СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-N-R,R'-АМИНО-6-R''-УРАЦИЛОВ Советский патент 1968 года по МПК C07D239/10 

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение как полупродукты для синтеза лекарственных средств.

Известен способ получения 5-N-R,R′-амино-6-R,R′′-урацила, например 5-бис-(2-оксиэтил)-амино-6-метилурацила, заключающийся в том, что раствор 5-амино-6-метилурацила в воде обрабатывают газообразной окисью этилена при температуре 90°С.

Для расширения сырьевой базы и повышения выхода целевых продуктов предложено получать 5-N-R,R′-амино-6-R′′-урацилы общей формулы

где R - алифатический радикал; R′-Н, алифатический радикал; R′′-Н, алкильная группа, взаимодействием 5-N-R′-амино-6-R′′-урацилов с 1-1,5 моль алкилирующего агента, например при 20-150°С в течение 0,5-48 час (лучше в атмосфере инертного газа) со связыванием выделяющегося галоидводорода акцептором основного или нейтрального характера, например третичными аминами, карбонатами, алкиленкарбонатами, акрилатами, в среде растворителя с высокой ионизирующей способностью, например диалкиламида, нитроалкана, спиртов.

Процесс алкилирования может быть ускорен добавлением катализаторов - йодидов щелочных металлов.

Пример 1. 5-(2′-фторэтил)-амино-6-метилурацил. 28,2 г (0,2 моль) 5-амино-6-метилурацила суспендируют в 150 мл сухого диметилформамида, смесь нагревают при перемешивании до 90°С и при этой температуре прибавляют 28 г (0,22 моль) бромфтор-этана. Затем через каждые 2 час в течение 8 час реакционную массу нейтрализуют равными порциями триэтиламина (5,08×4). Смесь охлаждают на льду, выпавший бром-гидрат триэтиламина отфильтровывают, промывают ацетоном. Объединенный фильтрат полностью выпаривают в вакууме, остаток суспендируют в хлористом метилене, отфильтровывают и сушат на воздухе. После перекристаллизации из нитрометала получают 28,9 г (77,2.%) 5-(2′-фторэтил)-амино-6-метил-урацила, светло-желтые кристаллы с т. пл. 185-187°С (с разложением).

Найдено, %: С 45,01; Н 5,44; F 9,99; N 22,57.

C₇H₁₀FN₃O₂.

Вычислено, %: С 44,92; Н 5,38; F 10,15; N 22,45.

В подобных условиях синтезируют соединения, представленные в таблице.

Пример 2. 5-(2′-фторэтил-2′′-оксиэтил)-амино-6-метилурацил. 18,5 г (0,1 моль) 5-(2′-оксиэтил)-амино-6-метилурацила суспендируют в 45 мл диметилсульфо-ксида. Смесь нагревают при перемешивании до 80°С и при этой температуре прибавляют 15,3 г (0,12 моль) бромфторэтана; обрабатывают через каждый час в течение 4 час равными порциями карбоната калия (3,45 г × 4). После охлаждения неорганические соли отфильтровывают, диметилсульфоксид полностью отгоняют в вакууме, остаток растворяют при нагревании в ацетоне, ацетоновый раствор пропускают медленно через слой окиси алюминия (4×10 см), ацетон испаряют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из нитрометана. Выход 5-(2′-фторэтил-2′′-оксиэтил)-ами.ноурацила 17,3 г (74,9%), бесцветные кристаллы с т. пл. 122-123°С.

Найдено, %: С 46,81; Н 6,13; F 8,16; N 18,24.

C₉H₁₄FN₃O₃.

Вычислено, %: С 46,75; Н 6,10; F 8,22; N. 18,17.

Пример 3. 5-(2′-Оксиэтил-2-оксипропил)-амино-6-метилурацил. 18,5 г (0,1 моль) 5-(2′-оксиэтил)-амино-6-метилурацила растворяют в 30 мл горячей воды и к кипящему раствору прибавляют 14,2 г (0,15 моль) пропиленбромгидрина. Концентрированный водный раствор гидроокси натрия прибавляют в течение 6 час с таким расчетом, чтобы рН раствора не превышало 6,95. После охлаждения раствор разбавляют 100 мл 10%-ной уксусной кислоты, прибавляют 120 г Дауэкс-50 (Н⁺). Смесь перемешивают 2 час, смолу отфильтровывают, промывают 75 мл воды и затем обрабатывают при перемешивании 150 мл 10%-ного водного аммиака, отфильтровывают, промывают водным аммиаком. Аммиачный раствор выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из метилэтилкетона. При длительном стоянии на холоду выделяются 17,3 г (70,5%) прозрачных, твердых кристаллов 5-(2′-оксиэтил-2′′-оксипропил)-амино-6-метилурацила, которые при 100°С стеклуются, при 155-160°С разлагаются.

Найдено, %: С 49,18; Н 7,11; N 17,17.

C₁₀H₁₇N₃O₄.

Вычислено, %: С 48,37; Н 7,04; N 17,28.

1. Способ получения 6-N-R,R′-амино-6-R′′ урацилов общей формулы

где R - алифатический радикал; R′-Н, алифатический радикал, R′′-Н, алкильная группа, с применением 5-N-R′-амино-6-R′′-урацилов при нагревании, отличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы и повышения выхода целевого продукта, 5-N-R′-амино-6-R′′-урацил обрабатывают алкилирующим агентом, например алкилгалогенидом, и акцептором основного или нейтрального характера, например третичным амином или акрилатом, в среде органической жидкости с высокой йонизирующей способностью, например диалкиламида.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре не выше 150°С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в атмосфере инертного газа.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии в качестве катализаторов йодидов щелочных металлов.