Способ получения @ -карболинов Советский патент 1987 года по МПК C07D471/04 

:о эо 65

9д

/

1

Изобретение относится к получению новых производных р-карболинов общей формулы

ОСН СН2

r-irV °

н

где R, - С -С -алкил,

R, - Ы, или он , где R - С. алкил, 4- или 5-циклоалкил или бензил,

которые могут, быть использованы в медицине в качестве транквилизаторов.

Целью изобретения является разраёотка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами,

Пример 1, 20,3 г этилового эфира р-метоксиметилтриптофана растворяют в 350 МП бензола, смешивают с 2,48 г параформальдегида и греют . смесь в течение 3,5 ч в аппарате с водоотделителем. После охлаждения 1бензол отгоняют, остаток растворяют в 350 мл толуола и после добавления 4,5 г 10%-ного палладия на угле кипятят в течение 20 ч с обратным холодильником. Охлажденный раствор фильтруют и упаривают, а остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и уксусно-кислого эфира. После кристаллизации основной фракции из смеси уксусно-кислого эфира и диизопропилового эфира получают 6,4 г этилового эфира 4-метоксиметил Р-карболин-З-карбоновой кислоты, Т.Ш1. П8-119°С,

Получение исходного материала,

191 ,0 мл изопрошшамина добавляют в течение 2 ч по каплям к 165,3 г метоксиацетапьдегида при охлаждении льдом таким образом, чтобы температура смеси не превышала 10 С, Затем смесь перемешивают в течение 30 мин при 5°С, добавляют к ней порциями твердую гидроокись калия до о.бразо- вания двух фаз, отделяют верхнюю фазу, снова смешивают ее с едким кали и оставляют стоять в течение 12 ч при 5 С, После этого смесь фильтруют и фильтрат перегоняют в вакууме.

66 2

создаваемом водоструйным насосом, над примерно 2 г окиси бария, В результате получают 110,9 г изопрошшамина метоксиацетальдегида. Т,кип, 35-39 с (40-30 мм рт,ст,)

К раствору 96,5 г индола в 510 мл ледяной уксусной кислоты добавляют по каппям при охлаждении льдом 110,9 г полученного указанным способом имина, растворенного в 230 мл бензола с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась вьш1е 10 С, Затем смесь перемешивают в течение 12 ч при 5 С и медленно влива-

ют ее при перемешивании в 1,7л ледяной воды. Органическую фазу отделяют, а из водной фазы дважды проводят экстракцию бензолом, порциями по 180 мл. Затем рН водной фазы устанавливают равным 13, добавляя к ней при охлаждении ледяной водой по каплям раствор 6 н, едкого натра, и проводят из нее экстракцию бензолом и эфиром. Экстракты щелочной фазы высушивают над сульфатом натрия и упаривают, В результате получают 183,9 г светло-желтой маслянистой жидкости, которую без дополнительной очистки -используют в качестве исходного про

дукта на следующей стадии синтеза.

Раствор 92,0 г полученного на предыдущей стадии продукта в 1,3 л тапуола смешивают с 55,2 г этилового эфира нитроуксусной кислоты и перемешивают в течение 16 ч при 80°С в атмосфере аргона. После охлаждения реакционггую смесь дважды промывают, 1 н, соляной кислотой, порциями по 400 мл, и насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают, В результате получают 155,9 г адцукта в виде маслообразной смеси изомеров, кото- рьй без дополнительной очистки ис пользуют в качестве исходного продукта на последующей стадии,

24,9 г адцукта, полученного описанным способом растворяют в 600 мп этанола и посше добавления к раствору примерно 32 г никеля Рэнея проводят гидрирование при комнатной температуре и атмосферном давлении. После поглощения: 5650 мл водорода катализатор отфильтровывают, а смесь упаривают, В результате получают 20,3 г этилового эфира -метоксиметилтриптофана в виде маслянистой смеси изомеров.

3I3I81

Пример 2, Аналогично примеру 1 получают следующиер-карболины:

этиловый эфир 5-метокси-4-метокси- метил-| -карболин-3-карбоновой кисло- ты, т.„„. 168 170°С;

этиловьй эфир 6-метокси-4-метокси- метил-В-карболин-3-карбоновой кислоIл

ты, т.

пл.

175-177 С;

этиловый.эфир 7-метокси-4-метокси- метил-Г -карболин-3-карбоновой кисло- fg ты, T.prt 161-163°С;

э тиловьй эфир 5-бензилокси-4-ме- токсиметил-/ -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 185-188 С;

этиловый эфир 6,7-диметокси-4-ме- f токсиметил-/ -карболин-3-карбоновой кислоты, т. , 163-164 С;

метиловый эфир 4-метоксиметил-/ - карболин-3-карбоновой кислоты, т,„д 134-135 С; 20

метиловьш эфир 6,7-димeтoкcи-4-мe- токсиметил-В-карболин-3-карбоновой

кислоты, т.

пл.

163-164 С;

н-пропиловьй эфир 6,7-димeтoкcи- 4-мeтoкcимeтил-p-кapбoлин-3-кapбoнo- 25 вой кислоты, т,р„ 172-174 С;

изопропиловый эфир 6,7-диметокси- 4-метоксиметил-Я-карболин-З-карбоно----- -,ОУБОИ КИСЛОТЫ, т.

пп.

166-168 С;

п-пропиловый эфир 4-метоксиметил- 30 f -карболин-З-карбоновой кислоты,

I. . : . л

Т.

пп.

154-157 С;

этиловый эфир 5-циклобутилокси- 4-метоксиметил- -карболии-3-карбоновой кислоты, т.„ 196-197°С;

этиловый Э(|ир 5-циклопентилокси- 4-метоксиметил-р-карболин-З-карбоно- вой кислоты, т,п 238-240 С.

Фармакологические свойства соединений согласно изобретению определи- лись путем изучения способности радиоактивно меченного флюнитразепина Flunitrazepam вытеснять такие бензо- диазепинрецепторы,

Вытесняющая активность соединений определялась с помощью ICj и значения, значение указывает концентрацию, которая вызывает 30%-ное вытеснение удельного связыfi

вания Н - Flunitrazepam (1,0 нМ, 0°С) в пробах с общим объемом 0,55 мл суспензии мозговой мембраны, например крыс.

Тест на вытеснение выполняется следующим образом.

0,5 мл суспензии необработанного головного мозга крысы в 25 ММ КН,2,Ю4 рН 7,1 (5-10 мг ткани на пробу) инкубируется 40-60 мин при О С вместе

664

с H-Diazepam (удельная активность 14,4 Ci/ммоль 1,9 нМ) или с Н Flunitrazepam (удельная активность 87 Ci/ммоль 1,0 нм). После инкубации суспензия фильтруется через стеклянную фритту, остаток дважды промывается охлажденным буферным раст вором и измеряется радиоактивность в сцин- тилляционном счетчике.

Затем опыт повторяется, но перед добавлением радиоактивно меченного бензодиазепина добавляется определенное или избыточное количество соединения , вытесняющая активность которого может быть определена. На основании полученных значений может вычисляться - значение.

ЕД д значение представляет собой дозу опытного вещества, которая вызывает сокращение уде льного связывания, флюнитразепина с бензодиазепин- рецептором в живом мозге на 50% от контрольного значегшя,ТестIn vivo выполняется следующим образом.

Группе мышей инъекцинируется опытное вещество с различными дозами и нормальшзМ образом подкожно. Через 15 мин мышам внутривенно вводится Н Flunitrazepam. После 20 мин мыши умертвляются, удаляются их оболочки переднего мозга и измеряется радиоактивность оболочек переднего мозГа с помощью сцинтилляционного счетчика, ЕД 5-0 значение определяется из кривой доза/действие. Полученные значения представлены в таблице.

Предлагаемое соединение показывает на мьшах антиагрессивное действие Торможение агрессии определялось у- мышей мужского пола (NMR vcn Molle- gaard DV) с весом 20-22 г. Жпии в течение трех недель держались изолированными в пластиковых клетках, если затем две мыши помещались в такой клетке, они стихийно и чуть не сразу начинают бороться друг с другом. Эта агрессивность эффективно подавляется рядом психофармакологических действующих веществ, включая бензодиазе- пины.

Соединение применялись подкожно или орально и антиагрессивное действие определялось через полчаса. На основании полученных значений вычислялось ЕДуд значение. Получение в тестах значения для предлагаемых соединений и некоторых известных

транквилизаторов для сравнения приведены в таблице.

Из приведенных в таблице результатов следует, что полученьаю предлагаемым способом соединения обладают значительно более высоким сродством к бензодиазепиновому рецептор)- по сравнению с известным этиловым эфиром jf -карболин-3-карбоновой кислоты , Форму,ла изобретения

Способ получения |} -карболинов общей формулы

OCHs

СН2 COORi

где R - С,-С4-алк11п;

R - Н или OR , причем В С,-С -алкил, 4- или 5-циклоалкил, или бензнл, отличающий ся тем, что производное индола общей Люрмулы

ю

СНг

СН COORi СН

NH

где R, и Rj имеют указанные-значения, подвергают циклизации с формальдеги- , дом, с последующим дегидрированием образовавшегося соответствующего I,2,3,4-тетрагидрокарболина.

&

Норхарман

, с,н,

этиловый эфир /Ь-карболин-3- карбоновой кислоты

1,4

108

11 5 5,6

Редактор Ю.Середа

Составитель И.Бочарова

Техред М.Моргентал Корректор Л.Патай

2441/58

Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4