СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОСНОВПОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1 Советский патент 1974 года по МПК C07D237/32 

.1

Изобретение относится к способу получения новых производных основнозамещенных 1 (2Н)-фталазинона. Основанный на известной реакции предлагаемый способ, позволяет получать новые соединения, которые обладают улучшенными фармакологическими свойствами по сравнению с известными средствами такого рода.

Предлагаемый способ получения основнозамещенных производных 1 (2Н)-фталазинона общей формулы

где R - связанный через атом азота остаток вторичного алифатического, циклоалифатического, аралифатического амина с 2-10 атомами углерода, или гетероциклического основания азота с 5,6 или 7 звеньями, которое в кольце содержит наряду с атомом азота соответствующее количество метиленовых групп и в соответствующем случае еще один атом азота, кислорода или серы;

RI - водород, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, преимущественно в положениях 6,7, 7,8 или 5,6,7; R2 - водород, алкил или аралкил; RS - алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода; т -цифры 1,2 или 3 и п - цифры 2 или 3

и их солей с кислотами, заключающийся в том, что производные 1 2Н -фталазинона общей формулы

СНгСНСНаБ

II О

ОН

где RI и R2 имеют указанные значения,

R и R одинаковы, или R - ацилоксиостаток общей формулы

./

С- О

II О

где Ra и m имеют указанные значения, подвер30 гают взаимодействию с алкоксибензойной

кислотой или ее функциональным производным (в этом случае в присутствии связывающего кислоту средства) и целевые продукты выделяют известными способами.

Исходные производные 2-7-амино-р-оксипропил-1 (2Н)-фталази«оНы получаются известными способами:

а) конденсируют замещенное в положении 2-7-галоген-(:1.-оксипропилостатком 1 (2Н)-фталазинонпроизводное общей .формулы

h с-..

t

,CH(OH)CHrlbl II

о

или соответствующее эпоксисоединение с вторичным амином общей формулы RH, или б) 1 (2Н)-фталазинон общей формулы

подвергают реакции с -галоген-р-оксипропиламином общей формулы

Hal - СН, - СН (ОН) СВ., - R

или

в) циклизируют 0-ацилбензойную кислоту общей формулы

с 7-амино-р-оксипропилгидразином оощей формулы

R - СН,-СН (ОН) СН, - NH - NHa

В случае применения исходных продуктов, в которых связанный через атом азота остаток амина R содержит оксиалкильную группу, получают при применении 2 молей алкоксибензойной кислоты или ее функционального производного соответствующие сложные диэфиры. Пример 1. 37,9 г (0,1 моля) 2-(7-морфолино-р-оксипропил)б,6,7-триметокси-1 (2Н) фталазинона растворяют в 400 мл хлороформа и к полученному раствору добавляют 11,1 г (0,11 моля) триэтиламина. Затем при неремещивании при комнатной температуре в течение 30 мин прибавляют по каплям раствор 25,3 г (0,11 моля) 3,4,5-триметоксибензилхлорида в 80 мл хлорофюрма и перемещивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Потом раствор нагревают до кипения и неремещивают в течение 8 час с обратным холодильником.. После охлаждения реакционную смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют при перемещивании в разбавленной соляной кислоте и полученный таКИМ образом раствор фильтруют, чтобы раствор стал прозрачным. Затем водный раствор соляной кислоты Подщелачивают твердым потащом и выделяющийся продукт реакции растворяют в этилацетате. После сушки над

потащем введением сухого хлористого водорода в раствор основания в этилацетате получают гидрохлорид 2- 7-морфолино-р-(3,4,5триметоксибензокси)-пропил - 5,6,7- триметокси-1(2Н)-фталазинона в виде бесцветных

кристаллов с т. пл. 194-196°. Выход 48 г (78,6% теории).

Применяемый в качестве исходного продукта 2-(7-морфолино-р-оксипропил) - 5,6,7 триметокси-1 (2Н)-фталазинон получают следующим образом.

К раствору 7 г (0,1 моля) метилата калия в 120мл метанола-прибавляют при перемещивании при комнатной температуре 23,6 г (0,1 моля) 5,6,7-триметокси-1 (2Н)-фталазинона. Затем раствор упаривают в вакууме досуха и остающуюся калиевую соль суспендируют в 300 мл безводного толуола. Затем раствор 19,8 г (0,11 моля) N-(Y-xлop-p-oкcипpoпил) морфолина в 40 мл сухого диметилсульфоксида прибавляют по каплям к полученной суспензии и перемещивают в течение ночи при температуре 80°. После охлаждения реакционную смесь смещивают с водой и отделяют слой толуола. Толуольный слой экстрагируют несколько раз разбавленной соляной кислотой. Объединенные солянокислые растворы фильтруют до осветления и подщелачивают потащем. Выпавщее основание растворяют в хлористом метилене. Полученный после отгонки

хлористого метилена остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Таким образом получают 2-(7-морфолино-р-оксипропил) - 5,6,7триметокси-1 (2Н)-фталазинон в виде бесцветных игл с т. пл. 108-109°. Выход 30 г (79%

ОТ теории). Этот продукт можно получать и следующим способом.

24 г (0,1 моля) 3,4,5-тримето,ксифталальдегидной кислоты взвешивают в 300 мл воды и добавляют 17,5 г (0,1 моля) у-морфолино-роксипропилгидразина. Затем «агревают до кипения и перемещивают в течение 2 час при 100°. После охлаждения реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сущат в вакууме.

Выход 28 г (73,8% от теории). Т. пл. 108°С.

Пример 2. 42,2 г (0,1 моля) (4-p-OKсиэтилпиперазино-1)-р - оксипропил - 5,6,7триметокси-1 (2Н)-фталазинона суспендируют

в 300 мл безводного хлороформа и прибавляют 30,3 г (0,3 моля) триэтиламина. При перемешивании при комнатной температуре прибавляют по каплям раствор 69 г (0,3 моля) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 200 мл безводного хлороформа и продолжают перемешивать в течение 2 час при комнатной температуре. Затем нагревают до кипения и перемешивают в течение 10 час с обратным холодильником. После охлаждения реакционный продукт упаривают в вакууме и остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. После фильтрации н осветления водный солянокислый раствор подщелачивают поташом и выделившийся продукт растворяют в этилацетате. После сушки над поташом, введения сухого хлористого водорода в раствор основания в этилацетате получают дигидрохлорид2- т-(4-р-3,4,5 - триметоксибензоксиэтилпиперазино-1)-р-(3,4,5-тримето1Ксибензокси) - пропил -5,6,7-триметокси-1 (2Н)- фталазинона в виде бесцветных игл. с т. пл. 190°. Выход 57 г (64,6% теории).

Применяемый в качестве исходного продукта (4-р - оксиэтилпиперазино-1)-р - оксипропил - 5,6,7-триметокси-1 (2Н)-фталазинон получают следующим образом.

29,2 г (0,1 моля) 2-(2,3-эпоксипропил1-5,6,7триметокси-1 (2Н)-фталазиноца и 39 г (0,3 моля) N-p-оксиэтилпиперазиНа растворяют в 250 мл спирта и затем перемешивают в течение 12 час с обратным холодильником. В вакууме из прозрачного реакционного раствора удаляют растворитель и избыток N-p-оксиэтилпиперазина. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Таким образом получают (4-р-оксиэтилпиперазино - 1 -р-оксипропил - 5,6,7-триметокси-1 (2Н)-фталазинон в виде бесцветных кристаллов ст. пл. 111 -112°.

Выход 32 г (76%) теорий.

Этот продукт получают и по известным способам, если N-6-оксиэтилциперазинами действуют на 2-(3-хлор-2-оксипропил)-5,6,7 триметокси-1 (2Н)-фталазинон, который получали путем присоединения хлористого водорода к 2-(2,3-эцолсипроцил)-5,6,7 - триметокси1 (2Н) фталазинону.

Необходимый промежуточный продукт 2(2,3-эцоксипропил)-5,6,7-триметокси - 1 (2П) фталазинон получают взаимодействием 5,6,7триметокси-1 (2Н)-фталазинона с эцихлоргидрином следующим образом.

23,6 г (0,1 моля) 5,6,7-триметокси-1(2Н)фталазинона растворяют в 100 мл диметилсульфоксида и затем прибавляют 11,2 г (0,1 моля) трет-бутилата калия. Раствор перемешивают в течение 2 час при температуре 30- 35° и добавляют 30 г (0,324 моля) эпихлоргидрина. После перемешивания в течение

12 час при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 800 мл воды. Затем реакционный раствор экстрагируют несколько раз этилацетатом. Объединенные экстракты этилацетата промывают разбавленным едким

натром и затем водой. После сушки сгущают органическую фазу в . Остаток перекристаллизовывают из бензина. Таким образом получают 2-(2,3-эпоксипропил)-5,6,7триметокси-1 (2Н)-фталазинон в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 107-108°. Выход 21 г (72% от теории).

Исходные продукты, полученные способом, аналогичным описанному в примерах 1 и 2 приведены в табл. I.I

V

/У

W 11 МХ/ТХ

П

Таблица 1

Аналогично описанному в примерах 1 и 2, получают из приведенных исходных продуктов соединения, приведенные в табл. 2.

т

Таолица К. С

4i

I

/Т -СН2СНСН2В

р/- --I

о со

У X

ъ1т

11 Предмет изобрете-ния

Способ получения основнозамещенных производных 1 (2Н)-фталазинона общей формулы

/Ъ1-СН2СНСНгБ иО

СО

Ъ1т

12

1- СНгСНСНгБ ОН

где RI и R2 имеют указанные значения, 10 R имеет значения, приведенные для R, или дополнительно означает ацилоксиостаток общей формулы

(Кз1

1Л

где R-связанный через атом азота остаток вторичного алифатического, циклоалифатического, аралифатического амина с 2-Ю атомами углерода, или азотсодержащего гетероциклического основания с 5,6, 7 звеньями, которое в:кольце содержит наряду с атомом азота соответствующее количество метиленовых групп и в соответствующем случае еще один атом азота, кислорода или серы;

RI - водород, алкоксигрунпа с 1-4 атомами углерода, преимущественно в положениях 6,7, 7,8 или 5,6,7; Кзт водород, алкил или аралкил; Кз - алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода; т- 1,2 или 3 и п - 2 или 3

или . их солей, отличающийся тем, что 1 (2Н)-фталазинон общей формулы

где Rs и т имеют указанные значения, ацили20 руют алкоксибензойной кислотой общей формулы

.-S(-OOH

(R-Ow

где Rs и m имеют указанные значения, или ее функциональным производным в соответствующем случае в црисутствии связывающего кислоту средства и целевые продукты выделяют извебтными способами.

Наследницей умершего автора изобретения Адольфа Штахеля является Ингебург Лидия Катарина Штахель.