Способ получения производных пиперазинопиридопиримидина Советский патент 1977 года по МПК C07D471/02 A61K31/519 

деформилируют соляной кислотой в низшем спирте с образованием соединения общей формулы HI

О

в

Н/ т - wAv-Kr f -N

JR

где Alk - алкил с 1-5 атомами углерода,

которьЛ затем подвергают гищ)олизу гидроокисью или карбонатом щелочного металла с последующим подкислением полученного продукта.

Пример 1. 2-Пиперазино-5-оксо-8- этал-5,8дагидропиридо (2,3-d) пиримидин -6- карбоновая кислота.

Раствор из 50 г 2,4 дихлор-5-карбэтокси Пиримидина в 250 см беизола перемешивают и охлаждают с внещней стороны ледяной вашюй. В него по каплям добавляют раствор, состоящ из 70 г N-этил -(3- алвшоэталпропионата и 70 см бензола, перемеи:б1ва1ше продолжают с такой скоростью, чтобы температ)фа смеси составляла 10-15°С (длительность 1-1,5 час). Реакция продолжается еще в течеш е 3 час при комнатнсй текшературе.

Этяяхлорпедрат N-этил- -этиламинопропионаТ8 отделяют фильтрованием и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток разбавляют 200 см эфира для отделения незначительного количества хлоргидрата. После фильтрования и вьшартвания раствора остается 70 г 2-хлор-1N -этил-|3- карбэтоксязтиламя1Сокарбзтокси -5- пиримидина в виде вязкого масла, которое неЕТосредсхвенио используется для последующих операций.

В колбе объемом 1 л с 3 патрубками, снабженнся) механической меш5шксй, ампулой с бромом и термометром, приготовляют раствор третбутнлата калия из 400 см третичного спирта и 8 г металлического ка1шя. Этот раствор доводят до 20° С, в него добавляют 66 г 2-хлор- -4-карбзток-сиэтиламино 5- карбэтоксипиримидина и смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре, калийное производное продукта реакции осаждают. Смесь вьшявают в 200 см ледяной воды и раствор доводят до рН 3 добавлением при перемеишвашш раствора 4и.НС1. Осадаж, осушенный, промытый водой и перекристаллизованный из 320 см изопропанола, дает 46 г (81,2% от теоретического) 2-хлор-5-оксо -6-карбэтокси-8- этил-5,6,7,8- тетрагидроииртдо (2,3-d) пиримидана с т. пл. 146°С.

Вычислено, %: С 50,79; Н 5,07; N 14,81; С1 12,50;

С, J Н, 4С1МзОз (мол.в. 283,5).

Мдено, %: С 52,10; Н5,4; N 14,61; С1 12,68.

64 г (0,22 мол) полученного /J-кетозфира растворяют в 250 см хлороформа. Раствор охлаждают в бане с ледяной водой и в него добавляют раствор брома (35,1 г, 0,44 г-атома) в

300 см хлороформа с такой скоростью, чтобы температура реакшюнной смеси оставалась 10-15 С, тго требует пр ближтельно 2 час. Раствор перемещивают еще час при комнатной температуре, растворитель отгоняют в вакууме и остаток поглощают в 200 см безводного хлороформа. Раствор перемещивают в ванне с ледяной водой и в него прткапьтают раствор триэтиламииа (50 г, 0,48 моля) в 100 см хлороформа с такой скоростью, чтобы температура смеси оставалась 15-10° С (время 2 часа).

По окончании добавления раствор еще перемещивают час при 20° С, растворитель вьшаривают в вакууме, остаток поглощают в 200 см воды. Нерастворимую часть извлекают бензолом, органический раствор сущат сульфатом магния. После вьп1ариваш1я растворителя получают остаток, который после перекристаллизации из 450 см fea изгатропилокгавд (1 об.) - бензола (1 об.) дает 50г (78,1%) 2-хлор-5- оксо-6-карбэтокси-5,8-дип1)фо-пнридо (2,3-d) пиримидина с т. пл. 158°С.

Вьтслеио, %: С 5,15; Н 4,26; N 14,91; С1 12,61.: .

С,2Н,зС1МэОз (кгол.в. 281,5)

Найде1ю,%: С 51,32; Н4,52; N 14,84; С1 12,50. Смесь из 8,4 г 2-хлор-5- оксо-6-карбзтокси -8-этил-5,&- даги хширидо (2,3-d) пиримидина, 6,9 г формиш1иперажна и 160 см хлороформа нагревают с обратным холодилышком в течение часа. После охлаждешш раствор промьшают водой, сушат и растворитель выпаривают. Маслянистый остаток перекристаллнжувьшают в 100см изопролилоксяда. После обезвоживания и перекрис7адш зацни в 50 см этанола получают 8,9 г (82%) 4-формил -2-пиперазиио 5-оксо- 6-карбэтокси -8- зтил-5,8- днгидропиридо (2,3-d) пи(И1мидина, плавящегося два раза: 195°С (затвердевание) и при 204° С.

Вычислено, %: С 56,81; Н 5,89; N 19,49.

Ci7H2,N.O4 (мол.в. 359,38). Найдено, %: С 56,97; Н 5,95; N19,58.

/-ч

нос-з 1

2- (4-Формилпиперазино) - 5-оксо-6-карбэтокаи -8-зтил-5,8- дигидропиридо (2,3-d) пиримидин.

Структура соединения подтверждена данными

ИК-спектра. 3,6 г формильного производного

смещивают с 25 см спиртового раствора в 5%-ной

HCI. После легкого нагревания (при 40-50° С) для

облегчения растворения смесь оставляют на 8 час

при комнатной температуре. Дихлоргидрат

формильного производного вьшадает в осадок.

5

После разбавления в 100 см эфира он обезвоживается, переводится во взвесь 40 см воды, и полученную смесь тэдщелачивают добавлением NajCOa, затем экстрагируют хлороформом. После вьша{Я1вания растворителя продукт перекристал-, лизстьгаают в 40 см смеот изопропилоксид (1 об.)беизол (1 об.)- Получают 2,8 г (34%) 2-пиперазино -З-оксо-б- карбэюкси-8-зтил- 5,8-дипидропиридо (2,3-d) пиримидина с т. пл. 15 5° С. Вычислено, %: С 57,99; Н6,39; N21,14. C,6HjiN,Os (мол. в. 331,37) Найдено, %: С Н 6,23; N 21,39;

со(ЗООС.

w

.Н

2-Пнперазино-5-оксо-6- карбэтокси-8-этил- 5,8«.дкгадропирндо (2,3-d) пиримидин.

Структура соединения подтверждена даннылв ИК-, ЯМР-спектрами.

Омыление указанного эфира .(3,3 г) при помсшш 30см водного раствора соды заканчивается через 2 часа при комнатной температуре. После подкисления (рН примерно 6) при помоши уксусной кислоты осадок обезвоживают, промьгеают водой и перек1жсталлизовываюг в 60 см смеси даметилформамида (1 об.)-этанола (1 об.). Получают 1,8 г 2-пш1еразино5- оксо-8-этил-5,8-дигидропиридо (2,3-d) пиримидин-6- карбоновой кислоты с т. Ш1. 264°С.

Вычислено, %: С 55,43; Н 5,65; N 23,09.

С,4Н,,М50з (мол.в. 303, 32).

Найдено, %: С 55,68; Н 5.67; N 23,25.

О

Y Соон.

H1I

Структура соединения подтверждеш данными ИК-, УФ-спектрами.

Формула изобретения

Способ получения производных пипераданопяридопиримидина, общей формулы 1

5О

II

VNli;

5у

соон Hs i -4

и

в

где R - алкил с 1-5 атомами углерода, отличающийся тем, что соелинение об1дей формулы 11

15

О

Н

лЭСг

COOA1R

л

где Alk - алкил с 1-5 атомами углерода.

подвергают взаимодействию с 1-формилпяперазниом в органическом растворителе в присущ С1ВИИ акцептора кислоты, пол)гченный продукт деформилируют солйной кислотой в низшем спирте с образованием соединения общей формулы И

О

осг

COOAIK.

- :№--1 JR

где Alk - алкил с 1-5 атомами углерода,

который затем подвергают гищюлизу гидроокисью или карбонатом щелочного металла с последующим подкислением полученкого продукта.

Источники информации, пртнятые во внимание при экспертизе :

I. Патент Англии N« 1129358, кп. С 1 С,от02.10. 1968 г.