Способ получения п-аминометилбензоил-производных или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей с неорганической кислотой Советский патент 1990 года по МПК C07D417/06 

лучая в результате продукт белого цвета, воскообразный, содержащий небольшое количество масла. Остаток

удалив нерастворимый хлорид натрия, концентрируют затем фильтрат в вакууме и получают неочищенный продукт белого цвета (выход 33,5 г). Последний материал перекристаллизовывают из примерно 50 мл изопропанола и отфильтровывают, получая 15,0 г материала, плавящегося при 140-1бО С (фракция А). Дополнительные 1,8 г продукта выделяют из маточного раствора, и этот материал плавился при (фракция В). Фракции А и В соединяют переносят в 175 мл изопропанола, затем концентрируют спиртовый раствор до 125 мл. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, получая в

(0,117 моль) ei-хлор-пара-толуилов кислоты в 150 мл абсолютного спир (этанола) в атмосфере азота при к натной температуре (20°С) по капл добавляют раствор, состоящий из 27,7 г (0, моль) N-метил-М-цик гексиламина, растворенного в 50 м абсолютного этанола. Полученную р акционную смесь нагревают с обрат холодильником в течение 20 ч и за охлаждают до комнатной температур Охлажденную реакционную смесь кон трируют в вакууме и остаток разде

результате 13,0 () чистого гидро- 15 между 100 мл диэтилового эфира и

хлорида -(м,К-диэтиламинометил)бензойной кислоты, т.пя. 191-193°С (по литературным данным т.пл. 185°С. Чистый продукт охарактеризовывают мето100 мл 3 н. водного раствора гидр сида натрия. Основной водный слой тем отделяют и экстрагируют трижд диэтиловым эфиром, после чего охл

(0,117 моль) ei-хлор-пара-толуиловой кислоты в 150 мл абсолютного спирта (этанола) в атмосфере азота при комнатной температуре (20°С) по каплям добавляют раствор, состоящий из 27,7 г (0, моль) N-метил-М-цикло- гексиламина, растворенного в 50 мл абсолютного этанола. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разделяют

между 100 мл диэтилового эфира и

100 мл 3 н. водного раствора гидрок- сида натрия. Основной водный слой затем отделяют и экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, после чего охлаж

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению N-аминометилбензоилпроизводных ф-лы @ , где R - 2 пиридил, 6-метил-2-пиридил, Y- N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, пиперидино, 2-этил-пиперидино, 1-азациклооктил, N-метилпиперазино или морфолино, или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей с неорганической кислотой, которые обладают противовоспалительным действием. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией оксима с ацилгалогенидом или его хлористоводородной аддитивной солью в инертном органическом растворителе в присутствии основания с использованием эквимолярного количества исходных реагентов при 0-20°С 1-120 ч. 1 з.п.ф-лы.

дом масс-спектроскопии, ядерного маг-20 дают в ледяной бане, затем осторожно

нитного резонаса, тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

Препарат Н. К хорошо перемешиваемой смеси, состоящей из 1,3 г (0,08 моль) й -хлор-пара-толуиловой кислоты в атмосфере азота, при комнатной температуре (20°С) добавляют 25 г (0,185 моль) И-метил-И-(/Н еподкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1. Это приводит к образованию масла, и получившуюся систе му масло/вода энергично перемешивают 25 с 200 мл метиленхлорида. В результате образуется тонкая полоска масла между двумя слоями водной органической фазы, этот масляный слой отделяют и затем тщательно перетирают с диэтилонилэтил)-амина, растворенного в 50 мл зо вым эфиром, получая в конечном счете

абсолютного этанола. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме, разделяют на три части между 100 мл 3 н. водного раствора гидроксида натрия и 100 мл диэтилового эфира. Основной водный слой охлаждают в ледяной бане, осторожно подкисляют концентрированной соляной кислотой и получают твердый осадок белого цвета. Последний продукт отфильтровывают и затем энергично перемешивают в ацетонитриле в течение 30 мин. После фильтрования смеси и высушивания в конечном результате получают 20,26 г (79%) гидрохлорида Ц-(N-метил)-N-(р-фенил- этил)аминометил-бензойной кислоты, с т.пл. 2б8-2б9йС в виде кристаллического порошка белого цвета. Продукт охарактеризовывают методом тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения. В таком виде он был использован в следующей стадии без дальнейшей очистки.

Препарат I. К хорошо перемешиваемой смеси, состоящей из 20,0 г

35

40

твердый продукт белого цвета. Последний продукт собирают, отфильтровав на фильтре с разряжением, затем растирают с горячим изопропанолом и отфильтровывают снова, высушивают и получают 13,5 г (kl%) чистого гидрохлорида k-(М-метил-Ы-циклогексиламино- метил)бензойной кислоты в виде гидрата, т.пл. 266-26f °C. Чистый продукт охарактеризовывают методами тонкослой ной хроматографии и инфракрасной спектроскопии.

Вычислено, %: С 59,; Н 7,37; N ,66.

45

НС1-КгО

с,нгоког

Найдено, %: С 59,67; Н 7,

50

55

N М5.

Препарат J. К хорошо перемешиваемой смеси, состоящей из 15, г (0,095 моль) -хлор-пара-толуиловой кислоты в 150 мл абсолютного этанола при комнатной температуре (20°С) в атмосфере азота, по каплям добавляют раствор, состоящий из 30 г (0,2125 моль) -хлор-Ы-метиланилина, растворенного в 50 мл абсолютного этанола. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч и затем охлаждают до комнатной

подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1. Это приводит к образованию масла, и получившуюся систему масло/вода энергично перемешивают с 200 мл метиленхлорида. В результате образуется тонкая полоска масла между двумя слоями водной органической фазы, этот масляный слой отделяют и затем тщательно перетирают с диэтиловым эфиром, получая в конечном счете

5

0

твердый продукт белого цвета. Последний продукт собирают, отфильтровав на фильтре с разряжением, затем растирают с горячим изопропанолом и отфильтровывают снова, высушивают и получают 13,5 г (kl%) чистого гидрохлорида k-(М-метил-Ы-циклогексиламино- метил)бензойной кислоты в виде гидрата, т.пл. 266-26f °C. Чистый продукт охарактеризовывают методами тонкослойной хроматографии и инфракрасной спектроскопии.

Вычислено, %: С 59,; Н 7,37; N ,66.

45

НС1-КгО

с,нгоког

Найдено, %: С 59,67; Н 7,

0

5

N М5.

Препарат J. К хорошо перемешиваемой смеси, состоящей из 15, г (0,095 моль) -хлор-пара-толуиловой кислоты в 150 мл абсолютного этанола при комнатной температуре (20°С) в атмосфере азота, по каплям добавляют раствор, состоящий из 30 г (0,2125 моль) -хлор-Ы-метиланилина, растворенного в 50 мл абсолютного этанола. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч и затем охлаждают до комнатной

п

температуры. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разделяют между 100 мл диэтилово- го эфира и 100 мл 3 н. водного раствора гидроксида натрия. Основной водный слой отделяют и экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, после чего охлаждают в ледяной бане, осторожно подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1 и получают желтовато-белый осадок. Последний продукт отфильтровывают на фильтре с разряжением, растирают с горячим изопропа- нолом, вновь отфильтровывают и высушивают и получают в конечном результате 16,0 г (64%) чистой 4- п-метил- -N-(парахлорфенил)-амипометил бензойной кислоты, т.пл, 183-1910С. Чистый продукт охарактеризовывают методами хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, 5 N 5,08.

C,5HWC1N04

Найдено, %: N 4,98.

Препарат К,

с 65,34; н 5,12;

С 65,28; Н 5,11;

В

четырехгорлую кругл донную колбу, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой, делительной воронкой и термометром объемом 300 мл, помещают чО%-ный водный растрор (61 мл) метиламина (24,18 г, 0,78 моль), который охлаждают до 5аС в бане, содержащей смесь лед-вода-соль. М,М-диметилхлорацетам (24,3 г, 0,20 моль) затем по каплям добавляют к раствору в течение 30 ми при этом температуру в реакционном сосуде поддерживают в интервале от О до 10°С в течение всей стадии. После того как добавление было завершено, реакционную смесь перемешивают при 0-5°С в течение 7 ч и затем ее помещают в холодильник, где и оставляют на ночь (16 ч). Воду и избыток метиламина удаляют путем выпаривания при пониженном давлении и получают остаток в виде масла бледно-желтого цвета, которое подвергают вакуумной дис тилляции. После того как отгоняют 3,4 г фракции, кипящей при 25-30°С при давлении 20 мм рт.ст. продукт, оставшийся в колбе, затвердевает с образованием воскообразного продукта не совсем белого цвета, который затем перекристаллизовывают из 125 мл изопропанола, Этот продукт (выход 19,5 г) затем перекристаллизовывают

из 50 мл этанола. Получившиеся кристаллы белого цвета отфильтровывают и высушивают, получая в результате 10,А г (34%) чистого гидрохлорида Ы М-диметил-2-метиламиноацетамида в виде четверть гидрата, т.пл. 171- 173°С. Чистый продукт охарактеризовывают методом масс-спектроскопии, 1Q ядерного магнитного резонанса, тонкослойной хроматографии, спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, %: С 38, Н 8,66; 17,83.

N

5

С5Н О-НС1-0,25НгО Найдено, %: С 38,31; Н 8,38; N 18,01.

Препарат L. Раствор,,состоящий из 9,16 г (0,06 моль) Ы,К-диметил-2-ме- тиламиноацетамид гидрохлорида (получен в виде четверть гидрата препара- рта К), растворенного в 24 мл 3 н. водного раствора гидроксида натрия,, перемешивают при комнатной температуре (20°С) в течение 20 мин. Раствор концентрируют в вакууме, удалив воду, а остаток промывают трижды примерно 30 мл этанола, в результате получают маслянистый твердый продукт белого цвета. К остатку добавляют затем 40 мл этанола, и полученную смесь нагревают до кипения, после ч§го отфильтровывают, удалив нерастворенный хлорид натрия.

Полученный этанольный фильтрат в

течение пяти минут по каплям добавляют к хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 4,43 г (0,026 моль) оЈ-хлор-пара-толуиловой кислоты в 40 мл этанола, в атмосфере азота при комнатной температуре (20°С). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем нагревают с обратным холодильником, затем добавляют 20 мл этанола и вновь продолжают нагревание с обратным холодильником до 18,5 ч. Конечную реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии и затем охлаждают до комнатной температуры, после чего концентрируют в вакууме, получая маслянистый твердый остаток. Этот остаток затем растворяют в 50 мл 3 н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют дважды 40 мл ди- этилового эфира. Основной водный слой выливают в 17,5 мл концентрированной соляной кислоты, содержащей примерно

13 1

35 мл ледяной воды. После охлаждения смеси в ледяной бане ее отфильтровы- вают для удаления твердых примесей белого цвета, фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток промывают примерно 30 мл этанола и затем отгоняют растворитель. Полученный таким образом продукт белого цвета затем растворяют в примерно 150 мл горячего этанола, отфильтровывают для удаления неорганических веществ, и полученный фильтрат -упаривают при пониженном давлении до получения твердого продукта белого цвета. Неочищен ный продукт затем растирают примерно в 175 мл горячего изопропанола и отфильтровывают, получая при этом 2,55 г (34%) чистого гидрохлорида 4- Н-метил-М-(к ,N -диметилкарбамил- метиламинометил бензойной кислоты в виде полугидрата, т.пл. 230°С (разл.). Дополнительное количество чистого продукта (выход 1,98 г) позднее выделяют из изопропанольного маточного раствора, в результате получая суммарный выход конечного продукта 4,53 г (61%). Чистый продукт охарактеризовывают данными ядерного магнитного резонанса тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, % С 52,79, Н 6,82,

N 9,7.

C,5H)g HC1-0,5H20

С 52,97; Н 6,37;

К хорошо перемешиваеНайдено, %

N 9,35.

Препарат Р мой суспензии, состоящей из 8,5 г (0,05 моль) оЈ-хлор-пара-толуоловой кислоты в 100 мл этанола в атмосфере азота при комнатной температуре (20°С) в течение 15 мин добавляют 7,9 г (0,,10 моль) пиридина. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение , после чего охлаждают до комнатной температуры. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают и выделенный продукт высушивают, в конечном итоге получают 9,72 г () чистого 1-(4- -карбоксибензил)пиридиний хлорида, т.пл. 252-253°С. Чистый продукт охарактеризовывают методами масс-спект- роскопии, данными ядерного магнитного

35

40

45

Препарат О, К 1,8 г (0,007 моль) гидрохлорида 4-(морфолинометил)-бензойной кислоты препарат В добавляют в атмосфере азота 10 мл тионилхлорид (16,3 г, 0,137 моль), что приводит к образованию смеси бледно-желтого цве та, которую затем нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч. Полученный-мутный раствор желтого цвета концентрируют в вакууме, удаляя избыток тионилхлорида, и получен ный таким образом неочищенный тверды остаток белого цвета промывают примерно 10 мл метиленхлорида, а затем примерно 10 мл бензола (дважды), в результате получая кристаллический продукт белого цвета. Таким образом, легко получают 1,88 г (99%) по существу чистого гидрохлорида 4-(морфоли нометил)бензоилхлорида, т.пл. 227 230°С (разл.). Последний продукт используют в дальнейшей реакционной стадии без какой-либо очистки. Выход продукта количественный.

Препарат Р. К 20 г (0,0б5 моль) дигидрохлорида -(-метилпиперазино- метил)-бензойной кислоты (получен ка гемигидрат, препарат С) в атмосфере азота добавляют 119 мл тионилхлорида (194 г, 1,625 моль), что приводит к

,.,...f f- j - 7 fi - - i

резонанса, тонкослойной хроматографии образованию суспензии бежевато-бело- и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, %: С 62,53; Н 4,84; N 5,61.

го цвета, Реакционную смесь нагревают в течение 24 ч и затем охлаждают до комнатной температуры (С&С) . По

14

0

N 5 0

5

0

5

0

5

С,эНг, C1N02 Найдено, %: С 5,66. Препарат N.

62,60; н 4,87;

К 9,21 г (0,035 моль) гидрохлорида 4-(пиперидинометил)бен- зойной кислоты (препарат А) в атмосфере азота добавляют 55 мл тионилхлорида (89,65 г, 0,753 моль), что приводит к образованию суспензии белого цвета. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,75 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры (20°С). Полученный раствор желтого цвета концентрируют в вакууме, удаляя избыток тионилхлорида, а остаток промывают примерно 30 мл бензола и затем примерно 30 мл метиленхлорида, получая в результате твердый продукт не совсем белого цвета. Неочищенный гидрохлорид -(пиперидинометил)бензоил- хлорида используют в следующей реакционной стадии без дальнейшей очистки. Выход продукта количественный.

Препарат О, К 1,8 г (0,007 моль) гидрохлорида 4-(морфолинометил)-бензойной кислоты препарат В добавляют в атмосфере азота 10 мл тионилхлорида (16,3 г, 0,137 моль), что приводит к образованию смеси бледно-желтого цвета, которую затем нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч. Полученный-мутный раствор желтого цвета концентрируют в вакууме, удаляя избыток тионилхлорида, и полученный таким образом неочищенный твердый остаток белого цвета промывают примерно 10 мл метиленхлорида, а затем примерно 10 мл бензола (дважды), в результате получая кристаллический продукт белого цвета. Таким образом, легко получают 1,88 г (99%) по существу чистого гидрохлорида 4-(морфоли- нометил)бензоилхлорида, т.пл. 227 230°С (разл.). Последний продукт используют в дальнейшей реакционной стадии без какой-либо очистки. Выход продукта количественный.

Препарат Р. К 20 г (0,0б5 моль) дигидрохлорида -(-метилпиперазино- метил)-бензойной кислоты (получен как гемигидрат, препарат С) в атмосфере азота добавляют 119 мл тионилхлорида (194 г, 1,625 моль), что приводит к

f- j - 7 fi - - i

образованию суспензии бежевато-бело-

го цвета, Реакционную смесь нагревают в течение 24 ч и затем охлаждают до комнатной температуры (С&С) . По15

лученную суспензию отфильтровывают, выделенные твердые продукты промывают диэтиловым эфиром и высушивают, в конечном счете получают 17,0 г (81%) чистого дигидрохлорида -(А-метилпи- перазинометил)бензоилхлорида, т.пл. 260-263 С.

Препарат Q. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 1,4 г (5,0 ммоль) гидрохлорида 4-(2-этил- пиперединометил)бензойной кислоты (препарат D) в 25 мл метиленхлорида в атмосфере азота по каплям в течение 10 мин добавляют раствор, сост оящий из 1,1 г (11,0 моль) оксалилхлорида, растворенного в 10 мл метиленхлорида. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в тепроцедур получая 2,26 г по существу чистого гидрохлорида 4-(1-азацикло- октилметил)бензоилхлорида, т.пл. 173-175°С. Полученный продукт испол зуют в дальнейшей реакционной стади без какой-либо очистки. Выход проду та количественный.

Препарат S. К хорошо перемешивае

Ю мой суспензии, состоящей из 2,2 г (0,01 моль) четверть гидрат гидрохл рида 4-(М,Ы-диметиламинометил) бензойной кислоты (препарат F) в 70 мл метиленхлорида в атмосфере азота до

15 бавляют 2,8 г (0,022 моль) оксалилхлорида. Полученную реакционную сме нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после чего охлажда до комнатной температуры (20°С). По

чение трех часов, после чего охлажда- 20 лученный таким образом бесцветный

ют до комнатной температуры (20 С). Охлажденный бесцветный раствор упаривают при пониженном давлении, полученный остаток промывают дважды примерно 30 мл бензола, после чего отгоняют растворитель и получают твердый продукт белого цвета. После перетира этого продукта с примерно 50 мл изопропилового эфира, фильтрования и сушки получают 1,55 г по существу чистого гидрохлорида 4-(2- -этилпиперидипометил)бензоилхлорида, т.пл, 1б -1б6°С. Последний продукт используют в следующей реакционной стадии без какой-либо очистки Выход продукта количественный.

Препарат R. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 2,0 г (7,0 ммоль) четверть гидрат гидрораствор упаривают при пониженном да лении, образовавшийся остаток пром сл вают дважды примерно k0 мл смеси бензол: метиленхлорид (1:1 по объе

25 му), отгоняют растворитель, получа в результате твердый продукт белог цвета. После растирания этого продукта с примерно 30 мл диэтилового эфира, последующей фильтрации и су

30 ки в конечном результате получают 2,15 г (921) гидрохлорида -(N.N-д метиламинометил)-бензоилхлорида, т.пл, 187&С. Этот гфодукт использу в последующей реакционной стадии б дальнейшей очистки.

35

Препарат Т. К хорошо перемешива мой суспензии, состоящей из 1,3 г (5,0 ммоль) 4-(М,М-диэтиламиномехлорида М1-азациклооктилметил) бен-40 тил)бензойной кислоты (препарат F)

зойной кислоты (препарат Е) в 35 мл метиленхлорида в атмосфере азота по каплям добавляют в течение 10 мин раствор, состоящий из 1,9 г ( (0,015 моль) оксалилхлорида, раство- репного в 15 мл метиленхлорида. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение трех часов, после чего охлаждают до комнатной температурь (20°С) . Полученный таким образом раствор разового цвета упаривают при пониженном давлении, образовавшийся остаток промывают дважды примерно 30 мл бензола и после отгонки растворителя получают твердый остаток не совсем белого цвета. Этот остаток растирают с примерно 50 мл изопропилового эфира, отфильтв 25 мл метиленхлорида в атмосфере азота в течение 5 мин добавляют раствор, состоящий из 1,5 г (0,0118 моль) оксалилхлорида, раст ренного в 5 мл метиленхлорида. Пол ченную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение л17 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (%-20°С). Полученный таким образом 50 бесцветный раствор упаривают при по женном давлении, образовавшийся ост

ток промывают дважды метиленхлорид о после чего отгоняют растворитель и п чают твердый продукт белого цвета. Т -«им образом, легко получен по сущест чистый гидрохлорид 4-(Н,Н-диэтилам нометил)бензоилхлорида, который ис пользуют в следующей реакционной ел

ровывают и высушивают, после этих

896 16

процедур получая 2,26 г по существу чистого гидрохлорида 4-(1-азацикло- октилметил)бензоилхлорида, т.пл. 173-175°С. Полученный продукт используют в дальнейшей реакционной стадии без какой-либо очистки. Выход продукта количественный.

Препарат S. К хорошо перемешиваеЮ мой суспензии, состоящей из 2,2 г (0,01 моль) четверть гидрат гидрохлорида 4-(М,Ы-диметиламинометил) бензойной кислоты (препарат F) в 70 мл метиленхлорида в атмосфере азота до15 бавляют 2,8 г (0,022 моль) оксалилхлорида. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры (20°С). Пораствор упаривают при пониженном давлении, образовавшийся остаток промывают дважды примерно k0 мл смеси бензол: метиленхлорид (1:1 по объе7

му), отгоняют растворитель, получая в результате твердый продукт белого цвета. После растирания этого продукта с примерно 30 мл диэтилового эфира, последующей фильтрации и сушки в конечном результате получают 2,15 г (921) гидрохлорида -(N.N-ди- метиламинометил)-бензоилхлорида, т.пл, 187&С. Этот гфодукт используют в последующей реакционной стадии без дальнейшей очистки.

Препарат Т. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 1,3 г (5,0 ммоль) 4-(М,М-диэтиламиноме тил)бензойной кислоты (препарат F)

тил)бензойной кислоты (препарат F)

в 25 мл метиленхлорида в атмосфере азота в течение 5 мин добавляют раствор, состоящий из 1,5 г (0,0118 моль) оксалилхлорида, растворенного в 5 мл метиленхлорида. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение л17 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (%-20°С). Полученный таким образом бесцветный раствор упаривают при пониженном давлении, образовавшийся оста

ток промывают дважды метиленхлорид ом, после чего отгоняют растворитель и получают твердый продукт белого цвета. Та- -«им образом, легко получен по существу чистый гидрохлорид 4-(Н,Н-диэтилами- нометил)бензоилхлорида, который используют в следующей реакционной еладни без какой-либо очистки. Выход продукта количественный.

Препарат U. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из k,0 г 5 (0,0131 моль) гидрохлорида 4- п-м嫧1 тил-N-(-фенилэтил)аминометил бензойной кислоты (препарат И) в 100 мл метиленхлорида в атмосфере азота добавляют 3,9 г (0,0275 моль) оксалил- ю хлорида (2, мл) и получают суспензию белого цвета. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов, после чего добавляют дополнительные 7,28 г (0,057 моль) ок-is салилхлорида (5 мл) и продолжают нагревание еще в течение 5 ч. Полученную таким образом суспензию концентрируют при пониженном давлении почти до сухости, после чего полученный оста- 20 ток азетропируют дважды бензолом, растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают, получая твердый продукт белого цвета. Таким способом поучают по существу чистый гидрохло- 25 РИД - м-метил-К-(|: -фенилэтил)аминометил бензоилхлорида. Этот продукт т J„

используют в последующей реакционной

стадии практически без дальнейшей очистки. Выход продукта количествен- 30 ный.

Препарат V. К 2,83 г (0,01 моль) гидрохлорида k-(ы-метил-М-циклогек- сил-аминометил)бензойной кислоты (гидрат, препарат и) в атмосфере азо- 35 та добавляют 10,25 г (0,10 моль) тионилхлорида (7,3 мл). Раствор желтого цвета нагревают с обратным холодильником в течение трех часов, после чего охлаждают до комнатной 40 температуры (20°С). Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме, после чего полученный остаток азеотропируют дважды бензолом, после этого растирают с диэтиловым эфиром и получают твердый продукт белого цвета. После фильтрования собранный материал хорошо промывают диэтиловым эфиром и высушивают, получают в результате 2,k г (80%) чистого гидрохлорида М-(М-метил-М-циклогексилами- нометил) бензоилхлорида. Последний продукт используют как таковой в последующей реакционной стадии без какой-либо очистки.

Препарат W. К 3,12 г (0,011 моль) 1 -Гл-метил-Н-(пара-хлорфенил)амино- метил}бензойной кислоты (препарат Y) в атмосфере азота добавляют 10,25 г

(0,10 моль) тионилхлорида (7,3 мл) и получают раствор желтого цвета. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры (). Полученную таким образом реакционную смесь концентрируют в вакууме почти до сухости, образовавшийся остаток азеотропируют дважды бензолом, в результате получают масло. Масло растирают с диэтиловым эфиром, после этого отфильтровывают на фильтре с разряжением и высушивают в вакууме до постоянного веса, в результате получая 1,3 г (36%) гидрохлорида 4- м-метил-И-(пара-хлорфе- нил)аминометил бензоилхлорида в виде кристаллического продукта бежевого цвета. Этот продукт используют в последующей реакционной стадии как таковой без последующей какой-либо очистки.

Препарат X. К 1,3 г (0,005 моль) гидрохлорида - М-метил-М-(Ы ,и -ди- метилкарбамилметиламипометил) бензойной кислоты (гемигидрат, препарат L) в атмосфере азота добавили 15 мл тионилхлорида (24,5 г, 0,205 моль), получают в результате суспензию желтого цвета. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5ч после чего охлаждают до комнатной температуры (20а С). Полученный таким образом раствор желтого цвета концентрируют в вакууме, отогнав избыток тионилхлорида, полученный остаток азеотропируют дважды с 10 мл метилен- хлорида, после чего получают пенообразный продукт не совсем белого цвета. Таким путем легко получают по существу чистый гидрохлорид - N-ме- тил-Ы-(к ,М -диметилкарбамилметил)- аминометил бензоилхлорида, который используют в последующей реакционной стадии как таковой без какой-либо очистки. Выход продукта количественный.

Препарат Y. К 1,37 г (0,05 моль) 1-(4-карбоксибензилпиридинийхлорида) (препарат М) в атмосфере азота добавляют 10 мл тионил-хлорида (16,3 г, 0,137 моль) и получают частично смешанный раствор. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 23,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры (). Полученный таким образом прозрачный раствор желтого цвета концентрируют в вакууме, удаляя

избыток тионилхлорида, а полученный- остаток (смола желтого цвета) дважды промывают примерно 50 мл бензола, затем отгоняют растворитель и получают твердый продукт белого цвета. Таким путем легко получают по существу чистый 1-(Ц-хлоркарбонилбензил)пиридиний хлорид), т.пл. 201-203 С, с разложением, который затем используют в последующей реакционной стадии без какой-либо очистки. Выход продукта коли чественный.

Пример 1. Перемешиваемый раст вор, состоящий из 9,9 г (0,03 моль) 4-окси-2-метил-Н (2-пиридинил--2Н- -1,2-бензотиазин З карбоксамид-1,1- -диоксида), растворенного в 500 мл метиленхлорида в атмосфере сухого азота, охлаждают в ледяной бане и обрабатывают 10,93 г (0,036 моль) три- этиламина (15,1 мл), после чего добавляют 9,87 г (0,036 моль) гидрохлорида 4-(пиперидинометил)-бензоилхло- рида (препарат N) Порциями в течение пяти минут. Полученную смесь затем перемешивают на холоде в течение 15 мин и затем при комнатной температуре () в течение 19,5 ч. Перемешанную смесь экстрагируют последовательно два раза водой (250 мл), дважды 250 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и один раз 250 мл насыщенного водного раство1 ра хлорида натрия. Суммарный органический слой затем высушивают над безводным сульфатом натрия в течение пяти часов. После удаления осушителя путем фильтрации и упаривания растворителя при пониженном давлении получают твердый продукт желтовато-коричневого цвета в виде неочищенного остатка. Остаток растирают с примерно 100 мл этилацетата и оставляют отстаиваться в течение 2,5 ч перед фильтрованием. Неочищенный продукт растворяют в 250 мл этилацетата, отфильтровывают, и полученный фильтрат концентрируют до объема примерно 175 мл и оставляют отстаиваться на воздухе при комнатной температуре, в результате получают твердый продукт белого цвета, который последовательно отфильтровывают и высушивают, после чего получают 6,45 г (44%) чистого 2-метил-4- 4-(пиперидипометил)бен- зоилокси -К-(2-пиридинил)-2Н-1,2-бен- эотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида, т.пл. 171°С (разл.). Чистый продукт

охарактеризовывают методами тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, % с 63,14; н 5,30; N 10,52.

5

0

5

0

5

0

5

0

5

о s

Найдено, %: С 63,08; Н 5,18;

N

10,45.

П р и м е р 2. Перемешиваемый раствор, состоящий из 17,3 г (0,05 моль) 4-окси-2-метил-М-(6-ме- тил-2-пиридинил)-2Н-1,2-бензотиазин- -3-карбоксамид 1,1-диоксида, растворенного в 850 мл метиленхлорида, в атмосфере сухого азота обрабатывают 18,21 г (0,18 моль) триэтиламина. Этот раствор охлаждают в ледяной бань и затем обрабатывают 17,82 г (0,065 моль) К-(пиперидинометил)бен- зоилхлорид гидрохлорида, который добавляют порциями в течение пяти минут. Полученный раствор перемешивают при 5°С в течение 20 мин и затем при комнатной температуре (20 С) в течение одного часа. Реакционную смесь последовательно экстрагируют дважды 250 мл воды, дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Суммарный органический слой затем сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, удаляют растворитель упариванием при пониженном давлением. Образовавшийся остаток растирают со 150 мл этилацетата и отфильтровывают, получают 23,85 г неочищенного продукта. Последний продукт перекристаллизовывают из 200 мл смеси хлороформ:гексан, взятых в объемном отношении 1:1, в результате получают 9,07 г (33%) чистого 2-метил- -N- (6-метил-2-пиридинил) (пипе- ,ридинометил)бензоилокси -2Н-1,2-бен- зотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида, т.пл. 178йС (разл.). Дополнительно выделяют 7,4 г продукта из фильтрата (2%) . Чистый продукт охарактеризовы вают методами тонкослойной хроматографии, спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, %: С 63,72, Н 5,53; N 10,25,

C23H3oN405S

Найдено, : С 63,95, Н 5.6Г, N 10,47.

ПримерЗ. Перемешиваемый раствор, состоящий из 6,0 г

(0,018 моль) 4-окси-2-метил-Н-(2-пи- ридинил)-2Н-1,2-бензотиазин 3 кар- боксамид 1,1-диоксида, растворенного в 150 мл метиленхлорида, в атмосфере 5 icyxoro азота обрабатывают 6,07 г (0,06 моль) триэтиламина (8,1 мл). Полученный раствор желтого цвета охлаждают в ледяной бане и порциями в течение 15 мин добавляют 5,52 гЮ

(0,02 моль) 4-(морфолинометил)бензо- илхлорид гидрохлорида (препарат D). К реакционной смеси добавляют дополнительную 50 мл порцию метиленхлорида, перемешивают на холоде в течение15

30 мин, а затем- при комнатной температуре (20ЙС) в течение 19 ч. Перемешанный раствор последовательно экстрагируют дважды 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и один 20 раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме до пенообразного 25 остатка светло-желтого цвета. Пену растирают со 100 мл этилацетата и затем отфильтровывают, получают бледный желтовато-белый твердый продукт (выход 4,7 г), который плавится при30 177°С (с разложением). Последний продукт растворяют в 200 мл этилацетата, отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют до объема примерно 100 мл и оставляют отстаиваться при. 35 комнатной температуре. Выделившийся кристаллический продукт отфильтровывают, получив твеЬдый продукт бежевого цвета (выход 2,65 г), который плавится при 180 С (разл.). После дальней- 40 шей очистки продукта путем перекристаллизации из примерно 50 мл бензола, фильтрации и сушки, в конечном итоге получают 1,45 г (15%) чистого 2-ме- тил-4- 4-(морфолипометил)бензоилок- $ (2-пиридинил-2Н-1,2-бензотиа- зин-3-карбоксамид 1,1-диоксида), т.пл. 178°С (разл.). Чистый продукт охарактеризовывают методами тонкослойной хроматографии, спектрами ин- 5Q фракрасного поглощения, в дополнение к элементарному анализу.

Вычислено, %: С 60,66; Н 4,90i N 10,48.

C27H N408S55

Найдено, %: С 60,52; Н 4,9V, N 10, 5.

П р и м е р 4. Перемешиваемый раствор, состоящий из 2,07 г

(0,006 моль) 4-окси-2-метил-(6-ме- тил-2-пиридинил)-2Н-1,2-бензотиазин- -3-карбоксамид 1,1-диоксида, растворенного в 20 мл метиленхлорида, в атмосфере сухого азота обрабатывают 2,0 г (0,0198 моль) триэтиламина (2,8 мл). Полученный раствор охлаждают в ледяной бане, в течение 15 мин добавляют раствор, состоящий из 1,82 г (0,0066 моль) 4-(морфолиноме- тил)бензоилхлорид гидрохлорида в 30 мл метиленхлорида. Полученную реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре () в течение 23 ч. Перемешанный раствор последовательно экстрагируют дважды 50 мл воды, дважды 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и один раз 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой затем высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получив пенообразный продукт желтого цвета, который растирают с примерно 20 мл этилацетата и оставляют отстаиваться на ночь. После того, как шлам отфильтровывают получают твердый продукт не совсем белого цвета (выход 2,56 г), который перекристаллизовывают, и 150 мл горячего этилацетата отфильтровывают и высушивают, получив в конечном итоге 1,20 г (37%) чистого 2-метил-М- -(6-метил-2-пиридинил)-4-(4-морфо- линометил)бензоилокси-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 197°С (разл.). Чистый продукт охарактеризовывают методами масс-спектроскопии, тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, %: С 61,30; Н 5,14; N 10,21 .

C2BHMN+06S

Найдено, %: С Н 5,10; N 10,09.

П р и м е р 5. Перемешиваемый раствор, состоящий из 13,3 г (0,040моль 4-окси-2-метил-М-(2-пиридинил)-2Н- -1,2-бензотиазин-З-карбоксамид 1,1-диоксида , растворенного в 1000 мл метиленхлорида, в атмосфере сухого азота обрабатывают 18,4 г (0,183 моль) триэтиламина (25,5 мл). Полученный раствор затем обрабатывают суспензией, состоящей из 17 г (0,) |

-(4-метилпиперазинометил)беизоил- хлорид гидрохлорида (препарат Р) в 500 мл метиленхлорида, которую добавляют порциями. Полученную реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Перемешанную смесь последовательно экстрагируют трижды насыщенным водным раствором бикарбоната нагрия и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего органический слой высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента фильтрованием и раст- ворителя упариванием при пониженном давлении получают пенообразный продукт, который затем переносят в 2 л кипящего этилацетата. После удаления фильтрацией нерастворимых примесей полученный прозрачный фильтрат концентрируют в вакууме до объема примерно 100 мл. Полученный твердый продукт желтого цвета отфильтровывают и высушивают, получив в конечном ито- ге 6,0 г (27%) чистого 2-метил-4- -Ј4-метил-пиперазинометил-бензоил- (2-пиридинил)-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида в виде четверть гидрата, т.пл. 170- 173°С (разл.). Чистый продукт охарак- теризовывают методами ядерного магнитного резонанса-, тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, %: С 60,91i H 5,39, N 12,69.

СгбНг3К5065 0,25Нг.О Найдено, %: С 60,83; Н 5,38; N 12,34.

П р и м е р 6, Перемешиваемый раствор, состоящий из 2,65 г (0,0077 моль) 4-окси-2-метил-Н-(6-метил-2-пириди- нил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид 1,1-диоксида, растворенного в 150 мл метиленхлорида, в атмосфере сухого азота обрабатывают 2,48 г (0,-0-246 моль) триэтиламина (3,44 мл). Полученный раствор затем обрабатывают суспензией 3,0 г (0,0092 моль) 4-(4- -метилпиперазинометил)бензоилхлорид гидрохлорида в 50 мл метиленхлорида, которую добавляют порциями. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре примерно 18 ч. Перемешанную смесь последовательно экстрагируют дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным водным раство

0 5 0

0

5 Q

5

ром хлорида натрия, после чего органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия. После удаления осушающего средства путем фильтрации и упаривания растворителя при лони- женном давлении получают пенообразный остаток оранжевого цвета. Зтот пенообразный остаток растворяют в 500 мл этилацетата, отфильтровывают,и концентрируют до объема примерно 50 мл, после чего оставляют стоять при комнатной температуре. Выделившийся в результате твердый продукт белого цвета отфильтровывают и высушивают, получая в конечном итоге 800 мг (19%) чистого 2-метил-4- 4-метил-пипера- зинометил-бензоилокси -N-(6-метил- -2-пиридинил)-2Н-1,2-бензотиазин- -3-карбоксамид 1,1-диоксида в виде четверть гидрата, т.пл. 17б-177 С. Чистый продукт охарактеризовывают методом тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения. Вычислено, %: С 61,52; Н 5,61,

N 12,47.

Сг.9Н,,Нр053-0,25НгО , Найдено, %: С 61,37; Н 5,63; N 12,28.

П р и м е р 7. Перемешиваемый раствор, состоящий из 1,32 г (0,004 моль) 4-окси-2-метил-М- (2-пиридинил)-2Н- -1,2-бензотиазин-З-карбоксамид 1,1-диоксида, растворенного в 25 мл метиленхлорида, в атмосфере сухого азота обрабатывают 1,33 г (0,0132 моль) триэтиламина - 1,84 мл. Образовавшийся раствор желтого цвета охлаждают в ледяной бане, и по каплям в течение 10 мин добавляют раствор, состоящий из 1,45 г (0,0048 моль) гидрохлорида 4-(2-этил-пиперидинометил)- бензоилхлорида (препарат Q), растворенного в 10 мл метиленхлорида. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре () в течение 18 ч, после чего греют с обратным холодильником в течение 24 ч. Эту смесь охлаждают до комнатной температуры и последовательно экстрагируют дважды 40 мл воды, дважды 40 мл водного раствора бикарбоната натрия и один раз 40 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, полученный фильтрат концентрируют в вакууме до образования пенообразного остатка желтого цвета, который затем растилают с примерно 50 мл диэтилового эфира. Полученную смесь оставляют отстаиваться на ночь и затем отфильтровы- - вают, получив твердый продукт бледно- желтого цвета (выход 1,7 г). Последний материал перекристаллизовывают из 30 мл этилацетата, полученный продукт отфильтровывают, получая в результате твердый продукт желтого цве- jg логексана и отфильтровывают, удалив та (выход 60 мг) . Согласно данным нерастворимые примеси, после чего тонкослойной хроматографии этот мате- полученный фильтр .концентрируют до

риал представляет желаемый продукт со следами примесей. Дальнейшую очистку проводят путем перекристаллизации $ из этилацетата (примерно 10 мл). Полученный кристаллический продукт желтого цвета отфильтровывают и высушивают, получая в конечном итоге

100 мг чистого (2-этил-пипери- ди нометил) бензоилокси -2-метил-Ы- -(2-пиридинил)-2Н-1,2- ензотиазин- -3-карбоксамид 1,1-диоксида в виде гемигидрата с т.пл. (разл.).

20

объема примерно 75 мл. После того как сконцентрированный фильтрат отстоялся при комнатной температуре, получают твердый продукт бледно-желтого цвета, который отфильтровывают и высушивают, что приводит в конечно итоге к получению 80 мг (16%) чисто го (1-азациклооктил-метил)-бен- зоилокси)-2-метил-Г - (2-пиридинил) -2Н -1,2-бензоокситиазин-З-карбоксамид 1,1-диоксида в виде моногидрата, пла вящегося при (разл.). Чистый

Чистый продукт охарактеризовывают ме- 25 продукт охарактеризовывают4 методами

тодом масс-спектроскопии, тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения,

Вычислено, % С 63,25i H 5,8V, N 9,8.

CJOH N4OffS.O,5H20

Найдено, %: С 62,91; н 5,73, N 9,70.

масс-спектроскопии, тонкослойной хр матографии и спектрами инфракрасног поглощения.

t

Вычислено, 30 N 9,68.

С 62,27; Н 5,

C30H,tN40

5 Нг.о

С 61,82, Н 5,77;

Найдено, % N 9,35.

П р и м е р 8. Перемешиваемый рас-П р и м е р 9. Перемешиваемый

твор, состоящий из 1,82 г (0,0055 моль) 35 Раствор, состоящий из 2,б5г

4-окси-2-метил-М-(2-пиридинил)-2Н-. -1,2-бензотиазин-3 карбоксамид 1,1-диоксида, растворенного в 35 мл метиленхлорида, в атмосфере азота обрабатывают 1,82 г (0,018 моль) три- этиламина (2,5 мл). Полученный раствор желтого цвета охлаждают в ледяной бане, по каплям в течение 15 мин добавляют раствор, состоящий из 2,2 г (0,0066 моль) гидрохлорида -(2-аза- циклооктилметил)бензоилхлорида (препарат R), растворенного в 15 мл ме- тиленхлорида, Образовавшийся реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре (20°С) в течение 40 ч. Перемешанную смесь последовательно экстрагируют дважды 50 мл воды, дважды 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и один

(0,008 моль) -окси-2-метил-М-(2-пи ридинил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбо самид 1,1-диоксида, растворенного в 35 мл метиленхлорида, в атмосфере

40 сухого азота обрабатывают 2,67 г (0,02бА моль) триэтилена (3,7 мл). Полученный раствор светло-желтого цвета охлаждают в ледяной бане, добавляя в течение 10 мин суспензию,

45 состоящую из 2,15 г (0,0092 моль) 4-(ы,Ј}-диметиламинометил)бензоилхло рид гидрохлорида (препарат S), в 40 мл метиленхлорида. Образовавшийс реакционный раствор перемешивают пр

50 комнатной температуре (20°С) в те чение 1 ч. Перемешанную реакционну смесь последовательно экстрагируют один раз 60 мл воды, дважды 60 мл насыщенного водного раствора бикарб

раз 50 мл насыщенного водного раство- 55 ната натрия и один раз 60 мл насыра хлорида натрия, Затем органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют в ващенного водного раствора хлорида на рия. Затем органический слой высуши вают над безводным сульфатом натрия отфильтровывают и полученный фильтр

кууме до получения пенообразного остатка желтого цвета, который затем растирают с примерно 75 мл диэтилового эфира. Полученную смесь оставляют отстаиваться на ночь и затем отфильтровывают, получив твердый продукт желтого цвета (выход 2,25 г). Этот продукт растворяют в 150 мл цик

объема примерно 75 мл. После того как сконцентрированный фильтрат отстоялся при комнатной температуре, получают твердый продукт бледно-желтого цвета, который отфильтровывают и высушивают, что приводит в конечном итоге к получению 80 мг (16%) чистого (1-азациклооктил-метил)-бен- зоилокси)-2-метил-Г - (2-пиридинил) -2Н- -1,2-бензоокситиазин-З-карбоксамид 1,1-диоксида в виде моногидрата, плавящегося при (разл.). Чистый

продукт охарактеризовывают4 методами

масс-спектроскопии, тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

t

Вычислено, N 9,68.

С 62,27; Н 5,

C30H,tN40

5 Нг.о

С 61,82,

Найдено, % ,35.

Раствор, состоящий из 2,б5г

(0,008 моль) -окси-2-метил-М-(2-пи- ридинил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбок- самид 1,1-диоксида, растворенного в 35 мл метиленхлорида, в атмосфере

сухого азота обрабатывают 2,67 г (0,02бА моль) триэтилена (3,7 мл). Полученный раствор светло-желтого цвета охлаждают в ледяной бане, добавляя в течение 10 мин суспензию,

состоящую из 2,15 г (0,0092 моль) 4-(ы,Ј}-диметиламинометил)бензоилхло- рид гидрохлорида (препарат S), в 40 мл метиленхлорида. Образовавшийся реакционный раствор перемешивают при

комнатной температуре (20°С) в течение 1 ч. Перемешанную реакционную смесь последовательно экстрагируют один раз 60 мл воды, дважды 60 мл насыщенного водного раствора бикарбощенного водного раствора хлорида натрия. Затем органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и полученный фильтрат

концентрируют в вакууме, получая не-. нообразный остаток желтого цвета. Этот остаток растирают 30 мл этил- ацетата и дают отстояться в течение трех часов, после чего отфильтровывают и получают твердый продукт бледно- желтого цвета (выход 1,6 г). Этот продукт перекристаллизовывают из 75 мл этилацетата. Образовавшийся в результате кристаллический продукт не совсем белого цвета отфильтровыва- ют и высушивают, получая в конечном 1 итоге 600 мл (15%) чистого (N,N10

объема примерно 150 мл. Органический концентрат затем оставляют стоять при комнатной температуре на ночь, образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают и высушивают, $ конечном результате получая 410 мг (14Ј) чистого -Ј (NjN-диэтиламинометил) - бензоилокси -2-метил-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксид гидрохлорида в виде гемигидрата, плавящегося при температуре 181-183 C (разл.). Чистый продукт охарактеризо- вывают методами масс-спектроскопии,

-диметиламинометил)бензоилокси -2-ме- тонкослойной хроматографии и спектратил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид 1,1-диоксида, т.пл. 173аС (разл.). Чистый продукт охарактеризовывают методами масс-спектроскопии спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, %: С 60,96; Н 4,91) IN 11,37. Ci5Hi4N405S

Найдено, %: С 60,40; Н 4.91J

N 11,28.

i

Пример 10. Перемешиваемый раствор, состоящий из 1,7 г (0,005 моль) 4-окси-2-метил-И-(2-пиридинил)-2Н- -1,2-бензотиазин-З-карбоксамид 1,1 1,1-диоксида, растворенного в 20 мл метиленхлорида, в атмосфере сухого азота обрабатывают 556 мг (0,0055 моль) триэтиламина (0,40 мл). Полученный раствор желтого цвета охлаждают в ледяной воде, добавляя по каплям в те- ,чение 20 мин раствор, состоящий из 1,44 г (0,0055 моль) 4-(и,М-диэтил- аминометил)бензоилхлорид гидрохлорида (препарат Т), растворенного в 20 мл метиленхлорида. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (20° С) в течение 120 ч и затем концентрируют в вакууме, получая пенообразный продукт желтого цвета. Этот остаток растирают с примерно 25 мл этилацетата и оставляют отстаиваться на ночь (16 ч), после чего отфильтровывают и получают твердый продукт не совсем белого цвета (выход 5,2 г). Этот твердый продукт перекристаллизовывают из 30 мл этанола. Полученный кристаллический продукт не совсем белого цвета отфильтровывают и высушивают, получая в результате 1,1 г продукта, плавящегося при 128-133 С (разл.). Этот продукт затем растворяют ЕзЗООмл этилацетата, после чего полученный фильтрат концентрируют в вакууме до

5,34;

20

ми инфракрасного поглощения.

Вычислено, %: С 57,29; Н N 9,90.

Сг7НгвМ405 НС1-0,5Н.,0

Найдено, %: С 57,45; Н 5,25; N 9,82.

Пролекарства на основе оксикамов по изобретению легко могут быть приспособлены для применения в терапев- 25 тическом лечении артритов. Например, 2-метил-4- 4-(пипередино-метилметил)- бензоилоксиЗ-(2)-пиридинил-2Н-1,2-бен- зотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид представляет типичный и предпочти- Зо тельный препарат, проявляющий противовоспалительную активность в стандартном тесте-отеке лап у крыс, вызы- ваемом водорослевой диетой. Перро- ральное введение препарата в количестве 32 мг/кг приводит к уменьшению опухоли на 7%..Описанные параамино- метилбензоилпроизводные проявляют дополнительные преимущества, например 2-метил-А- Ц-(пипериоидно-метил)- .-, -бензоилокси -N-(2-пиридинил)-2Н- -1,2-бензотиазин-З-карбоксамид 1,1-диоксид имеет значение биопригодности в случае крыс 84%, растворим в разбавленной кислоте и стабилен в разбавленной кислоте при 37°С более 24 ч, кроме того, проявляют высокую эффективность в качестве противовоспалительного обезболивающего средства при однократном приеме ежедневной дозы животными. Другие пролекарства изобретения представляют такие же результаты.

Описанные оксикамовые пролекарства изобретения можно вводить перорально, парэнтерально или использовать как средства местного действия (мази и т.д.). В основном, желательная дозировка этих соединений составляет от примерно 5,0 мг до примерно 1000 мг

45

50

55

объема примерно 150 мл. Органический концентрат затем оставляют стоять при комнатной температуре на ночь, образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают и высушивают, $ конечном результате получая 410 мг (14Ј) чистого -Ј (NjN-диэтиламинометил) - бензоилокси -2-метил-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксид гидрохлорида в виде гемигидрата, плавящегося при температуре 181-183 C (разл.). Чистый продукт охарактеризо- вывают методами масс-спектроскопии,

тонкослойной хроматографии и спектра5,34;

0

ми инфракрасного поглощения.

Вычислено, %: С 57,29; Н N 9,90.

Сг7НгвМ405 НС1-0,5Н.,0

Найдено, %: С 57,45; Н 5,25; N 9,82.

Пролекарства на основе оксикамов по изобретению легко могут быть приспособлены для применения в терапев- 5 тическом лечении артритов. Например, 2-метил-4- 4-(пипередино-метилметил)- бензоилоксиЗ-(2)-пиридинил-2Н-1,2-бен- зотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид представляет типичный и предпочти- о тельный препарат, проявляющий противовоспалительную активность в стандартном тесте-отеке лап у крыс, вызы- ваемом водорослевой диетой. Перро- ральное введение препарата в количестве 32 мг/кг приводит к уменьшению опухоли на 7%..Описанные параамино- метилбензоилпроизводные проявляют дополнительные преимущества, например 2-метил-А- Ц-(пипериоидно-метил)- -, -бензоилокси -N-(2-пиридинил)-2Н- -1,2-бензотиазин-З-карбоксамид 1,1-диоксид имеет значение биопригодности в случае крыс 84%, растворим в разбавленной кислоте и стабилен в разбавленной кислоте при 37°С более 24 ч, кроме того, проявляют высокую эффективность в качестве противовоспалительного обезболивающего средства при однократном приеме ежедневной дозы животными. Другие пролекарства изобретения представляют такие же результаты.

Описанные оксикамовые пролекарства изобретения можно вводить перорально, парэнтерально или использовать как средства местного действия (мази и т.д.). В основном, желательная дозировка этих соединений составляет от примерно 5,0 мг до примерно 1000 мг

5

0

5

в день, хотя возможны вариации, зависящие от веса и условий субъекта, который подлежит лечению, и от конкретного способа введения препарата. Однако наиболее желательная доза для ежедневного приема составляет от примерно 0,08 до 16 мг на кг веса тела, возможны вариации, тем не менее, зависящие от вида животного, подвергаемого лечению, и от его индивидуальной реакции на указанный медикамент, , а также от выбранного типа фармацевтического состава, периода времени и

интервала, через который производится лями. Когда для перрорального введе30

прием препарата. П некоторых случаях дозировки ниже нижнего предела указанной области дозировок могут оказаться более чем адекватными, в то .время как в других случаях еще более 20 высокие дозировки могут быть использованы, при этом не вызывая никаких вредных побочных эффектов. Это обусловлено тем, что большая доза разбивается на несколько маленьких порций, 25 принимаемых в течение дня.

Оксикамовые пролекарства изобретения можно вводить самостоятельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями одним из трех указанных способов. Более конкретно, новые терапевтические препараты изобретения могут вводиться в виде широкого разнообразия различных дозировочных форм, т.е. их можно комбинировать с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, лепешек, твердых свечей, суппозитория, порошков, аэрозолей, кремов, мазей, желе, паст, 40 притираний, примочек, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов, бальзамов и т.п. Более того, фармацевтические составы для перорального введения можно подсластить или ароматизировать. В общем, терапевтически эффективные соединения изобретения в таких дозировочных формах составляют от примерно 0,5 до примерно 90 мас.%.

Для перорального введения могут быть использованы таблетки, содержащие различные составляющие, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цит35

45

50

ния желательно использовать водные суспензии и/или эликсиры, то активный ингредиент может сочетаться с различными средствами для подслащивания и ароматизации, окрашивающими веществами и красителями, и, если желательно, эмульгирующие и/или суспендирующие средства, такие разбавители как вода, этанол, пропилен, гликоль, глицерин и их различные комбинации, могут использоваться.

Для парентерального введения могут быть использованы растворы этих окси- камовых пролекарств в кунжутном (сезамовом) масле или арахисовом масле или водном пропиленгликоле. Если это необходимо, водные растворы следует сделать буферными (рН 8) и жидкий разбавитель сначала перевести в изотоническое состояние. Эти водные растворы можно использовать для внутривенных инъекций. Кроме того, названные оксикамовые пролекарства можно вводить как препараты местного действия при лечении воспалительных процессов кожи или глаз и в этом случае предпочтительно их применять в виде мазей, кремов, примочек, желе, паст, растворов и т.п. в соответствии со стандартной фармацевтической практикой .

Противовоспалительную активность соединений изобретения проверяют согласно стандартному тесту - на отеке лап у крыс, вызываемом водорослевой диетой. Согласно этому тесту, противовоспалительная активность определяется как процент ингибирования отекообразования на задних лапах крысрат натрия, карбонат кальция, вторич- самцов альбиносов (вес от 150

До

ный кислый фосфат кальция и клицин, наряду с различными дезинтеграторами, как крахмал, предпочтительно кукурузный, картофельный или из тапиоки,

190 г), вызываемого инъекцией водорослей под подошву лап. Инъекцию водорослей осуществляют в виде 1Х-ной водной суспензии (0,05 мл) после пе

алгиновая кислота и различные комплексные силикаты вместе с гранулирующими связующими типа поливинилпирро- лидона, желатина и камеди. Очень часто для таблетирования используют лаб- рикаторы, такие как натрий лаурил- сульфат, стеарат магния и тальк. Твердые составы подобного типа могут быть также использованы как наполнитель для желатиновых капсул: предпочтительные материалы включают также лактозу или молочный сахар наряду с высокомолекулярными полиэтиленглико0

0 5

0

5

5

0

ния желательно использовать водные суспензии и/или эликсиры, то активный ингредиент может сочетаться с различными средствами для подслащивания и ароматизации, окрашивающими веществами и красителями, и, если желательно, эмульгирующие и/или суспендирующие средства, такие разбавители как вода, этанол, пропилен, гликоль, глицерин и их различные комбинации, могут использоваться.

Для парентерального введения могут быть использованы растворы этих окси- камовых пролекарств в кунжутном (сезамовом) масле или арахисовом масле или водном пропиленгликоле. Если это необходимо, водные растворы следует сделать буферными (рН 8) и жидкий разбавитель сначала перевести в изотоническое состояние. Эти водные растворы можно использовать для внутривенных инъекций. Кроме того, названные оксикамовые пролекарства можно вводить как препараты местного действия при лечении воспалительных процессов кожи или глаз и в этом случае предпочтительно их применять в виде мазей, кремов, примочек, желе, паст, растворов и т.п. в соответствии со стандартной фармацевтической практикой .

Противовоспалительную активность соединений изобретения проверяют согласно стандартному тесту - на отеке лап у крыс, вызываемом водорослевой диетой. Согласно этому тесту, противовоспалительная активность определяется как процент ингибирования отеко образования на задних лапах крысДо

самцов альбиносов (вес от 150

190 г), вызываемого инъекцией водорослей под подошву лап. Инъекцию водорослей осуществляют в виде 1Х-ной водной суспензии (0,05 мл) после перорального введения лекарства, которое, как правило, дают в виде водного раствора. Образование отека оценивают путем измерения объема сразу после инъекции и через три часа после инъекции водоросли, Увеличенные в объеме через три часа после инъекции водоросли представляет индивидуальную реакцию. Соединения считают актив- ными, если разница в индивидуальной реакции крыс (группа из шести крыс), обработанных лекарством и контроль- 5ной группой, получившей только инъекцию, значительна по сравнению с ре- зультатами, полученными при использовании стандартного,соединения подобного фенилбутазону, в количестве 33 мг/кг, вводимого пероральным Путем

Следующие n-аминометилбензоил про- изводные -гидрокси-2 метил-К-(2-пи- ридинил)-2Н-1,2-бензотиазин 3 карбок- самид 1,1-диоксида и -гидрокси-2-ме- тил-М-(6-метил-2-пиридинил)-2Н-1,2- -бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диок- сида по примерам 1-3, и соответственно были испытаны,на противовоспалительную активность на крысах, используя стандартный метод испытания на вызванный каррантином отек лапы крысы в соответствие с общепринятой процедурой.

Соединения вводились орально в указанных дозах и получали результаты в % ингибирования отечности для каждо

го соединения по сравнению с контролем (т.е. без ввода соединения), что приведено в таблице.

1

2

3

5

6

7

9

10

звестное

65 60 61 60

55 k2

69 53 2/33

58 32 9 50

&

38 23 34

kO

50

Известное соединение (по патенту США № ) -бензоилокси-2-ме- тил-N-(2-пиридинил)-2Н-1,2-бензо- тиазин 3 карбоксамид 1,1-диоксид.

Производные по примерам 1-3, и соответственно и бензоил производное -гидрокси-2-метил-И- (2-пи- ридинил)-2Н-1,2-бензотиазин 3 карбок самид 1,1-диоксид по примеру 3« (патент США) были испытаны на растворимость в разбавленной водной кислоте простым добавлением 10 мг используемого соединения в 2,0 мл (N соляной кислоты при комнатной температуре 20°С). В этих одинаковых условиях было найдено, что соединения по изобретению обладают превосходной растворимостью (5,0 мг/1,0 мл), в то время как известное соединение (по патенту США № ) практически нерастворимо.

Таким образомг предложенные соединения обладают улучшенной по сравнению с известным противовоспалительной активностью.

Формула изобретения

CH2Y

rT CONHR WAxNCH

где R - 2-пиридил, 6-метил-2- пиридил, Y - Ы,М-диметиламино, NjN-диэтиламино, пиперидине,

2-этил-пиперидино, 1-азациклооктил, N-метилпиперазино или морфо- лино,

их фармацевтически приемле- кислых аддитивных солей с неорганической кислотой, отличающийся тем, что оксикам общей формулы

или мых

ОН

CONHR СН3

Ог

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с ацилгало- генидом формулы

О

где Y имеет указанные значения, X - хлор или бром,

33 1538896 34

или его хлористоводородной аддитивной2. Способ поп.1, отличаю- солью в инертном органическом раство-щ и и с я тем, что,в качестве инерт- рителе в присутствии основания с ис-ного органического растворителя использованием эквимолярного количествапользуют галогенированный низший исходных реагентов при 0-20 С в те-леводород, а в качестве основания чение 1-120 ч.третичный амин.