Способ получения сложных эфиров 1,3-замещенных тетрагидро-1Н-тиено-(3,4- @ )-имидазол-2(3Н)-он-4-илиденпентановых кислот Советский патент 1993 года по МПК C07D495/04 A61K31/415 

сп С

Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе витамина Н. Сущность изобретения: продукт общей формулы к ,А4NR3 COOR, где RI - Ci-Ce-алкил, линейный или разветвленный, или бензильная группа; Ra - (R)- или (5)-1-фенилэтильная группа; Ra - водород или бензильная группа. Реагент J: 1,3-замещенный тетрагидро-1 Н-тиено-(3,4- d)-MMHAa30fl-2,4-flnoH. Реагент II: соль фосфония. Реагент Hi: соответствующее производное фосфония. Реагент IV: эфир 5-оксовалериановой кислоты. Выход 70%.

Изобретение касается нового способа получения соединений, которые могут быть использованы в качестве промежуточных для получения (+)-биотина.

(+)-Биотин - человеческий витамин, витамин Н, а также является биологически активным соединением для лечения дерматоза и биологически активной добавкой в корма с регулирующим рост действием для животных.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы Iо

Л

s. 4COOR,

где Ri - Ct-Сб-алкил, линейный или разветвленный, или бензильная группа; R2 - (R)или (5)-1-фенилэтильная группа; Нз - водород или бензильная группа, заключающимся в том, что 1,3-замещенный TeTparnflpo-1H-TneHO-(3,4-d)-HMHfla30fl-2,4- дион формулы II0

.R3

t

О

00

со

00

со

в которой R2 и Рз имеют указанные зна- ния.

восстанавливают гидридом диизобутилалю- миния, боргидридом натрия, борановыми комплексами или комплексными гидридами алюминия при температуре от -80°С до +25°С в присутствии инертного растворителя до получения соответствующего гидро- ксильного соединения, которое подвергают взаимодействию с солью фосфония формулы 111

со

..(R4)3RH$0 .

в которой - алкильная. группа с 1-20 С- атомами, арильная или бензильная группа; X-атомгалогена, BR,CICbf, PFe, при температуре от-20 до+100°С в присутствии инертного растворителя до получения соединения фосфония формулы IV О . ;

RlK SlRj :. ,

1ь

в которой R2-R4 и X имеют указанные значения,. наконец в присутствии сильного основания переводят взаимодействием с эфиром 5-ок- совалериаиовой кислоты формулы V

О

н

СОРЯ,,

где RI имеет указанные значения, при температуре от -20 до +60°С в присутствии инертного растворителя в целевой продукт,

П р .и м е р.

а) Получение (ЗаЗ,6аР)-3-бензил-1-(Р)- (1-фенилэтил)3-тетрагидро-4-гидрокси- 1Н- тиено(3,4)-имидазол-2(ЗН)-она,

К охлажденному до -70°С раствору 3,52 г (10. ммоль) (ЗаЗ,6аЯ)-3-бензил-1-(РН1-фе- нилэтил)}-тетрагидро-1 Н-тиено- (3,4-d)-HMH- дазол-2,4-диона в 120 мл толуола при перемешивании медленно по каплям добавляют 10 мл 1,2М раствора диизобутилэлю- минийгидрида л в толуоле, при этом температура не поднимается выше-60°С.

По окончании прикалывания перемешивают 2 ч при -70°С и добавляют 50 мл 10%-ного водного раствора аммонийхлори- да. Частично выпавший белый продукт отфильтровывают, фазы разделяют и водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом. Соединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и испаряют в роторном испарителе.

Белый остаток соединяют с уже отфильтрованным продуктом.

Всего получают 3,49 г (98,6%) (3aS,3aR)- 3-бензил-Н(Н)-(1-фенилэтил)-тетрагидро-4 -гидрокси- 1Н-тиено-(3,4-й)-имидазол-2(ЗН)- она в качестве (94:6) диастереоизомерной смеси. Нижеприведенные данные спектроскопии являются показателями главного ди- астереоизомера, т.пл. 216-217°С,

И К (KB г): 3235, 2930, 1668, 1470, 1245, 1040, 754,

1Н-ПМР (de-DMCO): 1,58 (д, I - 7,5 Гц, ЗН), 2,25 (д, j - 12,5 Гц, 1Н), 2,85 (дд, 5 Гц, 12,5Тц,1Н), 3,90 (д, 1 8,7 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1 15 Гц, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,60 (д, I 15 Гц,

1 Н), 5,05 (q, I 7,5 Гц, 1 Н), 5,22 (д, I 4,5 Гц, 1 Н), 6,00 (д, ,5 Гц, 1Н), 7,20-7,50 (м, ЮН). МС (м/е): 354 (М+, 2), 187 (28), 105 (66). 97 (16), 91 (100), 77 (14), 44 (19), 36 (38). б) Получение (3aS, 6аВ)-3-бензил-1-(К)- 1-(1-фенилэтил -тетрагидро-4-трифенилфос фоний- 1 Н-тиено-(3,4.-сО-имидазол-2(ЗН)-он- тетрафторбората, Раствор 0,70 г (2 ммоль) (3aS, 6aR)-3-6eH0 зил-1-(R)-(1-фeнилэтил)-тeтparидpo-4.-rид рокси-1 Н-тиено- (3,4-сО-имидазол-2(ЗН)-она и 0,77 г (2,2 ммоль) трифенилфосфоний тет- рафторбората в 20 мл ацетонитрила кипятят 2 ч при температуре кипения флегмы. Конт5 роль осуществляют с помощью тонкослойной хроматографии, которая показывает, что выделенного из сырья вещества больше нет. Растворитель отгоняют на роторном испарителе и остаток высуиивают.

0 . Выход 1,35 г(98,5%)(ЗаЗ,6аК)-3-бензил1-)-(1-фенилэтил)-тетрагидро-4-трифени

лфосфонио- 1Н-тиено-(3,4-с1)-имидазол2(3Н)-он тетрафтор бората, т.пл. 116-118°С.

ИК (К В г): 2935, 1697, 1479, 1489, 1427,

5 1252, 1107, 1071, 1036, 996, 738, 689.

1Н-ПМР(СОС1з): 1.15 (дд, I 5,0 Гц, 12,5Тц, 1Н), 1,55 (д, 1 7,5 Гц, ЗН), 1,85 (д, I 12,5 Гц, Ш), 4,28 (д, I 17,5 Гц, 1Н), 4,40-4,50 (м, 1 Н), 4,80-4,90 (м, 1 Н), 4,90 (д,

0 | 17,5 Гц, 1Н), 5,05 (т, I 7,5 Гц, 1Н), 5,28 (q, I.- 7,5 Гц, 1 И), 7,15-7,50 (м, 15Н), 7,55-7,85 (м, ЮН).

в) Получение метилового эфира (3aS, 6аЙ)-3-бензил-1-(В)-(1-фенилэтил)-тетраги

5 дро-1Н-тиено-(3,4-с)- имидазол-2(ЗН)-он-4- илиденпетантановой кислоты.

К раствору 2,28 г(3,30 ммоль)тетрафтор- бората (ЗаЗ, 6аР)-3-бензил-1-(Р)-(1-фенилэ- тил)-тетрагидро-4-трифенилфосфонио0 1 Н-тиено-(3,)-имидазол-2(ЗН}-она в 30 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре порциями добавляютО,44г(3,80 ммоль) свежесублимированного трет-бутилата калия. Оранжево-красную реакционную смесь

5 перемешивают при комнатной температуре и непосредственно после этого медленно прикалывают 0,53 г(3,80 ммоль) метилового эфира 5-оксовалериановой кислоты, разбавляют 1 мл тетрэгидрофурана.

0 Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, вносят в смесь воды и этила- цетата и растворитель испаряют на ротор- ном испарителе,

Хроматографирование через силика5 гель элюирующей смесью этилацетата и гек- сана дает 0,97 г (65%) метилового эфира (ЗаЗ, 6)-3-бензил-1-(К)-(1-фенилзтил)-тет- рагидро-1 Н-тиено-(3,4-с)- имидазол-2(ЗН)- он-4-илиденпентановой кислоты в качестве бесцветного масла.

ИК (пленка): 2935, 1736, 1694, 1435, 1415, 1360, 1245, 1216, 1168, 756, 702.

1Н-ПМР (): 1,45-1,60 (м, 2Н), 1,68 (д, 1 7,5 Гц, ЗН), 1,75-1,88 (м,2Н), 2,08 (т, I - 7,5 Гц, 2Н), 2,28 (дд, I ЗН, 12,5 Гц, 1Н), 2,52 (дд, I - 5,5 Гц, 12,5 Гц, 1Н). 3,60 (с, ЗН), 4,02 (д. - 16,0 Гц, 1Н), 4,33-4,41 (м, 1Н), 4,65 (д, I - 7,5 Гц, 1 Н), 4,92 (д, I 16,0 Гц, 1 Н), 5.38 (к, I - 7,5 Гц, 1Н), 5,60 (т. I 7,5 Гц, 1Н), 7,15-7,50 (м, ЮН).

МС(м/е):450(М4 , 1), 345 (5), 237 (14), 120 (20), 105 (80), 91 (100), 79 (14), 44 (10).

г) Получение гексилового эфира (3aS, 6аН)-3-бензил-Н{В)-(1-фенмлэтил)-тетраги дро-1Н-тиено-(3,4-с)- имидазол-2-(ЗН)-он-4- илиденпентановой кислоты.

К раствору 2,50 г (3,64 ммоль) тетраф- торбората (3aS, 6аР)-3-бензил-1-(Р)-(1-фе- нилэтил)-тетрагидро-4-трифенилфосфино- 1Н-тиено-(3,4- -имидазол-2(ЗН)-она в 35 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре порциями добавляют 0,47 г (4,19 ммоль) свежесублимированного трет-бутилата калия. Оранжево-красную реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и непосредственно после этого медленно прикалывают 0,84 г (4,20.ммоль) гексилового эфира 5-оксовалериановой кислоты, разбавленного 1 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, вносят в смесь воды и этилацетата и растворитель удаляют на роторном испарителе.

Хроматографирование через силика- гель элюирующей смесью этилацетата и гек- сана дает 1,10 г (58%) гексилового эфира (3aS, 6аЯ)-3-бензил-1-(Н)-(1-фенилэтил)- тетрагидро-1 Н-тиено-(3,4-й)- имидазол- 2(ЗН)-он-4-илиденпентановой кислоты в виде слабо-желтого масла.

ИК (пленка): 2931, 1732, 1696, 1432, 1413, 1359, 1244, 1216, 1169, 756, 701

Н-ПМР (CDCb): 0,85-1,00 (м. ЗН), 1,25- 1,45 (м, 6Н), 1,55-1,80 (м, 7Н), 1,95-2,15 (м, 2Н), 2,27 (т, I 7,5 Гц, 2Н), 2,38 (дд, I 3 Гц, 12,5 Гц. 1Н), 2.49 (дд, I 5,5 Гц, 12,5 Гц, 1Н), 4,00-4,10 (м, ЗН), 4,20-4,30 (м, 2Н). 4,93 (д, I 15,5 Гц, 1Н), 5,32-5,45 (м, 2Н), 7,20-7.50 (м, ЮН).

МС (м/е): 520 (М+, 15), 487 (10), 415 (32), 253 (14), 237 (41), 187 (11), 132 (17), 120 (21), 105(100), 91(92), 43 (28).

д) Получение бензилового эфира (3aS, 6аН}-3-бензил-1-(Н)-(1-фенилэтил)-тетрагид ро-1 Н-тиено-(3,4-с1)- имидазол-2(ЗН)-он-4- илиденпентановой кислоты.

К раствору 2,85 г (4,15 ммоль) тетраф- торбората (3aS, 6аЯ)-3-бензил-1-(Р)-(1-фе- нилэтил)1-тетрагидро-4-трифенилфосфони о- 1Н-тиено-(3,4- -имидазол-2(ЗН)-она в 35

мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют порциями 0,54 г (4,78 ммоль) свежесублимированного трет-бутилата калия.

Оранжево-красную реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и непосредственно после этого по каплям добавляют 0,99 г (4,78 ммоль) бензилового эфира 5-оксовалериановой

0 кислоты, разбавленного 1 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, вносят в смесь ЕОДЫ и этилацетата и растворитель испаряют на роторном испарителе.

5 Хроматографирование через силика- гель элюирующей смесью этилацетата и гек- сана дает 1,57 н (72%) бекзилового эфира (3aS, 6аР)-3-бензил-1-(Г)-{1-фенилэтил)-тет- рагидро-1 Н-тиено-(3,4-с1)-- имидазол-2(ЗН)0 он-4-илиден-4-пентановой кислоты в виде бесцветного масла.

ИК (пленка): 2935, 1734, 1694, 1444, 1414, 1358. 1236, 1215, 1161, 752. 700.

1Н-ПМР(): 1,62-1,78 (м, 5Н), 1,985 2,15 (м, 2Н), 2,33 (т, I 7,5 Гц, 2Н), 2,38 (дд, 4Гц, 12,5 Гц, 1Н), 2,46 (дд, I - 5,5 Гц, 12,5 Гц, 1 Н), 4,03 (д, 1-15,5 Гц, 1 Н), 4,18-4,28 (м, 2Н), 4,93 (д, I 15,5 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 5,33-5,42 (м, 2Н), 7,20-7,50 (м, 15Н).

0МС (м/е): 526 (М+, 14), 493 (10), 435 (12), 421 (20), 331 (10), 253 (10), 237 (31), 187 (17), 132 (10), 105 (65), 91 (100), 79 (8), 65 (4).

Реакцию проводят согласно примеру а) за исключением того, что раствор толуола

5 охлаждают до - 80°С.

Всего получают 3,42 г (96,6%) целевого продукта.

Результаты анализа идентичны с результатами, достигнутыми по примеру а).

0 Реакцию по примеру а) повторяют при 25°С. При этом получают 3,1 г (87,6%) целевого продукта.

Результаты анализа идентичны с результатами, достигнутыми по примеру а.

5 Реакцию по примеру б) повторяют в ацетонитриле при температуре - 20°С. Обусловлено низкой температурой, реакция продолжается (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) 10ч.

0 Получают 1,2 г (87,5%) целевого продукта с результатами анализа, соответствующим результатам, достигнутым по примеру б). Реакцию по примеру б) повторяют при реакционной температуре 100°Свдиоксане

5 (образование флегмы). Реакция продолжается 2 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Получают 1,31 г (95,6%) целевого продукта с результатами анализа, соответствующими результатам, достигнутым по примеру б).

Реакцию согласно примеру в) повторяют при реакционной температуре - 20°С.

После соответствующей переработки получают 0,95 г (65%) целевого продукта в виде бесцветного масла.

Результаты анализа соответствуют результатам, достигнутым по примеру в).

Реакцию согласно примеру в) повторяют при реакционной температуре 60°С.

После соответствующей переработки получают 0,90 г (60%) целевого продукта в виде бесцветного масла.

Результаты анализа соответствуют результатам, достигнутым по примеру в).

Формула изобретения

Способ получения сложных эфиров 1,3- замещенных тетрагидро-1 Н-тиено-{3,4-с})- имидазол-2(ЗН)-он-4-илиденпентановых кислот общей формулы Q

I NjR,

R. Н

н

COOR,

где RI - Cv-Сб-алкил, линейный или разветвленный, или бензильная группа;25

Ra -(R)- или (3)-1 фенилэтмльная группа;

R3 - водород или бензильная группа, отличающийся тем. что, с целью повышения выхода целевого продукта, 1,3- замещенный тетрагидро-1 Н-тиено-(3,4-й)- 30 имидазол-2,4-дион общей формулы 9 . .

R,N.Am

где R2 и Нз имеют указанные значения, восстанавливают гидридом диизобутилалю- миния, боргидридом натрия, борановыми

0

5

0

5

комплексами или комплексными гидридами алюминия при температуре от - 80°С до 25°С в присутствии инертного растворителя до получения соответствующего гидро- ксильного соединения, которое подвергают взаимодействию с солью фосфония общей формулы

ОЭДзРНГСГ

где R4 - алкильная группа, арильная или бензильная группа;

X - галоген, BRVCIOi, з или PFe, при температуре от - 20 до 100°С в присутствии инертного растворителя до получения соединения фосфония общей формулы

кгкАм3

p®ua3xe

где Ra, R3, К4 их имеют указанные значения, rf

которое в присутствии алкоголята щелочного металла, гексаметилдисилазида щелочного металла, гидрида щелочного металла или алкиллития в качестве сильного основания подвергают взаимодействию с эфиром 5-оксовалериановой кислоты формулы

О

СООД;,

где RI имеет указанное значение, при температуре от - 20 до 60°С в присутст- ЁИИ инертного растворителя с выделением целевого продукта.