Способ получения димеров 5-ди/ 2-галоидэтил/амино-6-алкилурацилов Советский патент 1976 года по МПК C07D239/10 A61K31/513 

1

Изобретение относится к новому способу получения новых соединений, а именно димеров 5-ди- (2-галоидэтил)-амино-6-алкилурацилов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности как группа физиологически активных веществ.

Способы получения указанных соединений в литературе не описаны.

Целью изобретения является разработка способа получения димеров 5-ди-(2-галоидэтил)-амино-6-алкилурацилов в форме высокореакционноспособных кремнийорганических производных.

Предлагаемый способ заключается в том, что 5-ди-(2-галоидэтил)-амино-6-алкилурацил или его N-алкилпроизводные силилируют комплексом триметилхлорсилана и триэтиламина в присутствии безводного органического растворителя с образованием 2,4-бнс-(триметилсилилокси)-5-ди-(2 - галоидэтил)-амино6-алкилпиримидипа или 1,6-диалкил-4-триметилсилилокси-5-ди-(2 - галоидэтил) - аминопиримидо а-2, которые затем пагревают в вакууме 15-30 мм рт. ст. при температуре 80- 120°С в течение 10-30 час.

Выделение целевых димеров осуществляют путем десилилпрования спиртом и кристаллизацией.

В качестве растворителя могут быть использованы такие органические растворители, как

эфир, бензол, диоксан. При этом необходимо соблюдать тщательную осушку растворителей и защиту реакционной массы от влаги воздуха ввиду высокой чувствительности силиловых эфиров к разложению под действием воды.

Пример 1. Димер 5-ди-(2-xлopэтил)-aминo-6-мeтилypaцилa (допана).

5,32 г (0,02 моль) сухого, порошкообразного 5-ди-(2-хлорэтил) - амино - 6 - метилурацила (допана) суспендируют в 30 мл абсолютного эфира, прибавляют 4,9 г (0,45 моль) свежеперегнанного триметилхлорсилана и затем прикапывают 4,1 г (0,02 моль) сухого триэтиламина. Наблюдается разогрев реакционной массы до 40°С. Смесь интенсивно перемешивают в течение суток с тщательной защитой от влаги воздуха. Осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают в атмосфере сухого азота, промывают абсолютным эфиром и фильтрат выпаривают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса.

Получают 7,95 г (96%) 2,4-бг;с-(триметилсилилокси)-5-ди-(2 - хлорэтил)-амино - 6 - метилпиримидина (силиловый эфир допана) в виде светло-желтого густого масла, быстро гидролизующегося влагой воздуха.

7,95 г силилового эфира допана нагревают при 110-115°С и остаточном давлении 20- 30 мм рт. ст. в течение 25 час. Смолоподобный продукт растворяют в 40 мл метанола, кипятят 10 мин, обрабатывают осветляющим углем, фильтруют н раствор Выпаривают в вакууме. Пенообразный остаток обрабатывают хлористым метиленом (3X40 мл), нерастворимый осадок (непрореагировавший донан) отделяют, в фильтрат унаривают в вакууме до 10 мл и смешивают при взбалтывании со 100 мл сухого гексана. Растворители декантируют с вынавшего масла, которое затем выдерживают в вакууме до полной кристаллизации. Онерацию переосаждения повторяют. Получают 2,9 г (59%) димера допана; светло-желтое, аморфное веш,ество с т. разл. около 80°С. Найдено, %: С 43,30; Н 5,15; С1 21,28; N 17,04. С18П25С1зНбО4. Вычислено, %: С 43,60; Н 5,08; С1 21,45; N 16,96. Найденный мол. вес 489,5 (методом изотермической перегонки, растворитель - ацетон). Вычисленный мол. вес 495,92. Полученный димер допана хроматографически однороден: / 0,18 в тонком слое окиси алюминия (И1 степень активности) в системе хлористый метилен - метанол (9: 1). УФ-спектр (в метаноле): Хмакс 258 нм (Iga 4,05); Ямш, 235 нм (/ge3,94); рН 1 (0,1 н. НС1) Ямакс 258 ,нм (IgB 4,09); Кшш 235 нм (/ge 3,98); рН 13 (0,1 н. NaOH) Ямакс 290 нм (fee 3,96); Хмин253нм (/g-83,85). Пример 2. Димер-1-метил-5-ди-(2-хлорзтил)-амино-6 - метилурацила(1 - метилдопана). 5,5 г (0,02 моль) сухого, тонко растертого 1-метил-5-ди - (2 - хлорэтил) - амино - 6 - метилурацила (1-метилдопана) суспензируют в 40 мл абсолютного диоксана, прибавляют 3,7 г (0,033 моль) свежеперегнанного триметилхлорсилана, затем медленно приливают 3,06 г (0,015 моль) абсолютного триэтиламина. Смесь перемешивают в течение суток с надежной заш,итой от влаги воздуха. Затем смесь фильтруют в атмосфере сухого азота, промывают осадок абсолютным диоксаном (25 мл X 2), абсолютным эфиром (20 мл X 2). Объединенный фильтрат выпаривают в вакууме (с подачей в капилляр сухого азота) при температуре не выше 50°С. После полной отгонки растворителей смолоподобный остаток постепенно кристаллизуется. Получают 6,3 г (90%) 1,6-диметил-4-трнметилсилилокси-5-ди-(2 - хлорэтил)-аминопиримидона-2 в виде светло-желтых кристаллов с т. пл. 63-66°С. Веш,ество быстро гидролизуется влагой воздуха до исходного соединения. Поэтому без дальнейшей очистки оно сразу иснользуется в последующих синтезах. 6,3 г (0,018 моль) 1,6-диметил-4-триметилсилилокси - 5 - ди-(2-хлорэтил)-аминопиримидона-2 нагревают при 120°С и остаточном давлении 15-20 мм рт. ст. в течение 24 час. Тем 10-коричневый плав растворяют в 60 мл этилового спирта, обесцвечивают углем, фильтруют и выпаривают полпостью в вакууме. Остаток экстрагируют хлористым метиленом (ЗХ Х50 мл), фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме до 15 мл и смешивают со 100 мл сухого пентана. Выпавший аморфный осадок отфильтровывают и сушат в вакуум-эксикаторе над Р205. Получают 2,96 г (63%) димера 1-метилдопана; светло-желтые аморфные кристаллы с т. разл. 70-75°С (после дополнительной кристаллизации из смеси бензол - гексан 1:2). Найдено, %: С 45,49; Н 5,72; С1 20,09; N 16,13. С2оН29С1зЫб04. Вычислено, %: С 45,86; Н 5,58; С1 20,30; N 16,04. / 0,33 в тонком слое окиси алюминия (П1 степень активности) в системе хлористый метилен-метанол (9: 1). УФ-спектр (в метаноле): Хмакс 261 нм (ige 3,97)., Пример 3. Димер 5-(2-хлорэтил, 2 -фторэтил) -амино-6-метилурацила (фтордопана). Силилируют 5 г (0,02 моль) 5-(2-хлорэтил, 2 -фторэтил)-амино - 6 - метилурацила(фтордопана) триметилхлорсиланом по примеру 1. Получают 7,6 г (98%) 2,4-быс-(триметилсилокси)-5-(2 - хлорэтил, 2- фторэтил)-амино-6метилииримидина в виде светло-желтого, прозрачного масла. 7,6 г силилового эфира фтордопана нагревают в вакууме при ПО-115°С/20 мм рт. ст. в течение суток. После охлаждения твердый плав растворяют в 30 мл горячего метанола, обрабатывают осветляюшнм углем, фильтруют и раствор упаривают в вакууме до 10 мл и смешивают со 100 мл абсолютного серного эфира. После ночи стояния выпавший белый осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси абсолютный этанол - эфир (1 :3). Получают 2,0 г (43%) димера фтордопана в виде бесцветного аморфного вещества с т. разл. около 70°С. Найдено, %: С 45,91; Н 5,60; F 8,07; CI 7,53; N 18,06. С18Н25Р2СШб04. Вычислено, %: С 46,70; Н 5,44; F 8,21; С1 7,66; N 18,15. Rf - 0,21 в тонком слое окиси алюминия (III степень активности) в системе хлористый метилен - метанол (9 : 1). Найденный мол. вес 457,5; вычисленный - 462,9. УФ-спектр (в метаноле): Ямакс 260 нм (ige. 3,86); 7.МИП 232 нм (Ige. 3,501); рН 1 (0,1 н. НС1) Ямакс 260 нм (lg& 3,93); Кшш 233 нм (Ige 3,60); рН 13 (0,1 н. NaOH) Ямакс 283 нм dSB 3,64); Ямин 243 нм (Igs, 3,70).

Форм у ; 3 и 3 о б р е т е н и я

Способ получения димеров 5-ди-(2-галоидэтил)-амиыо-6-алкилурацилов общей формулы

сн.сн,х

СНгСНД

Y СН2СН2У

oVno S

R

R

где R - ПИЗШИЙ алкил;

R - атом водорода, низший алкил;

X, Y- атом галогена,

отличающийся тем, что 5-ди-(2-галоидэтил)-амино-6-алкилурацил или его N-алкилпропзводныесилилируюткомплексом

триметилхлорсилана и триэтиламина в присутствии безводного органического растворителя с образованием 2,4-бис-(триметилсилилокси)-5-ди-(2 - галоидэтил) - амине - 6 - алкилпиримидина или 1,6 - диалкил-4-триметилсилилокси-5-ди-(2-галоидэтил) - аминопиримидона-2 общпх формул

(Н.,СН2

iCH,),SiO

где R, R, X н Y имеют указанные значения, которые затем нагревают в вакууме 15-30 мм рт. ст. при 80-120°С с последующим выделением целевого продукта путем десилилирования спиртом и кристаллизации.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющи и с я тем, что процесс ведут в эфире, бензоле или диоксане.