Способ очистки 4 @ -дезоксидоксорубицина Советский патент 1990 года по МПК C07H15/252 

Изобретение относится к способу очистки антрациклиновых гликозидов, а именно 4 -дезоксидоксорубицина, селективной адсорбцией на смолах.

Цель изобретения - повышение качества выделяемого из реакционной массы 4 -дезоксидоксорубицина за счет снижения примесей органического или неорганического происхождения - достигается селективной адсорбцией на смоле,

Данное изобретение иллюстрирует следующие примеры.

Пример 1. Очистка 4 -дезоксидоксорубицина (прототип процесса).

40 г 4-дезоксидоксорубицина (титр 65%) суспендируют в смеси метиленхло- рид-этанол в соотношении 9:1 V/V

(1000 мл). Для более сильного перемешивания суспензии добавляют 50 г си- ликагеля 60 (230-400 меш) и хромато- графируют суспензию на колонке диаметром 10 см с 1,5 кг силикагеля 60 (260-400 меш).

Продукт первый раз элюируют смесью метиленхлорид-этанол в соотношении 9:1 V/V (15/1) , а затем смесью метилен- ч хлорид - этанол - вода в соотношении 80:19:1 V/V (25,1).

Элюат, содержащий продукт, концентрируют под вакуумом, подкисляют до рН 4,5 0,1 н. соляной кислотой и осаждают диэтиловым эфиром (1500 мл). После фильтрации,1 промывания диэтиловым эфиром и сушки под вакуумом получают 27 г 4 -дезоксидаунорубицина гипросд

хлорида (выход 60%); загрязненность 10%, титр 90%.

Пример2. 15,0 г 4 -Дезокси- доксорубицина, имеющего титр 69,2%, с содержанием 12% органических примесей, а также примесей минеральных солей, растворяют в 2000 мл воды и адсорбируют на 300 мл смолы СМ Сефадекс С12 при скорости потока 600 мл/ч. По- еле завершения адсорбции раствор эяюи руют 0,03%-ной соляной кислотой и поручают фракцию (6500 мл), содержащую 4 -дезоксидоксорубицин.

Указанный элюат, рН которого дово- дят до 3,8 путем добавления раствора гидроокиси натрия, адсорбируют на 200 мл смолы S112 Кастел при скорости Потока 400 мл/ч. Продукт промывают 600 мл воды и затем элюируют метано- лом, подкисленным до рН 2,0 соляной кислотой.

Получают 600 мл среднего элюата, концентрируют под вакуумом до 60 мл. Концентрированный раствор в условиях перемешивания медленно вливают в 600 мл ацетона. Образованный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, высушивают и получают 4 -дезоксидоксорубицин ГИДрОХЛОрИДа (ВЫХОД 61% ОТ

теоретического) с титром 95,8% и содержанием примесей 4,2%, т.пл.

(разл.). ,13 (TCX, буферная система с фосфатом М/15 рН 7, элюат ме- тиленхлорид - метанол - вода 10:20: :0,2 V/V).

Таким образом, способ позволяет выделять 4 -дезоксидоксорубицин в виде хлоргидрата с высоким содержанием (95,8%) целевого продукта.

Формула изобретения

Способ очистки 4 -дезоксидоксору- бицина, полученного путем форматного гидролиза его 14-бромдаунорубицин производного, отличающийся тем, что, с целью повышения качества целевого продукта, 0,7%-ный водный раствор сырого 4 -дезоксидоксорубици- на адсорбируют на колонке 300 мл из смолы СМ-Сефадекс С12 (Фармация), элюируют 0,03%-ным водным раствором хлористоводородной кислоты, реадсорби- руют элюат при рН 3,8 на -колонке 200 мл из смолы S112 Кастел (Монтэди- сон), элюируют метанолом, подкисляют до рН 2,0 хлористоводородной кислотой, концентрируют элюат в вакууме и осаждают добавлением ацетона очищенный 4 -дезоксидоксорубицин в форме гидрохлорида .

Изобретение касается гликозидов, в частности очистки 4Ъ-дезоксидоксорубицина, используемого в качестве антибиотика в медицине. Цель - повышение качества целевого продукта. Для этого исходный сырой 4Ъ-дезоксидоксорубицин (полученный форматным гидролизом его 14-бромдаунорубицина производного) в виде 0,7%-ного водного раствора адсорбируют на колонке 300 мл из смолы СМ Сефадекс С12 (Фармация), элюируют 0,03%-ным водным раствором хлористоводородной кислоты. Реадсорбируют элюат при PH 3,8 на колонке 200 мл из смолы S112 Кастел (Монтэдисон), затем элюируют метанолом, подкисляют до PH 2 HCL-кислотой, концентрируют элюат в вакууме и добавляют ацетон для осаждения гидрохлорида целевого продукта. В этом случае последний имеет чистоту до 95,8%.