Изобретение относится к области получения новых нроизводных тиенобензотиоПИра.на обН1,ей формулы
YYV. чл
где - алкилсульфоновая группа с 1-4 атомами углерода или трифторметильная группа; R2 - алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 4. Эти соединения обладают физиологической активностью.
Предлагаемый сиособ их получения состоит в том, что 7-замеш,енный 4-оксотиено-(2,3-6)бензотиопиран подвергают взаимодействию с магнийорГаническим соединением 1-алкил-4галоидпиперидина, где галоид-хлор, бром или йод, а алкил - алкильная группа с 1-4 атомамИ углерода. Полученное соединение обрабатывают известным способом гидролизующим и водоотщепляющим агентом, а затем
переводят в соль действием соответствующей кислоты.
Пример 1. 7-метилсульфонил-4-(1-метилг:иперидилиден-4)-тиено -(2,3-6)- бензогиопираН.
а) 2-Бром-4-метилсульфонилбензойная кислота.
Полученное диазотированием в cepнoкиcлo растворе диазосоединение 2-бром-4-аминобен зойной кислоты вводят в реакщио обмена с эк
0 Бимолекулярным количеством метилксантоге ната калия. После обработки иродукта реак ПИИ едким натром продукт кипятят 2 ;ас и за тем подкисляют соляной кислотой до красно реакции на конго. При этом выпадает неош щенная 2-бром-4-меркаптобензойная кислот: Точка плавления чистой кислоты 182-184° (из 40%,-ного этанола).
.Метилирование проводят диметилсульфато в водном растворе, причем к раствору, пом:
0 МО едкого натра, добавляют еще сернисть натр для расщепления (возможно) образу шегося дисульфида. 2-Бром-4-метцлмеркапт бензойную кислоту дважды перекристаллиз Бывают из 50%-ного этанола. Ее т. пл. 181
5 183° С.
ют 24 час при даштой температуре. При охлаждении выпадает 2-бром-4-метилсульфонилбепзойная кислота, которую дважды лерекристаллизовывают ;из 50%-ного этанола. Ее т. пл. 208-210° С.
б)5-(2-тиенил) - 4-метилсульфонилтиосалициловая кислота.
Смесь 153,5 г .калиевой соли 2-меркаптотиофена (свободный 2-меркаптотиофен имеет т. кеп. 166° С), 316,2 г калиевой соли 2-бром4-метилсульфонилбензойной кислоты, 20 г йодистого калия и 10 г медной бронзы кипятят 12 час с 1600 мл диэтиленгликольмонометилового эфира нри перемешивании и температуре бани 220° С с обратным холодильником. Затем реакционную смесь уиариваЕот под ваKyyMOjM при 150° С (температура бани). Остаток иосле упаривания обрабатывают 1600 мл воды, отфильтровывают и подкисляют 100 мл соляной кислоты (18%) до кислой реакции на -КОНГО. Отфильтровывают выпавшее -вещество н дважды иерекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. Полученная 5-(2-тиенил)-4метилсульфонилтиосалициловая кислота -плавится при 260-262° С.
в)7-МетнлСульфонил-4 - оксотлено-(2,3-6)-(1)-бензотиоииран.
Смесь 57,9 г 5-(2-тиенил)-4-метилсульфоннлтиосалициловой .кислоты .и 550 г полифосфорной кислоты .нагревают при перемеш-ива нии при 110° С (температура бани) в течение 5/4 час. Затем реакционную смесь выливают в смесь 1600 г .льда « 1500 мл .воды, отсасывают на нутч-фпльтре, осадок с него обрабатывают 15 мин раство.ром из 30 г углекислого натрия в 1300 мл воды, онять отсасывают на чутч-фильтре и хорошо промывают водой. После сушки неочищенный продукт трижды перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты.7-М.етнлсульфонил-4-оксотиено(2,3-б)-(1)-бензотиоПираН имеет т. пл. 225- 229° С.
iT) 7-Метилсульфонил-4-окси-4 - (1-метилии.перндил-4) -тиено- (2,3-.б) - (1) -бензотиопиран.
В хорошо высушенный аппарат загружают 2,58 г магниевой стружки, заливают ее частью тетрагидрофурана (из общего количества 60 мл) и протравл.ивают кристаллом йода и несколькими каплями этиленбромнда. Затем по каплям нр.иливают туда же при температуре бани 65° С раствор 1-метил-4-хлор.пиперидина (14,15 г) в остатке тетрагидрофурана (из общего количества 60 мл) так, чтобы р еакция не прерывалась. После этого продолжают перемешивание массы 1 час при 100°С (температура масляной бани), а затем ее охлаждают до 40° С (внутренняя температура), вносят за 1,5 час порциями (всего 21 г) 7-метилсульфоннл-4 - оксотиено-(2,3-6)-(1)-бензотиопирана и оставляют реагиро.вать еще 1 час при 65° С (температура бани). После охлаждения разлагают полученное магнийортаническое соединение приливанием прп перемешивании к смеси 18 г хлористого аммония, 75 мл воды и 75 г льда. Выпавшие кристаллы отфильтровывают.
промывают и сущат. После перекристаллизации из этилацетата и затем из ацетона иолучают чистый 7-метил-сульфонил-4-окси-4-(1метилпиперидил - 4)- тиено-(2,3-6)-(1)-бензотиодиран, содержащий половину молекулы кристаллизационного ацетона (т. пл. 128- 130°С).
д) 7 - Метилсульфонил-4-(1-1метилпиперидилнден-4) -тиено- (2,3-6) - (1) -бензотнонаром.
8,3 г 7-метилсульфонил-4-окси-4-(1-метилпиперидил-4)-тиено - (2,3-б)-(1)-6внзотиопирана вместе с 8,3 мл уксусного ангидрида и 0,9 г безводного уксуснокисло1го натрия кипятят 5 час при 170° С (тем.пература бани) с обратным холодильни.ком. Большую часть уксусного ангидрида отгоняют, затем иод вакуумом осадок после упарки растворяют в 60 лъг хлороформа и вливают пр.н помешивании в смесь 10 мл конц. едкого натра и 40 г льда. После
отделения хлороформного слоя промывают водой (всего 30 мл, сушат над .прокаленным поташом, и раствор упаривают. Осадок после упариваиия хлороформа растворяЕот в 50 мл бензола и адсорбируют в колонке со 115 г снликагеля. Первые 300 мл бензольного элюата так же, .как и последующие 300 мл бензола +3% метанола и 500 мл бензола -f 5% метанола (элюаты), отбрасывают. Следующий элюат из 400 мл бензола -)-5% метанола упаривают. 3,8 г остатка после упаривания вместе с 1,17 г фумаровой кислоты растворяют з 75 мл абС. этанола и дают выкристаллизоваться при 0° С. После перекристаллизации из 150 мл 70%-ного этанола получают 7-метилсульфонил-4-(1 - метилпиперндилиден-4) - тиеио-(2,3-б)-(1)-бензотиопиран-полуфумарат с т. .пл. 222-224° С.
Пример 2. 7-Трифторметил-4-(1-метилпиперидилидеи-4)-тиено-(2,3,6)-(1) - бензотиопиран.
а)2-Бром-4-трифторметилбензойная кислота.
2-амино-4-трифтор метил бензойную кислоту
(т. .пл. 175-177° С) диазотируют в сернокислом растворе и обрабатывают бромистой
медью. При этом получают 2-бром-4-трифторметилбензойную кислоту с т. ил. 120-122° С.
б)5-(2-тиентил)-4-трифторметилтиоеалициловая кислота.
Смесь 224 г калиевой соли 2-меркаитотиофена, 448 г калиевой соли 2-бром-4-трифторметнлбензойной кислоты, 29 г йодистого калия и 14,5 г медной бронзы кипятят с 220 мл монометилдиэтиленгликолевого эфира 12 час при
перемещивании и температуре бани 220° С с обратным холо.дильником. Затем упаривают реакционную смесь под ва.куумом при 170° С (температура бани). Остаток после упаривания в теплом состоянии обрабатывают 2200лл
воды, добавляют 45 г активированного угля (дреассный уголь), фильтруют и подкисляют, добавляя 60 мл конц. соляной кислоты до кислой реакции на конго. С выпавшей полутвердой массы сливают раствор, обрабатывают
