Способ получения замещенных @ -карболинов Советский патент 1988 года по МПК C07D471/04 A61K31/404 A61K31/437 A61P25/18 C07D213/40 

Изобретение относится к получению гетероциклических соединений, в частБ,

Х-О

R X.

:, В5

GI-Cj-алкил;;

С,-С -алкилен - линейный или разветвленный J

и R2, - одинаковые или различные и каждый из них означает F, С1 или CHj-O, обладающих психотропным действием.

Цель изобретения - создание на основе.известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 1,36 г имидазола в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 0,36 мл тионилхлорида в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 15 мин щри комнатной температуре осадок отсасывают. Фильтрат добавляют к суспензии 2,55 г 5-(3-хлорбензил-окси)- -4-метоксиметил-(Ь-карболин-3-карбо- но.вой кислоты в 50 мл абсолютного диметилформамида. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной тем- п0рату{)е смешивают с 180 мл воды, а з&тем с 2,6 г пропионамидоксима, от- грняют тетрагидрофуран и реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После отгонки растворителя распределяют в смеси метиленхлорид - насьпценный раствор) бикарбоната натрия, промывают органическую фазу насыщенным раствором хлорида натрия до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в вакууме. Продукт реакции перекристаллизуют из 2-пропа нола. Получают 1,3 г ГЗ-хлорбензил- окси(-3-)5 -(3 -этил-)1,2,4-оксади- азол1-(ил)-4-метоксиметил-| -карболи- Hia с т. пл. 182-187 С.

Пример 2. Согласно примеру 1 из соответствукяцей замещенной ji - карболин-3-карбоновой кислоты получают следующие сбединения:

5- 1-Фенил-этокси(-3-)5 -(З -этил 1,2,4-оксадиаз (ил)-3-метоксиме- тил-Д-карболин, т. пл. 191-198°С.

ности к способу получения производных 6 -карболина общей формулы

СНсгО-СН,

, с. о

,0-ЪГ

N-LR,

Н

Ч

(I)

(3-Хлорфенш1)-зтокси(-3-)5 - -(3 -этил-)1,2,4-оксадиазол1-(ил)-4- -метоксиметил-р-карболин, т. пл. 179-181 С.

6- 3-Хлорбензилокси(-3-)5-(3- -этил-)1,2,4-оксадиазолЗ-(ил)-4-ме- токсиметил-й-Ларболин, т. пл. 198- 202 С.

(3-Хлорфенил)-этокси(-3-)5 (3 -этил-)1,2,4-oкcaдиaзoлJ-(ил)-4- -мeтoкcимeтил-p -кapбoлин, т.пл.153- 157 С.

Исследование фармакологических свойств соединений общей формулы (1),

Вытесняющая активность предлагаемых соединений указана в таблице в виде ICgo и . Значение 1C so указывает концентрацию, которая вызывает 50%-ное вытеснение специфической

связи ЗН-флунитразепама (1,0 нМ,

) в пробах с общим объемом 0,55 мл суспензии мозговой мембраны крыс. Вытесняющая активность в тесте in vitro определяется следующим об-.

разом 0,5 МП суспензии необработанного основного мозга крыс в 25 таМ KHgPO, рН 7,1 (5-10 мг ткани/проба) инкубируют в течение 40-60 мин при вместе с ЗН-диазепамом (удельная

активность 14,4 Ci /ммоль, 1,9 нМ) или ЗН-флунитразепамом (удельная активность 87 Ci/ммоль, 1,0 нМ). После инкубации суспензию фильтруют через стеклянный фильтр, остаток промывают 2 раза холодным буферным раствором и измеряют радиоактивность на сцинцилляционном счетчике.

Затем опыт повторяют, однак о перед добавкой радиоактивно меченого .

бензодиазепина вводят определенное количество или избыточное количество соединения, вытесняющая активность которого должна быть определена. На основании полученных значений рассчитывается 1C 50-значение.

Значение ЗД jp представляет собой дозу испытуемого вещества-, которая вызывает уменьшение специфического связывания флунитразепама fc бензодиазепиновым рецептором в живом голов-реднего мозга и измеряют радиоактивном мбзге до 50% контрольного зна-ность оболочки переднего мозга с по- чения:мощью сцинцилляционного счетчика, Тест in vivo осуществляется следу- ЭД о-значение определяют с помощью кяцим образом.кривых доза/действие.

Группам мьшей инъекцируют испытуемые вещества при различных дозахВ таблице приведены сравнительные

(обычно подкожно). Спустя 15 мин мы-данные фармакологических испытаний

шам вводят внутривенно ЗН-флунитразе- IQсоединений общей формулы (I) с изпам. Спустя следующие 20 мин мышейвестньм по структуре и действию.

Изобретение касается замещенных й-карболинов, в частности соединений общей ф-лы CHj-O-CHj .-@д4гХ1-н, в. - н где R Ci-С-1,-алкил; X - н. или изо- -Ci-С2 -алкилен; R.I и Rj - равные или разные F, С1, С1Ц(, обладающих психотропным действием. Цель изобрете:шя - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений формул (NH,)N-OH, TtjCH,-0-CHj -°-@да- Rj Н где R RS указаны в присутствии имидазола и тионилхлорида при кипячении в среде диметилформамида. Новые вещества вызывают уменьшение специфического связывания флунитразепама с бензодиазепиновьм рецептором в живом головном мозге. 1 табл. S О)

умерщвляют, удаляют обблочку их

СН2- О

Фор мула изобрёт.ения

Способ получения замещенных и -кар- болинов общей формулы (I)

CHj-O-CHs

. - girCli

RS .

- С;, -. С -апкил;

X - €;,-Cj-алкил, линейный или

разветвленный, Ц и

Rj - одинаковы или различнь и каждый из них означает F, С1 или СН,|-0-,

отличающийся тем, что производное -карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы

Соединения (I), где R .

В.

CHa-o-CHj

R

5

N Н

25

где R, R, R и X имеют указанные значения, подвергают .взаимодействию с амидоксимом общей формулы

30

KI С

IJ-OH

где R имеет указанные значения,

в присутствии имидазола и тионилхлорида при кипячении в растворе диметилформамида