Способ получения спиросоединения азолона или его N-оксидного производного или его основной соли с фармакологически применимым катионом Советский патент 1993 года по МПК C07D491/20 A61K31/34 A61K31/415 A61K31/44 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений, конкретно к способу получения спиросоединения азолона формулы I

VNH

ШК

N О к

где X - Н, F, Cl, Br; R - Н, С1-С4-алкил, или его N-оксидного производного или его основной соли с фармакологически применимым катионом, обладающего способностью ингибировать альдозоредуктазу, что предполагает возможность использования его в терапии для лечения некоторых хронических осложнений, связанных с диабетом.

Цель изобретения - синтез новых соединений, по активности превосходящих структурный аналог.

Эта цель достигается основанным на известной реакции 1 способом получения спиросоединения азолона формулы I или его N-оксидного производного или его основной соли с фармакологически применимым катионом, заключающимся в том, что соответствующим образом замещенное карбонильное кольцевое соединение формулы IIО

€j&

N О

R

ы

где X и R имеют указанные значения, подвергают конденсации с цианидом щелочного металла и карбонатом аммония и полученное соединение формулы I, где X - F, CI или Вг, если это необходимо, превращают дегалогенированием в соединение

формулы I, где X - Н или в случае необходимости соединений формулы I окисляют для получения соответствующего N-оксидного производного и, если желательно, осуществляют превращение соединения формулы I в основную соль с фармакологически применимым катионом.

Предпочтительно конденсацию осуществляют по крайней мере при небольшом молярном избытке как цианида щелочного металла, так и карбоната аммония относительно соединения формулы II.

Предпочтительно конденсацию проводят в присутствии инертного полярного органического растворителя при 40-90°С. В качестве инертного полярного органического растворителя используют низший алка- ноамид, содержащий 1-4 атома углерода.

Предпочтительно дегалогенирование соединения формулы I осуществляют гидро- генолизом с использованием метода каталитического гидрирования. Окисление соединения формулы в его М-оксидное производное осуществляют 30%-ным водным раствором пероксида водорода в кислотном растворителе при 80-90°С.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Синтез исходных соединений.

П р и м е р получения А.

Перемешиваемую суспензию 35 г (0,22 моль) 2-хлорникотиновой кислоты (полученной от фирмы Лонза Инк. Файр Лаун, Нью- Джерси) в 400 мл метанола обрабатывают 25,4 г (0,47 моль) метилата натрия, который добавляют в систему порциями. Затем пере- мешивание продолжают до образования прозрачного раствора. После этого жидкую реакционную смесь переносят в стальной автоклав и нагревают при 125°С в-течение примерно 16 ч (в течение ночи). После завершения этой стадии полученную в результате реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20°С), фильтруют и осадок на фильтре промывают метанолом. Затем объединенный органический фильтрат и ме- танольные промывные жидкости концентрируют в вакууме с получением белого твердого материала, который далее растворяют в воде. В полученном водном растворе устанавливают рН 3 с помощью 6 н. хлористоводородной кислоты и сразу отфильтровывают с целью удаления (т.е. регенерации) осажденного твердого продукта, который затем сушат на воздухе (до постоянного ве- са) в течение примерно 16 ч (в течение ночи). Таким методом получают 21,8 г (64% чистой 2-метоксинихотиновой кислоты, т.пл. 147- 149°С; (согласно данным Д.Е. Кюхла с сотр., приведенным в патенте США № 3879403,

0

5

5

0

0

5 5

0

5

0

т.пл. 144-146°С). Чистый продукт дополнительно характеризуют с помощью ЯМР.

Пример получения В.

В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой и холодильником с сухим льдом, помещают 25,5 г (0,166 моль) 2-метоксиникотиновой кислоты (продукт из примера А) и 1500 мл воды. Начинают пере- мешивание и через полученную в результате суспензию барботируют газообразный хлор до завершения насыщения этим газом, Эту стадию проводят в течение 30 мин. После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (20°С) в течение примерно 16 ч (в течение ночи) и затем отфильтровывают с целью удаления сырого продукта. Полученный материал промывают водой и сушат на воздухе, перед тем, как перенести в хлороформ. Затем хлороформный раствор промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают 26,2 г (84%) чистой 5-хлор-2- метоксиникотиновой кислоты е виде белого твердого материала с т.пл. 149-151°С (в соответствии с данными Д.Е. Кюхла с сотр. в патенте США № 3879403 т.пл 149-150°С). Чистый продукт дополнительно характеризуют данными ЯМР-анализа.

При м е рполученияС.

217 г (1,42 моль) 2-метоксиникотиновой .кислоты (продукт из примера А) порциями добавляют к 2,5 л хорошо перемешиваемого 5%-ного водного раствора гипохлорита натрия (Клорокс) при 10°С, причем используют достаточное охлаждение, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси на стадии добавления ниже 28°С. После завершения такой стадии полученную в результате смесь охлаждают при перемешивании до комнатной температуры (20°С) в течение примерно 16 ч (в течение ночи) и после этого подкисляют до рН 2,0 концентрированной хлористоводородной кислотой. Затем осажденный твердый продукт собирают путем фильтрования с отсосом и после этого обрабатывают двумя порциями гексанапо50мл, после чего сушат в высоком вакууме с получением 201 г (75%) чистой 5-хлор-2-меток- синикотиновой кисло. Этот продукт во всех отношениях идентичен продукту из примера В, что подтверждено данными ЯМР.

Пример получения D.

Смесь 100 г (0,533 моль)5-хлор-2-меток- синикотиновой кислоты (продукт из примера С), суспендированной в 500 мл метанола, срдержащего примерно 3,0 мл концентрированной серной кислоты, перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч в круглодонной реакционной колбе емкостью 1 л. После завершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20°С) при перемешивании и затем перемешивают в течение ночи при температуре окружающего воздуха в течение примерно 16 ч. Осадившийся кристаллический продукт выделяют из реак- ционной смеси путем фильтрации с отсосом и после этого собранные кристаллы промывают свежим метанолом с получением 59,5 г (55%) чистого метил-5-хлор-2-меток синикотината, т.пл. 86-87°С. Вторую пар- тию, содержащую 18,4 г (17%) этого же чистого продукта, получают из маточной жидкости. Общий выход чистого продукта составляет 72% от теории. Чистый продукт дополнительно характеризуют с помощью ЯМР-анализа.

Пример получения Е.

В трехгорлую круглодонную реакционную колбу, снабженную механической мешалкой и трубкой для подачи азота, помещают 63,0 г (0,312 моль) метил-5-хлор- 2-метоксиникотината (продукт из примера D) в 300 мл сухого тетрагидрофурана, в атмосфере азота, после чего в систему добавляют 27,9 мл (0,373 моль) ацетона и 20,1 г (0,373 моль) метилата натрия при постоянном перемешивании, которое осуществляют в ходе всей стадии добавления. Затем полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной темпе- ратуре (20°С) в течение примерно 20 ч, после чего фильтруют через стеклянную воронку со стеклянным фильтром 25-50 мкм. После промывки отфильтрованного продукта 100 мл этилацетата и сушки в ва- кууме до постоянного веса получают 72,65 г (92%) 3-ацетонилкарбонил-5 хлор-2-меток- сипиридмна в виде натриевой соли, представляющейсобой белый негигроскопичный порошок, т.пл. 250°С.

Пример получения F,

Раствор, состоящий из 44,5 г (0,177 мояь) натриевой соли 3-ацетонилкарбонил- 5-хлор-2-метоксипиридина (продукт из примера Е), растворенного в 650 мл ледяной уксусной кислоты, помещают в реакционную колбу и нагревают до 100°С на масляной бане, имеющей температуру 115°С. К горячему раствору добавляют 65 мл 48%- ной бромистоводородной кислоты и темпе- ратуру масляной бани повышают от 115 до 130°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, положение бани регулируют таким образом, что внутренняя температура реакционной смеси к концу

стадии нагревания составляет 100°С. После завершения такой стадии реакционную смесь быстро охлаждают на бане со льдом до 24°С, затем переливают в 2 л воды со льдом. Полученный в результате водный раствор затем экстрагируют тремя порциями по 250 мл хлористого метилена и объеди- ненныеорганические слои последовательно промывают двумя 250 мл порциями воды и затем 2%-ным водным раствором гидроксмда натрия (порциями по 250 мл) до подщелачивания водных слоев. После сушки промытого органического слоя над безводным сульфатом магния и Фильтрации с целью удаления осушающего агента продукт реакции выделяют из прозрачного фильтрата путем концентрирования а вакууме с получением 19,3 г (56%) чистого 8- хлор-2-метил-4Н-пирано(2,)пири- дин-4-она. Чистый продукт характеризуют данными ЯМР-анализа.

Препаративный пример G.

Перемешиваемую смесь 15,0 г (0,0767 моль) б-хлор-2-метил-4Н-пирэно(2,)пири- дин-4-она (продукт из примера F), суспенди- рованиого в 250 мл тетрагидрофурана, охлаждают до -72°С на бане с сухим льдом, имеющей температуру -78°С. К охлажденной массе добавляют 3.06 г (0,080 моля) ли- тийалюминийгидридэ в течение 10-минутного периода. После завершения такой стадии полученную в результате смесь перемешивают при -78°С (температура бани) в течение 14 ч. После этого 19,5 мл ледяной уксусной кислоты (4,44 эквивалента), растворенной в 25 мл тетрагидрофурана, добавляют к перемешиваемой смеси в течение 15 мин, причем в ходе всего периода добавления температуру внутри бани поддерживают на значении ниже -45°С, Затем реакционную смесь охлаждают до - 70°С, после чего вливают в 1 л холодной воды и после этого экстрагируют тремя 300 мл порциями диэтилового эфира. После последовательного промывания объединенных органических экстрактов водой (500 мл), 2%-ным раствором гидроксида натрия (200 мл) и снова водой (2 х 200 мл) органический раствор сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют.

Выпариванием прозрачного фильтрата при пониженном давлении получают 7,51 г (50%) чистого 6-хлор-2,3-дигидро-2-метил-4Н- пирано(2,)пиридин-4-она, т.пл. 84-8б°С. Этот чистый продукт дополнительно характеризуют методами масс-спектроскопии и ЯМР.

Препаративный пример Н,

В сухую трёхгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л, снабженную термометром,

механической мешалкой и капельной воронкой, помещают 25,13 г (0,128 моль) 6- хлор-2-метил-4Н-пирано-(2,)-пиридин-4- она (продукт из примера F). Затем из капельной воронки добавляют раствор, содер- жащий 615 мл хлористого метилена и 154 мл тетрагидрофурана. Полученный в результате раствор перемешивают и затем охлаждают на бане с сухим льдом в ацетоне, поддерживая внутреннюю температуру на значении ниже - 70°С. После этого к охлажденному раствору из капельной воронки постепенно добавляют 166 мл 1 М раствора диизобутилалюминийгидрида (0,166 моль) в толуоле. Эту стадию проводят в течение 20 мин и в течение этого времени наблюдается некоторое экзотермическое повышение температуры (примерно на 5°С). После перемешивания в течение 4 ч на бане, имеющей температуру - 78°С, реакцию прекращают путем добавления 15,04 г (0,250 моль) ледяной уксусной кислоты, растворенной в 15 мл тетрагидрофурана. После постепенного нагревания верхней реакционной смеси до комнатной температуры (около 20°С) ее выливают в 1 л воды и полученный в результате водный слой подкис- ляют до рН 2,0 путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты.

Затем два этих слоя разделяют и отделенный водный слой экстрагируют 500 мл хлористого метилена. Затем объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, а получен- ный в результате фильтрат выпаривают в вакууме с образованием 23,42 г (93%) чистого 6-хлор-2,3-дигидро-2-метил-4Н-пира- но(2,)пиридин-4-онав виде светло-коричневого твердого вещества. Полученный продукт во всех отношениях идентичен продукту примера С, что было дополнительно подтверждено данными ЯМР.

Препаративный пример. В круглодонную реакционную колбу емкостью 1 л, содержащую хорошо перемешиваемую суспензию из 4,5 г (0,0294 моль) 2-метоксиникотиновой кислоты (продукт из примера А) в 500 мл дистиллированной во- ды, добавляют 4,7 г (0,0294 моль) брома одной порцией (т.е. сразу) и затем полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 16 ч (в течение ночи). После завершения такой стадии бледно-желтую суспензию отфильтровывают и выделенный твердый продукт сушат на воздухе на фильтре воронки с образованием 4,64 г сырого материала в виде

светло-желтого твердого вещества. Перекристаллизацией этого вещества из этила- цетата получают 3,47 г (51%) чистой 5-бром-2-метоксиникотиновой кислоты (т.пл. 158-160°С)в виде хлопьеобразных белых игл. Затем чистый продукт характеризуют данными ЯМР.

Препаративный пример J.

В круглодонную реакционную колбу емкостью 50 мл, снабженную сердечником для перемешивания и обратным холодильником, помещают 1,0 г (0,0043 моль) 5-бром-2- метоксиникотиновой кислоты (продукт из примера I) и 10 мл метанола, после чего добавляют 50 мл концентрированной серной кислоты. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 16 ч (в течение ночи), После завершения этой стадии смесь охлаждают до комнатной температуры (примерно 20°С) и фильтруют, а выделенный осадок сушат до постоянного веса с получением 695,8 мг(66%) чистого метил-5-бром-2- метоксиникотината (т.пл. 90-101°С) в виде хлопьевидного белого твердого вещества. Далее чистый продукт дополнительно характеризуют данными ЯМР.

Препаративный пример К.

В сухую трехгорлую круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную трубкой для ввода азота, резиновой перегородкой и стеклянной пробкой, помещают 2,1 г (0,00795 моль) метил-5-бром-2-метоксини- котината (продукт из примера J), 700 мкл (0,00954 моль) ацетона и.15 мл сухого тетрагидрофурана, после чего в токе сухого азота одной порцией добавляют 515,3 мг (0,00954 моль) сухого метилата натрия, причем в течение всей стадии добавления обеспечивают постоянное перемешивание системы, Затем полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (около 20°С) в течение примерно 16ч (в течение ночи) с последующей фильтрацией с целью удаления осажденного продукта. В результате после сушки в глубоком вакууме получают 1,72 г (73,5%) 2-ацетонилкарбонил-5-бромникотината в виде натриевой соли в форме белого твердого вещества.

Препаративный пример L.

В трехгорлую круп одоннуго реакционную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником, трубкой для ввода азота, стеклянной пробкой и резиновой перегородкой, помещают 1,72 г (0,00585 моль) натриевой соли 2-эцетон ил карбон ил-5-бромникотината (продукт из примерз К), растворенного в 25 мл ледяной уксусной кислоты (все операции

в токе сухого азота). Затем колбу с содержимым погружают в масляную баню, предварительно нагретую до 100°С.

Через 5 мин добавляют 2,5 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты с помощью шприца и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 30 мин. После завершения этой стадии смесь быстро охлаждают до комнатной температуры (примерно 20°С) на бане со льдом и разбавляют 25 мл воды. Полученный в результате водный раствор экстрагируют тремя порциями по 20 мл хлороформа и объединенные органические слои последовательно промывают двумя порциями по 10 мл 0,5 н, водного раствора гидроксида натрия, 10 мл воды и 10 мл рассола. После сушки водного органического слоя над безводным сульфатом магния и фильтрации с целью удаления осушающего агента продукт реакции выделяют из прозрачного фильтрата путем концентрирова- ния в вакууме с образованием 880 мг (63%) чистого б-бром-2-метил-4Н-пирано(2,)пи- ридин-4-она в виде желтого твердого вещества. Чистый продукт характеризуют данными ЯМР.

Препаративный пример М,

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, трубкой для ввода азота и стеклянной пробкой, емкостью 35 л помещают 116,1 мг (0,00305 моль) литийалюминийгидрида и 3,0 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере сухого азота. Затем полученную в результате суспензию охлаждают до- 78°С при перемешивании, после чего осторожно добавляют 700 мг (0,00291 моль) 6-бром-2-метил-4Н-пира- но(2,)пиридин-4-она (продукт из примера L) в ТО мл тетрагидрофурана, причем добавление осуществляют прикалыванием.

После завершения этой стадии полученную реакционную смесь перемешивают при - 78°С в течение примерно 16 ч. После этого к перемешиваемому раствору добавляют 721 мкл ледяной уксусной кислоты и верхнюю смесь дополнительно перемешивают при - 78°С в течение 10 мин. После добавления 10 мл- насыщенного водного раствора натрийкалийтартрата и 10 мл хлористого метилена охлажденную смесь перемешивают при комнатной температуре (примерно 20°С) в течение 3 ч и затем фильтруют с целью удаления желтого твердого вещества. Полученный фильтрат сохраняют и от него отделяют метиленхлоридный слой, после чего проводят промывку водой (1 х 10мл) и рассолом (1 х 10 мл) и затем сушку над безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя выпариванием при пониженном давлении получают 467,3 мг сырого продукта в виде желтого твердого вещества. Затем проводят дополнительную очистку методом

колоночной хроматографии, используя колонку с оксидом алюминия (20 мм х 175 мм) и 30%-ный раствор этилацетата в гексане в качестве элюента, отбирая образцы в количестве 5 мл. В результате получают 185,8 мг

0 (26%) чистого 6-бром-2,3-дигидро-2-метил- 4-Н-пирано(2,3-б)-пиридин-4-она в виде светло-желтого твердого вещества. Чистый продукт дополнительно характеризуют данными ЯМР.

5 Препаративный пример N.

В трехгорлую круглодонную реакционную колбу, снабженную .механической мешалкой и трубкой для ввода азота, помещают 17,13 г (0,085 моль)метил-5-хлор0 2-метоксиникотината (продукт примерз D) и примерно 100 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота, после чего туда добавляют 12,5 мл (0,1275 моля) этилацетата (1,5 эквивалента) и 6,0 г(0,1105)метмлата натрия

5 (1,3 эквивалента) при постоянном перемешивании в ходе всей стадии добавления. Полученную в результате реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего добавляют 6 мл

0 (0,061 моль) этилацетата и 3.0 г (0,05525 моля) метилата натрия. После перемешивания конечной реакционной смеси при температуре дефлегмации в течение 6 ч и последующего охлаждения до комнатной

5 температуры (примерно 20°С) ее фильтруют через воронку с фильтром из спеченного стекла с размером отверстий 25-50 мкм и выделенное твердое вещество растворяют в 100мл воды и подкисляют до рН 1,0. Водный

0 слой экстрагируют двумя порциями по 50 мл диэтилового эфира и объединенные эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и отфильтровывают. После удаления осушающего агента путем фильт5 рации и растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают 11,73 г (57%) чистого 5-хлор-З-метоксикарбонила- цетил-2-метоксипиридина, т.пл. 59-61,5°С. Чистый продукт дополнительно характери0 зуют данными ЯМР.

Препаративный пример О. Смесь, состоящую из 755 г (0,003125 моля) 5-хлорметокси-карбонилацетил-2-ме- токсипиридина (продукт примера N) в 10 мл

5 1 н. водного раствора гидроксида натрия нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и затем перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения этой стадии перемешиваемую реакционную смесь подкисляют до рН 1,0 с

помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют тремя порциями по 15 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои последовательно промывают 2 %-ным водным раствором бикарбоната и водой и после этого сушат над безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента с помощью фильтрации и растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают 580 мг (71 %) чистого 3-ацетил-5-хлор-2-метоксипи- ридина в виде желтого масла. Чистый продукт характеризуют данными ЯМР.

Препаративный пример Р.

8 трехгорлую круглодонную реакционную колбу, снабженную механической мешалкой и трубкой для ввода азота, помещают 4,60 г (0,0248 моля) З-ацетил-5- хлор-2-метоксипиридина (продукт примера О) в 50 мл сухого тетрагидрофурана, проводя операции в токе азота с последующим добавлением трех эквивалентов (6,0 мл) этилформиата и 1,2 эквивалентов 50%-ного гидрида натрия (1,43 г), причем последнее вещество добавляют порциями при постоянном перемешивании в ходе всех стадий добавления. Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре (примерно 20°С) в течение примерно 64 ч с последующей фильтрацией через фильтр воронки с размером отверстий 25-50 мкм. После промывки отфильтрованного продукта 20 мл этилацетата и вакуумной сушки до постоянного веса получают 5,37 г (94%) 3- формилметилкарбонил-5-хлор-2-метокси- пиридмна в виде натриевой соли в форме светло-желтого порошка, т.пл. выше 250°С.

Препаративный пример Q.

Раствор, содержащий 5,37 г (0,233 моля) натриевой соли З-формилметилкарбонил-5- хлор-2-метоксипиридина (продукт из примера Р).. растворенной в 73 мл ледяной уксусной кислоты, при 100°С перемешивают в реакционной колбе и затем обрабатывают 7,3 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты при этой же температуре. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 15 мин и охлаждают до комнатной температуре (примерно 20°С)на бане со льдом. После завершения этой стадии охлажденную смесь переливают в 100 мл воды и после этого экстрагируют тремя порциями по 50 мл хлористого метилена. Затем органические экстракты объединяют и последовательно промывают 50 мл 2 %-ного водного раствора гидроксида натрия и 50 мл воды, после чего проводят сушку безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя выпариванием

при пониженном давлении получают 1,70 г (40%) чистого 6-хлор-4Н-пирано(2,)пири- дин-4-она в качестве конечного продукта. Чистый продукт характеризуют данными

ЯМР.

Препаративный пример R. К перемешиваемому раствору 1,0 г (0,0055 моль) 6-хлор-4Н-пирано(2,)пири- дин-4-она (продукта примерно Q) в 18 мл

тетрагидрофурана и 36 мл толуола при - 78°С, добавляют 6,0 мм 1 М раствора диизо- бутилалюминийгидрида в толуоле. Полученную в результате емесь перемешивают при - 78°С в течение 2,5 ч. После завершения

этой стадии реакцию прекращают путем добавления 0,51 мл ледяной уксусной кислоты, растворенной в 3 мл тетрагидрофурана. После постепенного охлаждения верхней реакционной смеси до комнатной

температуры (примерно 20°С) ее переливают в 100 мл воды и полученный в результате водный слой подкисляют до рН 2,0 путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты. Затем два этих слоя разделяют и отделенный водный слой дважды экстрагируют 75 мл порциями хлористого метилена. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и отфильтровывают, а полученный в результате фильтрат выпаривают в вакууме с образованием 715 мг (71%) чистого 6-хлор- 2,3-дигидро-4Н-пирано(2,)пиридин-4-она в виде твердого продукта (т.пл. 120-123°С). Чистый продукт дополнительно характеризуют данными ЯМР,

Препаративный пример S. Повторяют методику, описанную в пре- паративном примере D для получения мети л-5-хл о р-2-метокси никотин а та за

исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2-метоксиникотино- вую кислоту (см. патент США № 3879403 на имя Кюхла с сотр) вместо 5-хяор-2-метокси- никотиновой кислоты при сохранении молярных соотношений. В данном случае соответствующий конечный продукт представляет собой 2-метоксиникотинат (идентичный соединению, описанному Китагава с сотр. в Chem. Pharm. Bull, т.26, с.1403,1978).

Препаративный пример Т.

Перемешиваемый раствор 8,6 г (0,050 моль) метил-2-метоксиникотината (продукт примера S). растворенного в 25 мл ангидрида трифторуксусной кислоты, обрабатывают

6,0 г (0,075 моль) нитрата аммония, который добавляют порциями. После завершения этой стадии полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре (примерно 20°С) в течение 2 ч и затем переливают в 30 мл смеси воды со льдом. Образовавшиеся желтые кристаллы собирают путем фильтрации с отсосом и затем растворяют в хлороформе. Водный слой отделяют и полученный в результате органический раствор сушат над безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя с помощью выпаривания при пониженном давлении получают 6,5 г (60%) чистой метил-5-нитро-2-метоксиникотиновой кислоты (т.пл. 98-99°С) в качестве оставшегося материала. Чистый продукт характеризуется данными ЯМР.

Препаративный пример U.

Смесь, содержащую 1,08 г (0,005 моль) метил-5-нитро-2-метоксиникотината (продукта из примера Т) и 5,64 г (0,0025 моль) дигидрата хлористого олова в 10 мл этила- цетата, нагревают с обратным холодильни- ком в течение 20 мин. После завершения этой стадии полученную смесь переливают в 50 мл ледяной воды и обрабатывают бикарбонатом натрия с целью установления рН раствора 7,0. Затем полученный в ре- зультате водный раствор экстрагируют тремя порциями по 50 мл этилацетата и объединенные органические экстракты промывают 50 мл воды и затем суша.т над безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя при пониженном давлении получают 800 мг (86%) чистого метил-5-амино-2-ме- токсиникотината (т.пл. 109-110,5°С) в качестве оставшегося материала. Чистый продукт характеризуют данными ЯМР.

Препаративный пример V.

Перемешиваемый раствор, содержащий 1,5 г (0,00806 моль) метил-5-амино-2- метоксиникотината (продукт из примера U), растворяют в 25 мл этанола и обрабатывают 12 мл 23%-ного раствора гидрофторкремни- евой кислоты. Затем полученную в результате реакционную смесь охлаждают льдом и белый солевой продукт собирают путем фильтрации с отсосом. Затем солевой продукт суспендируют в 25 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют требуемое количество бутилнитрата путем прикалывания с тем, чтобы осуществить полное рас- творение соли. Полученный в результате раствор затем разбавляют 40 мл диэтилово- го эфира и охлаждают до 0°С. Затем желаемую соль диазония, которую отделяют в виде масла, собирают и суспендируют в 20 мл этанола с образованием новой более твердой соли. Это твердое вещество собирают путем фильтрации с отсосом (в атмосфере азота), промывают тремя порциями (10 мл) диэтилового эфира и сушат в глубоком

вакууме с получением 550 мг (20%) 3-кэрбо- метокси-2-метоксипиридин-5-дйазонийгид- рогексафторсиликата, т.пл. 124-127°С (разложение).

Затем указанную выше соль диазония (550 мг, 0,0016 моль) суспендируют в 10 мл ксилола и нагревают на масляной бане при 130°С, после чего прекращают пропускание азота и реакционная смесь становится маслянистой. Затем температуру бани повышают до 140°С и нагревание смеси продолжают еще в течение 15 мин. После завершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (около 20°С) и затем отфильтровывают через фильтр из стекловаты, После концен- трирования полученного в результате фильтрата практически досуха при пониженном давлении получают 293 мг желаемого 5- фторсоединения. Дополнительную очистку продукта осуществляют радиальной хрома- тографией на силикагеле с использованием 15% смеси этилацетата в гексане в качестве элюента, в результате чего получают 210 мг (68%) чистого метил-5-фтор-2-метоксинико- тината. Общий выход чистого продукта в расчете на исходный 5-амино-2-метоксини- котинат составил 14% от теории. Чистый продукт характеризуют данными ЯМР.

Препаративный пример W.

Перемешиваемый раствор, содержащий 2,0 г (0,0106 моль) метил-5-фтор-2-ме- токсиникотината (продукт из примера V), растворенного в 20 мл сухого тетрагидрофу- рана, обрабатывают 0,91 мл ацетона (1,3 эквивалента) и 670 мг сухого метилата натрия (1,3 эквивалента), которые добавляют одной порцией в атмосфере сухого азота. Затем перемешивание продолжают при комнатной температуре (примерно 20°С) в течение примерно 1 б ч, после чего проводят концентрирование смеси при пониженном давлении с образованием вязкого масла. Полученный материал разбавляют 20 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и после этого полученный в результате подкисленный водный раствор экстрагируют - тремя порциями (20 мл) диэтилового эфира. Эфирные экстракты объединяют над безводным сульфатом магния, После удаления осушающего агента путем фильтрации и растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают 1,94 г (87%) 3- ацетонилкарбонил-5-фтор-2-метоксипири- дина в виде коричневого масла. Этот продукт характеризуют данными ЯМР.

Препаративный пример X.

Раствор, содержащий 1,94 г (0,00928 моля) 3-ацетонилкарбонил-5-фтор 2-метокси- пиридина (продукт из примера W) в 30 мл

ледяной уксусной кислоты при 100°С обрабатывают 3,0 мл 48%-ной бромистоводо- родной кислоты и перемешивают в течение 20 мин. После завершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (примерно 20°С) и переливают в 100 мл воды. Полученный в результате водный раствор далее экстрагируют тремя порциями по 30 мл хлористого метилена и объединенные органические слои последовательно промывают 50 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния и фильтрации с целью удаления осушающего агента полученный в результате прозрачный фильтрат концентрируют в вакууме с получением 645 мг 6-фтор-2-ме- тил-4Н-пирано(2,)пиридин-4-она. В результате радиальной хроматографии полученного материала на силикагеле с использованием в качестве элюеита 1%-иого раствора метанола в хлороформе получают 440 мг (26%) чистого 6-фтор-2-метил-4Н-пи- рано(2,3- 5}-пиридиН 4-она. Чистый продукт характеризуют данными ЯМР.

Л р е п а р а т и в н ы и пример Y,

К перемешиваемому раствору, полученному растворением 440 мг (0,00246 моля) 6-фтор-2-метил-4-пирана(2,)пиридин-4- она (продукт из примера X) в 5,0 мл тетра- гидрофурана и 20 мл толуола при - 78°С, добавляют 3,0 мл 1 М раствора диизобути- лалюминийгидрида в толуоле. Затем полученную смесь перемешивают при - 78°С в течение 2,5 ч. После завершения этой стадии реакцию прекращают путем добавления 0,25 мл ледяной уксусной кислоты. После постепенного нагревания реакционной смеси до комнатной температуры ее переливают в 20 мл воды и полученный е результате водный слой подкисляют до рН 3,0 путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты, Затем два этих слоя разделяют и отделенный водный слой экстрагируют тремя порциями по 20 мл ди- эталовогр эфира. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют и полученный в результате фильтрат концентрируют в вакууме с получением .110 мг(25%)чистого б-фтор-2,3- дигадро-4Н-пирано(2,)-пиридин 4-она в виде остаточного масла, Чистый продукт дополнительно характеризуют данными ЯМР.

Синтез целевых соединений.

П р и м е р 1. Перемешиваемую смесь, состоящую из 2,3 г (0,0116 моль) 6-хлор-2,3- дигидро-2-метиг.-4Н-пирано(2,3-(5)пиридин- 4-она (продукт из примера G), 1,5 г (0,232 моль) цианида калия, 6,6 г (0,0696 моль) карбоната аммония и 1,2 г (0,116 моля) бисульфита натрия в 100 мл 50%-ного водного раствора метанола, нагревают в колбе, закрытой пробкой из сетки при 80-90°С в 5 течение примерно 16 ч (в течение ночи). После завершения этой стадии реакционную смесь переливают в смесь воды с этилаце- татом и подкисляют 6 н. хлористоводородной кислотой. После экстракции

0 полученного в результате водного органического раствора этилацетатом получают несколько органических экстрактов, которые объединяют, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом

5 магния. После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают в качестве оставшегося материала желтое масло. Перекристаллизацией этого матери0 ала мз хлороформа, содержащего небольшое количество метанола, получают 13 мг (±)-цис-6 -хлор-2 ,3 -дигидро-2 -метилспиро- - имидазолидин-4,41- 4 Н-пирано(2,)пи- ридин -2,5-диона, т.пл. выше 250°С. Чистый

5 продукт дополнительно характеризуют методами масс-спектроскопии и тонкослойной хроматографии (помимо элементного анализа).

Вычислено, %: С 49,36; Н 3,76; N 15,70.

0 СцНюС Г зОз.

Найдено, %: С 49,15; Н 3,78; N 15,49. Пример 2. Перемешиваемую смесь, содержащую 500мг (0,0025 моль) 6-хлор-2,3- дигидро-2-метил-4М-пирано(2,)пиридин5 4-она (продукт из примера G), 325 мг (0,0050 моль) цианида калия, 1,7 г (0,0175 моль) карбоната аммония и 2,5 г (0,042 моль) карбоната аммония и 2,5 г (0,042 моль) ацетамида, нагревают в колбе с пробкой из проволоки

0 при 80°С в течение примерно 16 ч (т.е. в течение ночи). После завершения такой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (примерно 20°С) с получением твердой массы, которую рас5 предел я ют между этилацетатом и водой, по- сле чего подкисляют 6 н. хлористоводородной кислотой, Подкисленный водный органический раствор затем обрабатывают активированным углем и

0 фильтруют, после чего полученный прозрачный водный фильтрат экстрагируют этилацетатом. Далее объединенные органические экстракты промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным

5 сульфатом магния. После удаления осушающего агента фильтрацией и растворителя выпариванием при пониженном давлении получают темно-коричневое масло в виде остаточной жидкости. Перекристаллизацией этого материала из смеси хлороформ/метанол (95:5, об.) получают 20 мг (3%) чистого С+)-цис-6 -хлор-2 ,3 -дигидро-2 - метилспиро- имидазолидин- 4,4 -4 Н-пира- но(2,)-пиридин -2,5-диона т.пл. выше 250°С. Этот продукт во всех отношениях идентичен продукту примера 1, что было подтверждено данными тонкослойной хроматографии. Чистый продукт характеризуют данными ЯМР. . Пример 3. Смесь, состоящую из 5,0 г (0,025 моль) 6-хлор-2,3-дигидро-2-метил- 4Н-пирано(2,)пиридин-4-онэ (продукт из препаративного примера G), 3,25 г (0,050 моль) цианида калия, 16,8 г (0,175 моль) карбоната аммония и 2,6 г (0,025 моль) бисульфита натрия в 50 мл формамида, помещают в автоклав из нержавеющей стали и нагревают до 40°С в течение 4 дней. После завершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (примерно 20°С), переливают в воду и затем подкисляют до рН 3,0 с помощью 6 н. хлористоводородной кислоты. Осажденный продукт,, полученный таким образом, собирают фильтрацией с отсосом и сушат на воздухе до постоянного веса с получением 3,3 г сырого материала. Перекристаллизацией этого материала из 125 мл смеси хлороформ/метанол (9:1, об.) получают 2,26 г (34%) чистого (±)-цис-6 -хлор-2 ,3 -дигидро- 2 -метилспиро- имидазолидин-4,4- 4 Н-пи- рано(2,)пиридин -2,5-диона. т.пл. выше 250°С. Вторую партию кристаллов чистого продукта в количестве 600 мг (9%) получают из маточной жидкости. Общий выход чистого продукта составил 43% от теории. Этот продукт во всех отношениях идентичен продукту примера 1 и дополнительно охарактеризован данными ЯМР (которые также идентичны данным для продукта примера 2).

П р и м е р 4.

А. Смесь, состоящую из 39,3 г(0,20 моль) 6-хлор-2.3-дигидро-2-метил-4Н-пирано(2,3- 5)пиридин-4-она (продукт препаративного примера Н), 26 г (0,40 моль) цианида калия, 134,4 г (0,40 моль) карбоната аммония и 25 г (0,24 моль) бисульфита натрия в 400 мл формамида, помещают в автоклав из нержавеющей стали и нагревают при 50°С в течение трех дней. После завершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (около 20°С), разбавляют водой (до объема 3500 мл) и фильтруют с целью удаления небольшого количества нерастворимого материала. Затем полученный в результате фильтрат под- кисляют до рН 2,5 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Осажденный

продукт собирают путем фильтрации с отсосом и сушат на воздухе до постоянного веса с получением 33 г сырого материала. Перекристаллизацией такого вещества из 1200

мл смеси хлороформ/метанол (9:1, об.), которую осуществляют путем уменьшения общего объема до 600 мл с последующим перемешиванием полученного в результате раствора при комнатной температуре в течение 16 ч, получают 15,4 г (29%) чистого (+)-цис-6 -хлор-2 ,3 -дигидро-2 -метилспиро- - имидазолидин-4,41- 4 Н-пирано(2,)пи- ридин -2,5-диона, т.пл. 250°С, который во всех отношениях идентичен продукту предыдущих примеров, особенно в отношении данных ЯМР. Вторую и третью партии кристаллов этого же чистого продукта в количествах 9,1 г (17%) и 2,1 г (4%) получают из маточной жидкости. Общий выход чистого

продукта (2 -СН3 ,4 -МН-цис; 21R,4 S/2 S.4 R) составляет 50% (26,6 г) от теории.

В. Маточная жидкость содержит также небольшое количество транс-изомера, который вы деля ют методом препаративнойжидкостной хроматографии высокого давления (Н PIC), используя множественные вводы в колонку Зорбой Силика Преп, 21,2 х 25 см и проводят алкирование 5%-ным раствором метанола в хлороформе. В результате сбора

более полярных фракций получают 40 мг сырого транс-изомера. Перекристаллизацией этого вещества из смеси этилаце- тат/гексан получают 26,5 мг чистого (+)-транс-6 -хлор-2 3 -дигидро-2 -метилспиро- имидазолидин-4,4 -4 Н-пирано(2,)пи- ридин 2,5-диона (т.пл. 250°С). Чистый продукт (2 -СНз,4 -МН-транс; 21S,41S/2 R,4 R), характеризуют данными ЯМР.

Пример 5. Перемешиваемую смесь,

содержащую 100 мг (0,00037 моль) (+)-цис-6 - хлор-2 ,3 -дигидро-2 -метилспиро- имидазо- лидин-4,4- 4 Н-пирано(2,)пиридин}-2,5- диона (продукт примера 4А), 3,0 мл ледяной уксусной кислоты и 1,0 мл 30%-ной перекиси водорода нагревают при 85°С в течение примерно 16 ч (в течение ночи). После завершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (примерно 20°С), разбавляют водой и фильтруют с целью удаления полученного в результате осадка. После сушки на воздухе выделенного продукта до постоянного веса получают 30 мг (28%) чистого (+)-Цис-6-хлор- 21,3 -дигидро-2 -метилспиро- имидазолидин-4,4- 4 Н-пирано(2,3- 5}-пиридин -2,5-дион- 8 -оксида, т.пл. выше 250°С. Чистый продукт помимо элементного анализа дополнительно характеризуют с помощью масс-спектро- скопии и тонкослойной хроматографии.

Вычислено, %: С 46,58; Н 3,55; N 14,81.

CnHioCINsCM.

Найдено, %: С 46,42; Н 3,56; N 14,67.

Пример б, Смесь, состоящую из 360,6 мг (0,00149 моль) б-бром-2,3-дигидро-2-ме- тил-4Н-пирано(2,)пир 1дин-4-она (продукт препаратного примера С), 194,1 мг (0,00298 моль) цианида калил, 1,0 г (0,0105 моль) карбоната аммония и 154,8 мг (0,00149 моль) бисульфита натрия в 10 мл формами- да, помещают в круглодонную колбу с пробкой из стали емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и содержимое колбы нагревают при перемешивании при 40- 45°С в течение примерно 16 ч (в течение ночи). После завершения этой стадии янтар- но-окрашенный раствор охлаждают до комнатной температуры (примерно 20°С) и затем разбавляют 10 мл воды (рН раствора около 9-10). Затем рН устанавливают равным 2-3 путем добавления 6 н. хлористоводородной кислоты прикалыванием и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Осажденный продукт, полученный таким образом (в виде белого твердого вещества), собирают путем фильтрации с отсосом и сушат на воздухе до постоянного веса с- получением 178,7 мг сырого материала, Перекристаллизацией этого вещества из . смеси изопропиловый спирт - изопропило- вый эфир получают 115.5 мг (25.%) чистого (+)-цис-6 -бром-2 ,3 -дигидро-2 -метилспир- о- имидазолидин-4,4 4 Н-пирано(2,)пи- ридин-2,5-диона, т.пл. 250°С. Затем чистый продукт характеризуют методами масс- спектроскопии м ЯМР помимо элементного анализа.

Вычислено, %: С 42,32; Н 3,23; N 13,45.

CnHioBrNsOs

Найдено, %; С 41,95; Н 3,25; N 13,18. .Пример 7. Смесь, состоящую из 715 мг (0,00389 моль) 6-хлор-2,3-дигидро- 4Н-пирано(2,)пиридин-4-она (продукт препаративного примера Р), 500 мг (0,00128 моль) цианида калия, 2,58 г (0,027 моль) карбоната аммония и 400 мг (0,00386 моль) бисульфита натрия в 7,0 мл формамида, помещают в круглодонную колбу с пробкой из проволоки емкостью 65 мл и нагружают при перемешивании при 52°С в течение 15 ч. После завершения такой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20°С) № разбавляют 30 мл воды. Полученный з результате водный раствор подкисляют до рН 3,0 концентрированной хлористоводородной кислотой и осажденный продукт собирают фильтрацией с отсосом. После промывки водой в воронке с фильтром и сушки в глубоком вакууме до

постоянного веса получают 848 мг (84%) сырого продукта. Перекристаллизацией такого материала из 60 мл смеси хлороформ/метанол (9:1, об.) получают 752 мг (52%) чистого

(б-хлор .З -дигидроспиро имидазолидин -4,4 -4 Н-пирано(2,)пиридин -2,5ди- она в виде хлороформного сольвата, т.пл. 265-266°С.

Вычислено, %: С 35,42; Н 2,43; N 11,26.

СюНеОМзОз

Найдено, %: С 36,84; Н 2,51; N 11,55. Пример 8. Суспензию, состоящую из 500 мкг(0,0018 моль)(+)-цис-6 -хлор-2 ,3 -ди- п/1дро-2 -метилспиро- имидазолидин-4,4 4 Н-пирано(2,)пиридин -2,5-диона (продукт из примера 4А) и 50 мг 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора в 10 мл метанола, содержащего 366 мг(0,0036 моль) триэтилзмина (0,5 мл), птовят смешиванием указанных ингредиентов в реакционной колбе в атмосфере азота. Затем полученную в результате смесь гидрируют при комнатной температуре при атмосферном давлении в течение примерно 16 ч (в течение

ночи). После этого дополнительного поглощения водорода не наблюдают. Реакционный раствор, содержащий конечный продукт, выделяют из колбы путем декантации и фильтруют через Супер-гель (кремниевая земля) с целью удаления катализатора с последующей промывкой отфильтрованного материала небольшим количеством ме- танола. Объединенный фильтрат и промывные жидкости сохраняют и концентрируют в вакууме с образованием белой пе-. ны. В результате обработки такого материала хлороформом получают белый твердый продукт, который собирают путем фильтрации с отсосом и сушат на воздухе до

постоянного веса, в результате получают. 450 мг (86 %) чистого (+)-цис-2 ,3 -дигидро-2- метилспиро- имидазолидин-4,4 -4 Н-пира- но (2,)пиридин -2,5-диона, т.пл. 150°С (разложение), Чистый продукт дополнительно характеризуют методами масс-спектро- скопии, тонкослойной хроматографии и ЯМР (помимо элементного анализа).

Вычислено, %: С 48,43; Н 4,09; N 14,95. С11НцМзОз-0,4СНаз

Найдено, %; С 49,01; Н 4,12; N 15,10.

Пример 9. Смесь, состоящую из 110 мг (0,0061 моль) 6-фтор-2,3-дигидро-4Н- пирано(2,)пиридин-4-она (продукт препаративного примера V), 78 мг (0,00075 моль)

цианида калия, 400 мг(0,00512 моль) порошкообразного карбоната аммония и 62 мг (0,0061 моль) бисульфита натрия а 1,0 мл формамида, помещают в круглодонную колбу с пробкой из сетки емкостью 6 мл и нагревают при перемешивании до 51°С в течение 24 ч. После завершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение пяти дней перед разбавлением 10 мл воды. Полученный в результате водный раствор затем подкисляют до рН 3,0 разбавленной хлористоводородной кислотой и далее экстрагируют тремя порциями по 10 мл эти- лацетата. Объединенные органические слои затем сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют и полученный фильтрат концентрируют в вакууме с получением остаточного масла, которое обрабатывают 3,0 мл горячей смеси хлороформ/метанол (9:1, об.). После охлаждения до комнатной температуры получают 42 мг желтого кристаллического порошка. Перекристаллизацией такого материала из 7,0 мл смеси хлоро- форм/метанол(9:1, об.) получают 28 мг (16%) чистого (+)-цис-6 -фтор-2 ,3 -дигидро- 2 -метилспиро- имидазолидин-4,4- 4 Н-пи- рано(2,)пиридин -2,5-диона в виде одной трети хлороформного сольвата в виде белого порошка с т.пл. 231-232,5°С.

Чистый продукт дополнительно характеризуют методами масс-спектроскопии, ЯМР и ИК-спектроскопии (помимо элементного анализа).

Вычислено, %: С 46,78; Н 3,53: N 14,43.

CiiHioFN303-0,33CHCl3

Найдено, %: С 46,98: Н 3,80: N 14,33.

Пример 10.

А. цис-Изомер (+)-6 -хлор-2 ,3 -дигидро- 2 -метилспиро- имидэзолидин-4,4 -4Н- пи- рано(2,)пиридин -2.5-диона, 965 мг, (0,0036 моль), добавляют к раствору 1,18 г (0,0036 моль) цинхонинметагидроксида в 24 мл воды (приготовленного согласно методу Р.Т. Маджора с сотр. в соответствии с описанным в J. Amer. Chem. Soc., т.63. с.1368, 1941). Затем полученную смесь выпаривают в вакууме, после чего остаток перекристал- лизовывают из смеси изопропанол-изопро- пиловый эфир с получением 919 мг белого твердого вещества, которое собирают фильтрацией с отсосом при сохранении маточной жидкости. Затем полученный таким образом твердый материал перекристалли- зовывают из изопропанола с получением 680 мг (65%) энантиомерно чистой (4 S)(2 R)- соли. Далее 400 мг образца такой соли обрабатывают 17 мл 1 н.хлористоводородной кислоты и полученный в результате раствор экстрагируют тремя порциями по 10 мл эти- лацетата. Этилацетатные экстракты объединяют, сушат и выпаривают с получением 172 мг белого твердого материала, который после этого перекристаллиэовывают из смеси этилацетат/гексан с получением 129 мг

(70%) чистого (4 S) (21,R/-6 -x/iop-2 ,З -дигид- ро-2 -метилспиро имидазолидин-4.4 -4 Н- пирано(2,)пиридин -2,5-диона, т.пл. выше 250°С. Но + 235.7° (С-1. метанол). Вычислено, %: С 49,36; Н 3,76: N 15.70.

СпНюС1№Оз

Найдено, %: С 49,00; Н 3,85; N 15,34.

В. Исходную маточную жидкость, полученную выше, далее концентрируют в ваку- уме с получением 990 мг белого твердого вещества. Затем 890 мг такого материала обрабатывают 10 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и полученный раствор экстрагируют тремя порциями по 15 мл этилацетата.

Этилацетатные экстракты объединяют, сушат и выпаривают в вакууме досуха с получением остатка, который после обработки смесью этилацетат/гексан образует осадок 120 мг рацемического материала. Концентрацией маточной жидкости с последующей перекристаллизацией остатка из смеси этилацетат/гексан получают 142,6 мг чистого (2 S) (4 Я)-6 -хлор-2 ,3 -дигидро-2 -метилспи- ро- имидазолин-4,4 -4 Н-пирано(2,3-(5)пири- ,5-диона. т.пл. 250°С; - 226,3°С (С 1, метанол).

Вычислено, %: С 49.36; Н 3,76; N 15,70.

СпНюС1№Оз Найдено, %: С 49,15; Н 3,84; N 15.37.

Пример 11. цис-Изомер (+)-6 -хлор- 2,3 -дигидро-2 -метилспиро- имидазоли- дин-4,4 -4 Н- пирано(2,3-(5)пиридин -2,5-ди- она, 2,67г(0,01 моль), нагревают собратным холодильником в присутствии 15,8 г (0,05 моль) октагидрата гидроксида бария в 100 мл воды в течение 4 дней. После охлаждения до комнатной температуры водную смесь разбавляют водой и затем обрабатывают прикалыванием раствора 4,8 г (0,05 моль) карбоната аммония. Осажденные твердые вещества затем удаляют путем фильтрации, промывают водой и после этого полученный в результате фильтрат концентрируют в вз- кууме с получением остатка. Перекристаллизацией такого материала из метанола получают первую партию 1,4 г (58%) чистого 4-амино-б-хлор-2,3-дигидро-2-метил-4Н-пи- рано(2,)пиридин-4-карбоновой кислоты, т.пл. 200-203°С; масс-спектр, т/е 242.

Вычислено, %: С 46,87; Н 4,92; N 10,94,

СюН1бС1№Оз

Найдено, %: С 46.89; Н 4,62; N 10,89.

Пример 12. Раствор 1,0 г(0,004 моль) цис-4-амино-б-хлор-2,3-дигидро-2-метил-4 Н-пирано(2,)пиридин-4-карбоновой кислоты (продукт примера 11) в 220 мл воды доводят до рН 5,0 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и обрабатывают порциями 640 мг (0,008 моль) цианата кальция, причем при этом в течение 1 ч рН раствора непрерывно поддерживают на значении 5,0 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты. После перемешивания полученной в результате смеси в течение ночи (примерно 16 ч) значение рН, которое увеличивается до 8,0, устанавливают равным 3,0 путем добавления 1 н. хлористоводородной кислоты. Осажденные твердые вещества собирают, промывают водой и сушат на воздухе до постоянного веса с получением 570мг(50%) чистой цис-6-хлор-2,3 дигидро-2-метил-4- уреидо-4Н-пирано(2,)пиридин-4 -карбо- новой кислоты, т.пл. 209-210°С; масс-спектр, т/е 285.

Вычислено, %: С 44,83; Н 4,44; N 14,26.

CiiHi2CIN30/) 0,5H20

Найдено, %: С 44,54; Н 4,13; N 14,23.

Пример 13, Суспензию, содержащую 2,5 г (0,00875 моль) цис-6-хлор-2,3-дигидро- 2-метилуреидо-4Н-пирано(2,)пиридин-4- карбоновой кислоты (продукт примера 12) в 25 мл метанола, обрабатывают 1,85 г (0,00875 мл) 3-(-)-М-бензил-а-метилбензилэ- мина и полученный раствор медленно выпаривают при комнатной температуре (примерно 20°С) до образования кристаллов. Кристаллы собирают фильтрацией с отсосом и промывают метанолом с получением 2,1 г (97%) сырой соли (4S/2R)- гидантаиновой кислоты, т.пл. 168-170°С (разл,). Маточную жидкость сохраняют. Перекристаллизацией твердых веществ (т.пл. 168-170°С) из метанола в качестве первой партии получают 1,0 г (46%) чистой S-(-)-N- бензил-ег-метилбензиламиновой соли (45/2Р)-6-хлор-2,3-дигидро-2-метил-4-уреи до-4Н-пирано(2,)пиридин-4-карбоновой кислоты, т.пл. 175-177°С(разл.), + 58,7° (С 1, метанол).

Вычислено, %: С 62,27; Н 5,93; N 11,17.

CnHi2CIN304 0,25H20-Ci5Hi7N

Найдено, %: С 62,33; Н 5,87; N 11.17.

Затем 500 мг (0,01 моль) указанной чистой соли растворяют в 5,0 мл ледяной уксусной кислоты при 90°С в течение 4 ч. После охлаждения при комнатной температуре (примерно 20°С) смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, Этилацетат- ный экстракт сушат и выпаривают в вакууме с получением 260 мг (97%) чистого (4 S/2 R)- 6 -хлор-2 ,3 -дигидро-2 -метилспиро- имид- азолидин- 4.4 -41Н-пирано(213-д)пиридин - 2,5-диона, (а)о20о + 205,4° (С 1, метанол).

Маточную жидкость (А), полученную на первой стадии, далее выстаивают при комнатной температуре в течение трех дней и после этого выпадает 87 мг чистой (S)-(-)Nбензил-а-метилбензиламиновой соли (4Н/25)-6-хлор-2,3-дигидро-2-метил-4-уреи до-4Н-пирано(2,)пиридин-4-карбоновой

кислоты, т.пл. 164-165°С; - 67,6°С (С 1, метанол). Рентгеноструктурный анализ подтверждает 4R, 25-конфигурацию такого соединения,

Вычислено, %: С 61,30; Н 6,29; N 10,59.

CllHr2CIN304-Cl5Hl7N-CH30H

Найдено, %: С 61,04; Н 6,24; N 10,57.

Пример 14. Перемешиваемую смесь, состоящую из 100 мг (0,00037 моль) (45)/(2 В)-6 -хлор-2 ,3 -дигидро-2 -метил- спиро- имидазолидин- 4,4 -4 Н-пирано(2,3(5)пиридин -2,5-диона - (4 S)/(2 R) - продукт примера 10А, 3,0 мл ледяной уксусной кислоты и 1,0 мл 30%-ной перекиси водорода, нагревают при 80-90°С в течение примерно 16ч. После завершения гггой стадии реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой. Осажденный продукт выделяют фильтрацией, промывают водой и сушат на воздухе до постоянного веса, после чего сушат в вакууме в течение

ночи. Таким образом было получено 40 мг (50%) чистого (45)/(2 Р)-6-хлор-2 ,3 -дигид- ро-2 -метилспиро- имидазолидин- 4,4 -4 Н- пирайо(2,3-(5)пиридин -2,5-дион-8 -оксида, т.пл. выше 250°С. Чистый продукт дополнительно характеризуют методами масс-спек- троскопии и тонкослойной хроматографии (помимо элементного анализа).

Вычислено, %: С 46,58; Н 3.55; N 14,81. CiiHioC N304

Найдено, %; С 46,37; Н 3,52; N 14,71.

Пример 15. Следующие ниже спиро- 3-гетероазолоновые соединения примеров 4А, 4В, 6-9, 10А, 10В и 14 испытывают на способность понижать или ингибировать

активность альдозоредуктазного энзима по методике С. Хаймана с сотр., описанной в J. Biol. Chem., т.240, с.877, 1965, и модифицированной К. Сестанж с сотр. в патенте США NJ 3821383. В каждом случае используемый

субстрат представлял собой частично очищенный альдозоредуктазный энзим, полученный из плаценты человека. Результаты, полученные для каждого из соединений, ниже даны в процентах ингибирования активности энзима относительно выбранного уровня концентрации в табл.1.

Пример 16. Следующие ниже спиро- 3-гетероазолоновые соединения примеров 4А, 4В, 6 и 10А испытывают на способность

понижать или ингибировать накопление сорбита в седалищном нерве и хрусталике глаз стрептозотоцинированных (т.е. диабетических) крыс по методике, подробно описанной в патенте США № 3821383. В

настоящем исследовании количество накопленного сорбита в седалищном нерве и хрусталике глаз у каждого из испытуемых животных измеряют через 27 ч после инду- цирования диабета. Затем соединения изо- бретения применяют орально в дозах, указанных ниже, через 4,8 и 24 ч после применения стрептозотоцина. Результаты, полученные в этой серии опытов, представлены в табл.2 как процент ингибирования от дей- ствия испытуемого соединения в сравнении с контрольными опытами без применения таких соединений контрольные животные имели содержания сорбита, которые обычно увеличивались от 50-100 мм/г ткани до 400 мм/г ткани при испытании в течение 27ч.

Ближайшими аналогами предлагаемых соединений по структуре и действию явля- ются соединения по патенту США fsfe 4248882.

Из табл.1 следует, что соединения формулы I более активны, чем соединения по указанному патенту США.

Так, рацемическое 6-хлорпроизводное примера 2 в патенте США № 4248882 вызывает 58%-ное ингибирование при 10 М, тогда как соответствующее рацемическое 6- хлорпроизводное примера 4А настоящей заявки дает 81%-ное ингибирование при М, а предпочтительный (4 S, 2 Р)-энан- тиомер настоящего б-хлорпроизводного в примере 10А вызывает 100%-ное ингибирование при М.

Аналогично (45)-энантиомер 6-фторпро- изводного примера 4 патента США № 4248882 обладает всего лишь одинаковой активностью с соответствующим рацемическим цис-6-фторпроизводным настоящего примера 9 (в обоих случаях 40%-ное ингибирование при М), несмотря на тот факт, что последнее соединение настоящей заявки не было даже подвергнуто разделению на энантиомеры.

Сравнение полученных данных испытаний также показывает аналогичные закономерности. К примеру, можно сравнить результаты, полученные для тех же самых двух б-хлорпроизводных в испытаниях на седалищном нерве (а именно: пример 11 патента США № 4248882 в сравнении с примером 16 настоящей заявки), согласно которым рацемическое 6-хлорпроизводное по патенту США дает 17%-ное снижение на- копления сорбита в седалищном нерве по сравнению с соответствующим значением в 34% для рацемического 6-хлорпроизводно- го настоящей заявки из примера 4А.

Формула изобретения ... 1.Способ получения спиросоединения азолона общей формулы i ON NH

HtvL

N

где X - водород, фтор, хлор или бром;

R - водород или С1-С -алкил, или его N-оксидного производного или его основной соли с фармакологически применимым катионом, отличающийся тем, что соответствующим образом замещенное карбонильное кольцевое соединение общей формулы IIО

N О R где X и R имеют указанные значения,

подвергают конденсации с цианидом щелочного металла и карбонатом аммония и полученное соединение формулы I, где X - фтор, хлор или бром, если это необходимо, превращают дегалогенировзнием ь соединение формулы I, где X - водород или, в случае необходимости, соединение формулы I окисляют для получения соответствующего N-оксидного производного и, если желательно,, осуществляют превращение соединения формулы I в основную соль с фармакологически применимым катионом.

2.Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что конденсацию осуществляют, по крайней мере, при небольшом молярном избытке как цианида щелочного металла, так и карбоната аммония относительно соединения формулы II,

3.Способ по п.1, отличающийся тем, что конденсацию проводят в присутствии инертного полярного органического растворителя при температуре, лежащей в интервале 40-90°С.

4.Способ по п.З, отличающийся тем, что в качестве инертного полярного органического растворителя используют низший алканоамид, содержащий 1-4 атомов углерода.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что дегалогенирование соединения формулы I, где X - фтор, хлор или бром, осуществляют гидрогенолизом с использованием метода каталитического гидрирова- ния для получения соединения формулы I, где X - водород.

6.Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление соединения формулы I в его N-оксидное производное осуществляют 30%-ным водным раствором пероксида водорода в кислотном растворителе при температуре в 80-90°С.

27

1838313

28 Таблица 1

Использование: в качестве ингибиторов альдозоредуктазы с целью регулирования некоторых хронических состояний, связанных с диабетом. Сущность изобретения: продукт - спиросоединения азолона ф-лы N О где X - Н, F, Cl, Br; R - Н, С1 С4-алкил, или его N-оксидное производное или его основная соль с фармакологически применимым катионом. Реагент 1: соединение ф-лы О N О Реагент 2: цианид щелочного металла. Реагент 3: карбонат аммония. Условия реакции: в инертном полярном органическом растворителе при 40-90°С. 5 з.п.ф-лы, 2 табл. ел с

Ингибирование альдозоредуктазного энзима соединениями

формулы I

Таблица 2

Имгибирование соединениями формулы I накопления сорбита