R - водород или СрС -алкил, и пунктирные линий могут быт валентными связями, при условии, что R и ft- не могу быть одновременно С -С4-алкилом, или в случае, если водород, R - метил, то группа СООR имеет указанны значения за исключением 9-карбоксил, 9-метоксикарбонил или 9-зтоксикарбонил,. или их кислотно-ёшдитивных солей, Способ заключается в том, что 2-аминопиридин общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соедине нием общей формулы С «б х ч КЦ где R2 имеет указанные значения ; R- водород, С -С4-алкил, фенил, С -С4-алкоксикарбонил, С -С4-гшканоил или группа CHjCOOR, где R- -С4-С4-алкил ; R - С -С4-алкоксикарбонил; К - элиминируемая группа, полученный при зтом продукт конденсации общей формулы а В Л.5 I В ии-с где ,R и R имеют указанные значения, подвергают циклизации нагреванием и полученный продукт выделяют в виде основания или кислотно-аддитивной соли., или каталитически гидрируют и выделяют целевой проукт в виде основания или кислотноа.цдитивной соли. Предпочтительно проведение процесса циклизации в инертном органиеском растворителе, таком как дифил (эвтектическая смесь дифенила и диенилоксида) или парафиновое масло.

Предпочтительным также является проведение процесса циклизации в npwf сутствии кислого конденсирующего средства, такого как хлорокись фосфбра, полифосфорная кислота или их смеси, 5.

Предпочтительным является провеение процесса циклизации при 80350° С,

На стсщии каталитического гидрирования в качестве катализатора пред- 10 почтительным является использование палладия.

Для получения кислотно-аддитивных солей соединений общей формулы 1 используют такие кислоты, как 5 соляная, серная, фосфорная, хлорная, уравьиная, уксусная, лимонная, ябочная, малеиновая, салициловая и др. - В качестве элиг етнирУемой группы К спользуют соединения, где К являет- . ся галогеном, гидроксильной, алкоксиьной, ацилоксильной, тозилоксильной группой или замещенной аминогруппой.

Исходные соединения общих формул И и III известны, а :ряд из них яв- 25 ляется продажными соединениями.

П р и м е р 1. а) 20 г этилового эфира 2-аминопиридин-5-карбоновой кислоты и 28 г диэтилового эфира этоксиметиленмалбновой кислоты перемеши- 30 вают при 120-130с в течение 30 мин. Затем реакционную смесь кристашлизуют из этанола. Получают 31,6 {78%) диэтилового эфира (5-этоксикарбонил-2-пиридил-)аминометилен малоновой з5

кислоты с Т.Ш1. lll-llZ G.

Найдено, %: С 57,01; Н 6,11; N 8,36.

C h4oN2 Oj

-Вычислено, %: С 57,14 J и 5,99; ,., N 8,33.

б) В 60 мл кипящего дифила вносят 3., 4 г диэтилового эфира (5-этоксикарбонил-2-пиридил)аминометилен малоновой кислоты и реакционную смесь пёремёгаивают в течение 30 мин при 45 температуре кипения. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют 60 мл петролейного эфира. Вьщеливщйеся кристаллы отфильтровывают. ГЮлучают 2,4 г 82,8%) диэти- 50 лового эфира 4-оксо-4Н-пиридо{1j2-a)пиpи и яин-3,7-диkapбoнoвoй кислоты, который после перекристаллизации из этанола имеет т.пл. 110-111 С.

Найдено, % : С 57,95; Н 4,86; 55 М 9,54.

Вычислено, %: С 57,93; Н 4,82; N 9,66.

Если при циклизации в качестве 60 исходного соединения применяют диэтиловый эфир (4-этоксикарбонил-2-пиридил) аминометилен малоновой кислоты (т.пл. 71-72°С) , то получают с выходом 86% диэтиловый эфир 4-оксо- 65

-4Н-пиридо(1, 2-а ) пиpимидин-3,8-дикapбoнoвoй кислоты с т.пл. -134-135

Найдено, %: С 57,94; Н 4,89; N9,65.

Вычислено, %: С 57,98; Н 4,86; N 9,66.

Если в качестве исходного вещест ва применяют диэтиловый эфир (3-этоксикарбонил-2-пиридил) аминометилен малоново кислоты (т.пл. 7374 0), то получают диэтиловый эфир 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3, -дикарбоновой кислоты с т.пл. 747бОс.

Найдено, %: С 57,99; Н 4,80; N 9,67.

Вычислено,- %: С 57,93; Н 4,86; N 9,66.

Пример 2. 6,1 г этилового эфира 2- .(б-этоксикарбонил-2-пирИл дил)аминометилен ацетоуксусной кислоты (получен аналогично примеру 1а т.пл. смеси цис-транс-изомеров 148150°с) вносят в 100 МП кипящего дифила. Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения в течение получаса и затем.охлаждают до комнатной температуры. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 2,7 г исходного вещества этилового эфира 2- (6-этоксикарбонил-2-гпиридил) аминометилен ацетоуксусной кислоты. Фильтрат трижды экстрагируют по 25 мл 5%-ной соляной кислотой. Объединенные солянОкислые растворы нейтрализуют и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат и выпаривают, остаток после выпаривания перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,5 г (52%). этилового эфира З-ацетил-4оксо-4Н-пиридр (1,2-а)пиримидин-6-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанол-а имеет т.пл. 131-133°С.

Найдено, %: С 60,98; Н 4,67; N 10,78.

15

Вычислено, %: С 60,0; I 4,65;

N 10., 76. i

Пример 3. Следуют кютодике примера 1, но в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2- (5-зтоксикарбонил-2-пириди аминометилен ацетоуксусной кислоты (т.пл. смеси цис-транс-изомёров 15160°С), Q выходом 88% получают этиловый эфир 3-ацетил-4-оксО-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-9-карбоновой кислоты с т.пл. 109-110 с.

Найдено, %: С 59,92; Н 4,68; N 10,76.

,, NjO

Вычислено, %: С 60,00; Н 4,56; N 10,76. Если в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2- (4 -этоксикарбонил-2-пиридил)-амниометилен ацетоуксусной кислоты (т.п смеси изомеров 92-93°С), то получа ют этиловый эфир З-ацетил-4-оксо-4Н--ПИРИДО (1,2-а ) пиримидин-3-карбо новой кислоты с т.пл. 179-180с, вы ход 73%. Найдено, %: G 59,97; Н 4,60; N 10,67.. Вычислено, %: С 60,00; Н 4,65; N 10,.7fe. При применении этилового эфира 2- ,(3-этоксикарбрнил-2-пиридил)аминометилен ацетоуксусиой кислоты (т.пл. смеси цис-транс-иэомеров 115-116 С) в качестве исходного вещества получают этиловый эфир 3-аце тил-4-оксо-4Н-пиридо{1,2-а )пиримидин-9-карбоновой кислоты с т.пл. 123-1250с, выход 81%, Найдено, %: С 59,88; Н 4,67; N 10,73. C,3HijN204 Вычислено, %: с 60,00; Н 4,65; N 10,76. Пример 4. 3,4 г диэтиловог эфира {6-этоксикарбонил-2-пиридил) аминометилен мапоновой кислоты (т.п HO-111°G) вносят в 60 МП кипящего дифила. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мини затем охлаж дают до комнатной температуры. Выде лившиеся кристаллы втфильтровывают промывают петролеиным эфиром. Получают 0,2 г (6,8%) диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3,6-дйкарбоновой кислоты с т.пл. 255-25бОс. Найдено, %: С 58,06; Н 4,78; N 9,75. . Вычислено, %j С 57,93; Н 4,86; N 9,66. Дифиловый маточный раствор пятикратно экстрагируют по 35 мл 5%-ной соляной кислоты. Объединенные солян кислые растворы нейтрализуют, экстр гируют хлороформом. Хлороформный эк ракт сушат и упаривают, остаток пер кристаллизовывают из этанола. Получают 1,4 г (48%) диэтилового эфира 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3, - дикарбоновой кислоты с т.пл. 108199С. Найдено, %: С 57,96; Н 4,78 N 9,51. Вычислено, %: С 57,93; Н 4,86; N 9,66. Пример 5. В 300 4П нагрето го до парафинового масла вносят 2,9 г этилового эфира С(б-этокс карбонил-2-пиридил)аминометил}циануксусной кислоты (т.пл. смеси цис-транс-изомеров 141-143 С). Реакцио ную смесь перемешивают в течение 5 мин при. указанной температуре, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 300 мл петролейного эфира. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают петролейиым эфиром. Получают 1,6 г этилового г(фира 3-циано-4-оксо-4Н-пиридр(1,2-а)пиримидин-6-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола плавится при 215-217°С. Если в качестве исходного вещества применЯ1рт этиловый эфир Q5-3TOKсикарбонил-2-пиридил аминометилен цианруксусной кислоты (т.пл. смеси цис-транс-изомеров 160-162с), то получают с выходом 8% этилрвый эфир 3-циано-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-э)пири1чидин-7-карбоновой кислоты с т.пл. 150-151°С. Найдено, %: С 59,18; Н 3,67; W 17,31. C,jH, N,0j Вычислено, %: С 59,26; Н 3,72; N 17,28. Аналогично из этилового эфира . (4-этоксикарбонил-2-пиридил)аминометилен цианоуксусирй кислоты (т.пл. смеси цис-транс-изрмеров 105-10бс) получают с выходом 24% этиловый эфир 3-циано-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- 8- карбоновой кислоты с т.пл. 180-18lOc. Найденр, %: С 59,12; Н 3,84; Н 17,20. Вычислено, %: С 59,26; Н 3,72; N 17,28. . . Аналогично из этилового эфира j( З-этоксикарбонйл-2-пнридил)-а в Нрметилен цианоуксусной кислоты (т.пл. смеси цис-транс-иэомеррв 85-87°С) получают этиловый эфир З-циано-4-ОКСО-4Н-ПИРИДР(1,2-а)пиримидин-9-карбоновой кислоты с т.пл. 165167°С, выход 57%. Найдено, % : С 59,25; Н 3,73; N 17,26 C,2H,N,03 Вычислено, %: С 59,46; Н 3,72; N 17,28. Пример 6. а) Смесь 9,6 г этилового эфира 2-форьМлфенилуксусной кислоты и 8,3 г этилового эфира 2-аминрпиридин-6-карбоновой кислоты перемешивают при 120-130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь кристаллизуют из 85 МП этанола Получают 14,6 г (86%) этилового эфира 2-f(6-этаксикарбонил-2-пиридил)аминомети. еи фенилуксусной кислоты в форме смеси цис-транс-изомеров с т.пл. 102105 С.. Найдено, %: С 67,15; Н 5,92; N 8,21 С(р Вычислено, %: С 67,05; Н 5,91; N 8,23.

в) 3i,4 г этилового эфира 2-(б-этоксикарбонил-2-пиридил)аминометилен фенилуксусной кислоты вносят в 60 мл кипящего дифила. Спустя 30 мии смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 60 мя петро- 5 лейного эфира I вццеливишеся крис адлы отфильтровывают и промыBcuoT петролейным эфиром. Получгиот .2,3 г (78%) этилового эфира 3-фенил-4-окс6-4Н-пнридо (1,2-а) пиримиди н- 10 -6-карбоновой кислоты, который после 11ерекрйсталлизации из этанола плавится при 122-123 С.

Найдено/ %г С 69,35| Н 4,78j N 9,3315

СА-, Н|4 N2°3

Вычислено, % : С 69,39 Н 4,80; Н 9,52

Если в качестве исходного вещества применяют этиловый эфИ1р 2-(5-этокси-2л карбЬнил-2-пиридил) амНнометилеиЗ фенил уксусной кислоты {т.гш смеси цис-транс- изомеров 109-110 С), то получаиот этиловый эфир 3-феяил-4-оксо-4Н-ПИРИДО(1,2-а)пирикшвин-7-карбо- ,, новой .кислоты с т.пл. 122-123 С,. выход 97%.

Найдено, %: G 69,27; Н 4,78; N 9,33

С« HiflN Oj.

числено, %: С 69,39; Н 4,80;30

N 9,52

Аналогично из этилового эфира 2- С(4-этоксик рбонил -2-пиридил)аминометиленДфенилуксусной кислоты {т.пл. смеси цас-транс-изомёров 75-80с)35

получают этиловый эфи|р 3-фенил-4гоксо-4Й-пиридо (1,2-а) пи|)имидин -8-карбоновой кислоты с т.пл, 180-181 с, выход 92%.Г

Найдено, %: С 69,30; Н 4,75;40

Я 9,71

q-j н,4

Вычислено, %: С 69,39; Н 4,80; N .

Из этилового эфира 2- (3-этокси- д, карбонил-2-пйридил)аминометиленЗ фенилуксусной кислоты (т.пл. смеси цйс-транс-изомеров 78-8iC) получают с выходом 92% этиловый эфир 3-фенил-4-оксо-4Н-пйридо(1,2-а)пиримкцин-9-карбоновоД кислоты с т.пл. 122-124 G

Найдено, %: G 69,49; Н 4,88; N 9,60 .

Я t

Зачислено, %: С 69,39; Н 4.80;,,

К 9,5255

Из этилового эфира 2- (6-этокси-карбониЛ- -пиридил) аминометилен пропионовой кислоты (т.пл. смеси цис-трансизомеров 93-94°С) получают этиловый эфир 3-метил-4-оксо-4Н-пири- 0 до{1,2-а)пиримидин-6-карбоновой кислоты с т.пл. 117-119 0, шлход 98%.

Найдено, %: с 62,10; Н 5,02; N 12,06.

Н, NjOa

Шлчислено, %: С 62,00; Н 5,00; N 12,00.

Из ЭТИЛОВО1ХЭ эфира 2-(5-этскси4сарбонил-2-пиридил) аминометилен Jпропионовой кислоты (т.пл, смеси цис-транс-изомеров 158-160с) получают этиловый эфир З-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты с т.пл. 109-110с, выход 80%.

Найдено, %: С 62,01; Н 5,10 N 12,01

C HijjNjOft

Шлчислено, %t С 62,00; И 5,00; N 12,00

Из этилового эфира 2- (4-этoкcикapбoннл-2 -пиридил 1 аминометиленJ пропионовой кислоты (т.пл. смеси цис-транс-изомеров 9 9-102°С) получанот этиловый эфир 3-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) Ш1римияин-8-карбоновой кислоты с т.пл. 113-114с, выход 75%.

Найдено, %: С 62,11; Н 5,00; N 12,02

С|2..

Вычислено, %: G 62,00; Н 5,00; N 12,00 ;

Из этилового эфира 2-,(3-этоксикарбонил-2-пиридил) аминометилен гГро.пионовой кислоты (т.пл. смеси цис-транс-иэомеров 66-68°G) получают этиловый эфир 3-метил-4-оксо-4Н-пнридо(1,2-а} пиримидин -9 -карвоновой кислоты с т.пл. 87-89 0, выход 70%.

Найдено, %: G 62,10; Н 5,03; Л 12,07

.н

Вычислено, %: G 62,00; Н 5,00; N 12,00

Из диэтилового эфира 2-(5-этоксикарбонил-2-пйрмдил)аминометиленJ янTapiioR кислоты (т.пл. смеси цис-тран-изомеров 148-144 G) получают этиловый эфир 7-этоксикарбОнил-4-оксог4Н-пирйдо(1,2-а)пиримидин-3-уксусной кислоты с т.пл. 98-100 G, выход 22%.

Найдено, %: G 59,30; Н 5,28; N 9,23;V

С, H pNnOj

Вычислено, %: G 59,21; Н 5,30; N 9,21

Из диэтилового эфира 2-L 4-этоксикарбонил-2--пиридил) аминометилен янг тарной кислоты (т.пл. -смеси цис-тран -изомеров Иб-ИЭ о) получают этиловый эфир 8-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-уксусной кислоты с т.пл. 99-101 G, выход 8%.

Найдено, %: G 59,25; Н 5,28; N 9,22

Вычислено, %: G 59,21; Н 5,30;

Пример 7. 16,8 г диэтилово эфира (4-этоксикарбонил-2-пиридил аминометилен алоновой кислоты в смеси 31 г хлористого фосфорила и 7 г полифосфорной кислоты перемешивают в течение 1 ч при 120-130 С. Реакционную смесь обрабатывают 30 мл этанола и затем разбавляют водой до трехкратного объема.Реакционную сме доводят до рН 7 с помощью бикарбона натрия.Выделившиеся кристаллы отфил ровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 10,8 г (74%) диэтилового эфира 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3,8-дикарбоновой кислоты с т.пл. , который не дае депрессии температуры плавления смешанной пробы с продуктом п мера 1. Из этилового эфира 2- (4-этоксик бонил-2-пиридил)аминометилен пропио новой кислоты получают с выходом 73 этиловьй эфир 3 метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-q) пиримидин-8-карбоновой кислоты с т.пл. 118-120°С и который не дает депрессии температуры плавления смешанной пробы с продуктом примера .6. Из этилового эфира 2-(4-этоксикарбонил-2-пиридил аминометилен фенилуксусной кислоты получают с выхо дом 71% этиловый эфир З-фенил-4-окс -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-8-карбон вой кислоты с т.пл. 182-183°С и который не дает депрессии температуры плавления смешанной пробы с продуктом примера 6. Пример 8. 6,б г этилового эфира 2-аминопиридин-6-карбоновой кислоты и S,2 г этилового эфира аце уксусной кислоты в смеси 24,5 г хлористого фосфорила и 2,8 г полифо форной кислоты нагревают при 100120 С в течение 90 мин. Реакционную смесь обрабатывают 40 мл этанола.Вы делившиеся после охлалсдения кристал лы отфильтровывают и промлвают этанолом. Получают 9,5 г 2-метил-6-это сикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин гидрохлорида с т.пл. 210214°С.. Найдено, %: С 53,60f Н 4,81; N 10,39; С1 13,22 HI Вычислено, %: С 53,64; Н 4,88; N 10,42; С1 13,19 9,5 г этого гидрохлорида растворяют в 50 МП воды, доводят до рН 7 с помощью бикарбоната натрия. Затем водный раствор экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат суль фатом натрия, фильтруют и упаривают Остаток перекристаллиэовывёиот из эта нола. Получают 5,0 г (54%) этилового эфира 2-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а пиримидин 6-карбоноаой кислоты с т.пл. 93-94°С. Найдено, %:С61,98}Н5,01; N 12,01 .N203 Вычислено, %: С 62,00; Н 5,00; N 12,00 Из этилового эфира 2-аминопиридинт -5-карбоновой кислоты получают с выходом 33% этиловый эфир 2-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а )пиримидин-7-карбоновой кислоты с т.пл. 127-128 С. Найдено, %: С 61,81; Н 5,12; N 12,10 Вычислено, %: С 62,00; Н 5,00; N 12,00. Из этилового эфира 2-аминопйридин-4-карбоновой кислоты получают этиловый эфир 2-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-8-карбоновой кислоты .с т.пл. 135-137°С, выход 69%. Найдено, %: С 62,12; Н 5,21; N 12,04 Hi2 N203 Вычислено, %: С 52,00; Н 5,00; N 12,00 Из этилового эфира 2-аминопиридин 3-карбоновой кислоты получают с выходом 5% 2-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1, 2-а ) пиримидин-9-карбоновук) кислоту с т.пл. 222-223°С. Найдено, %: С 58,84; Н 3,68; N 13,51 Вычислено, %: С 58,72; Н 3,95; N 13,72 Пример 9. 1,66 г этилового эфира 2-аминопиридин-5-карбоновой кислоты и 2,5 мл этилового эфира бензоилуксусной кислоты в 10 г полифосфорной кислоты перемешивают в течение 3 ч при 100-110°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 20 мл воды. Раствор нейтргшизуют 5%-ным водным раствором едкого натра и затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 1,1 г (37%) этилового эфира 2-фенил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7--карбоновой кислоты, который после перекристал;1изации из этанола плавится при 136-137°С. Найдено, %: С 69,51; Н 4,79; N 9,48 1 14 Вычислено, %; С 69,39; Н 4,80; N 9,52 Пример 10. О,98 г э±илового эфира 3-фенил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-7-карбоновой кислоты растворяк)т в 10 мл уксусной кислоты и в присутствии 0,4 г 10%-ного палладия на активированном угле гидрируют при комнатной температуре и при атмосферном давлении 4 После поглощения рассчитанного количества (2 моль) водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Получают 0,8 г (80%) этилового эфира 3-фенил-4-оксо-6 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а пиримидий-7-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого, некристаллизующегося мас ла. Найдено, %: С 68,03; Н 6,15; М 9,,45 C.fi Вычислено, % С 66,44; И 6,0&;, N9,35 Пример 11. 14,5 г днэтиловог эфира 4-оксо-4й-пиридо(1,2-01-) гшримип дии-Э,8-дикар6оновой к слоты в 200 м уксусной кислоты гидрируют в приеутствии 5 г 10%-нрго паляащия на активмрован.ном угле. После поглощения 9 моль водорода . каФал И заФО отфильт ровывают и фильтрат упар ваЕ8Кг щж по ниженном давлении:, Иолучаккг 12 г (81%) диэтилового. эфира 4-о«ео-1,6,7,8,9, 9a-гeк1гaгйД Ш raиpидoД, 2-а)пирими д«н 3,8 -лбИк арб1э«овой кислоты, который гюепе пере«1риеталлизации из этанола пяаялится при 227- . Найдено, %: С 57,01f И 6,82; «9,35 Ci4 HisNiOj Вычислено, %: С 56,75; И 6,80.; N 9,45 П р име р .12. Смесь 13,8 р|щина, 19,5 г этилового эфира ацето уксусной кислоты и 40 г полифосфорно кислоГы нагревают 1ч при 1243-130 С. Реакционную смесь выл1«вак т в ледяную воду и с помощью кадбстата натрия доводят до рН 1-Z. Реакиионну ю смесь экстрагируют хлороформом, хлороформный раствор сушат натрия и упаривают. Получшот 7,3 г (36%) -метил-4-оксо-4Н-пирндо (1 / 2-а) пи{5ими дин-9-карбоНовой кислоты с т.пя. 229-234 с (с разложениекг). После двухкратной перекр:Исталяиза ции из толуола т.пл. продукта 23523€°С. Найдено, %: С 59,01; Н 3,94} N CtoHg НгРз Вычислено, %: С 5В,Q2; Н 3,95; N 13,72 П р и м е р 13. 2,98 г этилового эфира -фенил-4-окср7-4Н-пнрйдо(1,2-а )пирнмидИНт9-кар бон6вой кислоты растворяют в 1300 мп этанола и смесь гидрируют н присутствии 0,5 г 10%-ного лаллгщиевого катализатора на активированием угле при атмосферном давлении If комнатной температуре После поглощ ёния рассчитанного количества вс|йорода (2 моль) к aiT ал и затор отфильтровывают к фильтрат упаривают при пояи сенном давления. Получают 2,76 г (90%) 3TWioBoro эфира 3-фенял-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пяридо(1,2- )пири яедин-9-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола плавит ся ПРИ 119-12 . Найдено, 9: С 68,20; Н 6,07; 0.41 c HIS N303 Вычислено, %; С 68,44; Н 6,08; N9,39 Аналогично из этилового эфира З-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1J2-а)иримидкн-9-каРбоновслй кислоты полуают этиловый эфир З-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2 ) пиримиднн-9-карбоновой кислоты с т.пл. 147-149°С и выходом 78%. Найдено, %: С 61,14; Н 6,90} N11,76 Вычислено, %: С 61,00; Н 6,82; N 11,85 Аналогично из диэтилового эфира 4-ОКСО-4Н-ПИРИДО(1,2-а)пиримйдин-3,9-тдикарбоновой кислоты получают диэтиловый эфир 4-рксо-6,7,В,9-тетрагидро- 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3,9-дикарбоновой кислоты с т.пл, 156-158®С и вйходом 83%. , %: С 57,04; Н 6,21; N 9,55 Вычислено, %} С 57,13; И 6,16; N 9,5: Пр име р 14. 4,35 г диэтилового эфира 4-оксо-4Н-пиридр(1,2-г«)пиримидин-3 7-дикарбоновой кислоты растворяют в 1500 мп этанола и смесь гидрируют в присутствии 0,5 г 10%-HOf го палладиевого катализатора на активированном угле при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощения рассчитанного количества водорода (2 моль) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Получают 3 г (68%) диэтилового эфира 4-оксо-6I7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3,7-дикарбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла. Найдено, %: С 57,25; Н 6,07; N Н 8«г05 . Вычислено, %: С 57,13; Н 6,16; N 9,52 Аналогично из дизтилс вого эфира 4-ОКСО-4Н-ПИРИДР(1,2-а)пиримидин-3,5-дикарбонЬвой кислоты получают диэтиловый эфир 4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пнридо(1,2-а)пиримидин-3,6-дикарбоновой кислоты в виде бледнр-желтогр маслянистого продукта (выход 90%). Найдено, %: С 56,95:, Н 6,20,} N 9,34 C HieNjOj Вычислено, %: С 57,13; Н 6,16; N 9,52 Пример 15. Аналогично описанному в примере 6, используя в качестве исходного соединения этиловый эфир 2- ( 3-этоксикарббнил-2-пиридил) аминометилен янтарной кислоты (т.пл. смеси цис-транс-изомеров 41-58с), получают с выходом 34% 9-этоксик 1рбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- 3-этоксикарбонилметил, который плавится при 134-136°С.

Найдено, %: С 59,3; Н 5,27; N 9,20

,ce5Hi6N205

Вычислено, %: С 59,21; Н 5,30; N 9,21 IПример 16, Аналогично описанному в примере 13, используя в ка честве исходного соединения б-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо 1,2.-а пиримидин-3-этоксикарбонилметил, получают с выходом 80% 3-этоксикарбонилметил-9-этоксикарбонил-4-оксо-6, 7,8, -тетрагидро-4 Н-пиридо(1,2-а)пиримидин в виде светло-желтого масла.

Найдено, %: С 58,25; Н 6,66; N 9,40

С,5Н

го

вычислено, %: С 58,43; Н 6,54 N 9,09

Пример 17, Аналогично описанному в примере 13, используя в качестве исходного соединения 9-этоксикарбшшл-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а ) пиримидин-3-карбонитрил, получают с выходом 75% 9-этоксикарбонил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбонитрил, который после перекристаллизации из этанола плавится при 197-200 С.

Найдено, %: С 58,15; Н 5,28; N 16,91

с, Н0 мгОз

%: С 58,29; Н 5,30;

В;ычисле:но, N 17,00

Пример 18, Аналогично описанному примере 13, используя в качестве исходного соединения 3,8-диэтоксикарбонил-4-окср-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин, получают 3,8-диэтоксикарбонил-6,7,8.9-тетрагидро-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин, который после перекристаллизации из этанола плавится при 136-137 С, выход 71%-.

Найдено, %: С 57,05; Н 6,21;N 9,65

С 4 в г°5

Вычислено, %: G 57,13; Н 6,16;

N 9,52

Пример 19, Аналогично описанному в примере 13, используют в качестве исходного соединения 3-ацетил-9-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин получают. З-ацетил-9-зтоксикарбонил-4-оксо-6,7,8,9-тётрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин, который после перекристаллизации из этанола плавится при 200-202 С,выход 82%,

Найдено, %: С 59,05; Н 6,12; N 10,50

СпН бЧ204

Вычислено, %: С 59,08; Н 6,10; N 10,60.