Способ получения производных бициклических карбоновых кислот или их аддативных солей с кислотами Советский патент 1977 года по МПК C07D209/72 

г;вязь в положении 5 росположе1 а ия той же стороне что и ( -мостик, а связи 2 н 3 - на противоположной стороне C,j-KiocTHKa, то мы имеем З-экзо-2, ДD-изомер, Ког-да связь в 1шложеиии 5 распопоже- ня на противоположршй стороне С-,Мостика а связи 2 и 3 на той же стороне С -мос тике, то мы имеем эндо-экао-изомер. Патентуются только эндо-эндо-изомер формулы I и их L - и - D -изомеры, Некоторые эндо-экэо-изомеры, например хлоргидрат имида 5 -экзо- бензоилокси Н Ц 3-диметиламинопропил) бици1сп0-,2, ij-гептан эндо 2,3-дикарбоновой кислоты, получают другими способами, они не активны при лечении аритмии сердца, Оптические изомеры можно разделять и выделять фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, например солей с винной или камфорсульфоновой кислотой,. Низшие алкилы и алкоксигруппы в фор муле j обычно содержат атомов уг- -лерода, Для получения аддитивных солей соеди- нений формулы I с кислотами используют неорганические или органические кислоты., применяемые для синтеза нетоксичных солей лекарственных веществ с аминамИ; например соляную, серную, азотную, фосфорную, фосфо- ристую, бромистоводородную, малеиновуЮ;, .яблочную, аскорбиновую, лимонную, ВИННО яаменную, паурипсупьфоновую, нафтапиН суЛьфоновую; линолевую, или линоленовую кислоту. Предпочтительно L и D -изомеры соед нений формулы I , где R, Н. водо род; , и RS -метил; И 3, или их хлорв гидраты. Способ получения соединений формулы I состоит из нескольк Х стадий, (л1ачала ангидрид эндо- или акзо -цис-б аикло- 2,2,1 -гепт- б-ен-З.З-дикарбоново КИСЛОТ1.1, предпочтительно в водной суспен ;зии, обрабатывают концентрированной мине ральной кислотой, например (для эндо-изомера) избытком концентрированной серной пли соляной кислоты, затем к полученному эндо-эидо соединению формулы О -(0 rtfrn температуре кипения (кипяченяе с обр ным холодильником в течение 15 мин) до бдалйют по крайней wepe эквимолярное количество хлористого ацетила, треххлористс го фосфора или хлористо1-о тионила; выделяют хлорднгидрнд, KOTojibrft сушат в вакуу ме (ма ;лянистый остаток) и обрабгатывают его по крайней мере эквимолярным количеством пк1И1ш обшей формулы ЫЬЦ- CCK,., ГДР Ъ циа шгруппа или группа обшей фо{:) мулы-НС 5 где RJ,, Rg if п имеют значения, приведенные выше; )ичем если Ъ цианогруппа, то п S 2 или 3, в среде орган 1ческого растворителя, например бензола, толуола, ксилола, хлороформа или дихлорметана, при- близительпо при температуре кипения в течение 15 мин. Образовавшийся продукт (без выделения или выделе1тый в виде мас лянистого остатка после сульки в вакууме) вводят во взаимодействие менее чем с эквимолярным количеством галоидзамешепного бензоила общей формулы. где Х- хлор, бром или йод; R , R и Rjкак указано вышВ) или его фзппщионалышго эквивалента, например ангидрида, в среде органического растворителя, такого, как бензол, толуоЛ; ксилол, пиридин, или их смесь, в интервале температур от комнатной до температурь кипения, и, если 2 циано. группа, то проводят восстановление до сое динения формулы I с последующим переводом, при необходимости, в аддитивные соли с кислотой. При использовании на стадии карбоксилактона в качестве минеральной кислоты серной кисло1Ъ пет необходимости в нагревании реакционной смеси (реакдия экзотермическая), При использовании других ми}{еральнык кислот, например соляной; лучшие результаты дает Harpeaainie реакционной смеси, предпочтитеотьпо кипячение с обратным хо лодильпиком. Вероятно, (но полностью не доказано); что карбокс:илактон при обработке превращается в хлорангидрид. Соединепня формулы I , где RJJ и R g водород предпочтител1.но получают npii исполь. зовании амина общей формулы Hllrj( где Z - иианогруппа, с последующим восстановлением, на приме:); каталитическим гидрированием. Соединения формулы I и их соли образу ют моно™ и по/п- гидраты, которые патентуются, П р и м е р 1, Получение б-андс -У. -лактопа 5- оксибицикл1 2,2,1 -гептан-эндо-2,3-дикарбоновой кислотьи К суспензии 164 г ангидрида эндо-цис-6ицикл1 - 2,2;1 -гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты в 500-600 мл воды ме ленно добавляют при тщательном перемеш№ вании 50О г концентрированной серной кис лоты, наблюдая повышение температуры до 8О-90 С. Приливают 2 л кипящей воды, сризу же фильтруют, охлаждают фильтрат, отфильтровывают кристаллы, промывают хо лодной водой, сушат на воздухе и получают 138 г продукта, т, пл. 200 С. П р и м е р 2. Получение N -(3-димет аминопропил)-имида Б-эндо-оксибицикло- 2,2,1 -гептан-2,3-эндо-дикарбоновой кислоты. Смесь 0,1 моль лактона,полученного в примере 1, и 50 мл хлористого ацетила кипятят 2.час с обратным холодильником на водяной бане, удал5пот избыток хлористого ацетила в вакууме, промывают масл нистый остаток н-гексаном (или петроле ным эфиром), растворяют в 5О мл безвод- .кого бензола, добавляют при перемешивании раствор О|12 моль. диметиламинопрс пиламина и 1ОО мл безводного бензола, кипятят 5 час с обратным холодильником II концентрируют в вакууме. Полученное сиропообразное вещество бурого цвета кипятят 5 час с обратным холодильником в присутствии ЗОО мл 0,12 М едкого кали в смеси воды с этанолом (1:1). Растворители удаляют в вакууме, добавляют насыще ный раствор карбоната калия, экстрагируют полученный раствор несколько раз хлорофо{ мом или смесью этилацетат-бензол (1:1), промывают экстракты насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрирую ют в вакууме и после перекристаллизании из смеси этанол-н-гексан получают беог цветные пластинки. Выход 26и-37%. Вычислено, %: С 56,42; Н 8,79; N9,4 C,,H2aN20j,l,75 HjO; т.пл. 148 С. Найдено, %: С 56,7О; Н 8,76; N9,11. Вычислено, %: С 61,76; Н 8,45; 10,2 С,ц Н22 т. пл. 154 С. Найдено, %: С 61,93; Н 8,76; N1O,4O. П D и м е р 3. Получение N -(3-ди1метиламинопропил)-имида 5-эндо-бензоилок бицикло- 2,2,1 -гептан-эндо-2,3-дикарбоно вой кислоты. К раствору 0,01 моль оксиимида, полу ченного в примере 2, в 50 мл смеси пиридин-пиперидин (100:1) при перемешивании добавл5иот О,012 моль бензоилхлорида, оставляют на ночь в холодильнике или нагревают на водяной или масляной бане. Смесь выливают в ледяную воду, насыщают карбонатом натрия, экстрагируют хлороформом или смесью бензол-этилацетат (1:1), промывают экстракты насытен(гым раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентриру1от в вакууме. Свободное основание jwCTBopjeoT в 70О мл этанола приблизительно при TeMiit parype кипения, добавляют 90 мл этанола, насыщенного хлористым водородом, охлажда .1Т льдом и после перекристаллизации из смеси метанол-ацетон получают бесцветные гшастин кихлоргидрата целевого продукта, т.пл. 239 С (разл). Выход 90%. Вычислено, %: С 61,07; Н 6,83; N6,95. CaiHarNaOv. iHCI . l/3HjO. Найдено, %: С б0,63; Н 6,88; N7,33. В примерах 4-6 проводят опыт , как в примере 3, используя вместо бензоилхлор да эквимолярное количество хлорангидрида соответствующей кислоты. П р и м е р 4. Получение хлоргидрата N -(3-метиламинопропил)-имида 5-эндо-3,4,5-тpимeтoкcибeнзoилoкcибициклo- 2,2,l}-гeптaн-эндo-2,3-дикa(;1бoнoвoй кислоты. При использовании хлорангидрида 3,4,5-триметоксибензойной кислоты после перекристаллизации из смеси вода-этанол попу чают бесцветные пластинки, т. пл. 250,2 С. Выход 22%. Вычислено, %: С §6,96; Н 6,77;N5,54. Cj HjiNaO,. HCt . Н.. Найдено, %: С 56,64; Н 6,76; N5,59. П р и м е р 5. Получение хлоргидрата -(3-диметиламинопропил)-имида 5-эндо -4-нитробеизоилоксибицикло- 2,2,1 -гептан-эндо-2,3-дикарбоново и кислоты. Используя хлорангидркд 4-нитробензо ной кислоты, после перекристаллизации из смеси вода-этанол получают бледно-желтив пластинки, т. пл. 187 С. Выход 30%. Вычислено, %: С 51,68; Н 6,2O;N8,61. CatHjsNOg. НСЕ. HjO. Найдено, %: С 51,35; Н 6,35; N 8,58. Примере. Получение хлоргидрата -(З-диметиламинопропил)-имида 5-г 1ДО4-хлорбензоилоксибицикло- 2,2,1 -rei тан-эндо-2,3-дикарбоновой кислоты. При использовании хлорангидрида 4-хлорбензойной кислоты после перекристаллизации ИЗ смеси вода-этанол получают бесцветные пластинки, т. пл. 208 С. Вычислено, %: С 54,О1; Н 6,26; N6,00. С21Нг ЕК20ц. 1,5Н2Р. Найдено. %: С 53,84; Н 5,91; N6,14. В примерах 7-15 проводят опыт, как в примерах 2 или 3, но при использовании эквимолярных количеств соответствующих аминов и хлорангидридов. П р и м е р 7. Получение К-(2-димвтиламиноатил)-имида 5-эндо-оисибицикло- .

7 2s2,l| - гептан «з Щ 2,3« дйкарбоновой кислоты Кая в примере 2,, при использовании Ы f N -диметиламиноэтиламина после пере« кристаллизации из смеси этанол-н Г8Ксан получа1от бесцветные пластинки т« пл 141,5 С, Выход 50%. Вьзчи,слено, %: С 6О,46; Н 8,,8 CiaHjoNaOa. 1/ЗН2,0. Найдено, %: С 60, 8,04 N 10,95 Пример 8, Полу гение фенолфталек ната М(2-Дйэтиламиноэтил)|.имида до оксибииикло- 2,2, гептан энд -2, Дикарбоновой кислоты. Подобно примеру 2, исходя из М, тиламиноэтил аминаг получают желтое мас ло, т, кип, С/5 мм. Выход 37% Для фепопфталенната т, пл, 137-,,8 Вычислено, %: С 67,38j Н 7,41;М4.ЙЗ Щр1. l., Нййдено, %: С 67,38; Н 7,41; N4,23. П р и м е 1 9е Пгя17 тет е хлоргидрата N С 2 «дизт 1ламина8тил) ,4,5 триметоксибензоил oкcиб щиклo - 2s2Д ™эндo ДикapбoиoвDй кислоты. Аналогично примеру 2 при нспольэавании №-)метиламиноэтиламина и хлорангидрида 3,4,5- гриметоксибензойной кислоты после Перекристаллизации иа смеси этанол-- этил ацетат полу-щют темн&- -бурые пластинки, т, пл„ 174,5 Се Вычислено, %; С 58,76; Н 6,9О CggHjgCf-Mpf. Найдено. %г С 58,22; Н 6(06. 1 П р и м 8 р 10s Получение фе нолфтал«з ииата N --(.1шаминопропил)«имида 5-знда- оксибвдикл1 - 2,25 Гептан эндо 2,3« цикар6оновой кислоты. По методике дтримера 2, исходя из N,N иэтиламинопропиламина поизучают жел ТОО масло, т, кип, 228-230 С/6 мм. Вы код 4%, Для фенолфталеиь:ата т .пл, 155 158 С. Вычислено, %: С 67,39j Н 7,02; N4,36 СзбНчгЛр. 1,бНаО. }1айдепо, %; С, 67,77.; Н 6,79; Ы 4,3в, П р Н м е р 11, Получение Ы-СЗ ггапбр рцдт опропил)нмкда 5-эндо™окси 252,1 |Игептан-эндо™2,3-дикарбоноаой кислоты. Как в примере 3, используя З пипериши нопропилампи, после перекрнсталли; ации иэ с:меси нзопропанол н-гексан получают беспвотные пластины, т, пл, 121,5 С, Вьр ход 50%. Вычислено, %: С 6S,7O; И 8,53; N9,01 з Найдгпо, %; С вб.ОБ; Н 9,03; N9,06, П р 1 М е р 12, Получоние хл11|л-ндрата Ы ( 2- г-| фuлииo.)-I(illд« Г)-эндо-oкci

8 бици1 Л1 - 2(2,1 -1 ептап -эндо«2,3 -днкарбо новой кислоты. Как в примере 3, исходя из морфолиноэтиламина, после перекристаллизации из водного этанола получают бесцветные плас тинки, т, пл. Выход ЗО-З %. Вычислено, %: С 55,43; Н 7,OO;N8,46. N20i,/HCe. Найдено, %: С 54,26; Н 7,56; N8,50. Пример 13, Получение М ( фолинопропил)--имида 5-эндо-оксибидикло- J2,2,ll гептан -эндо 2,3-дикарбоновой кислоты. Аналогично примеру 2, используя морфолинопропиламин, получают желтое масло т. пл, 26О 270°С/4 мм. (.оц 50%. Для метойодида т. пл., 223 С, Вычислено, %: (3,20. С.,бНгмМр,,. . Найдено, %; N6,28 Приме р 14. Получение N -{ фолинопропил)им.ида ,Э)1до 4-нитробензо шюксибицикло- 2,2Д Гептан- эндо -253 « дикарбоновой кислотьи Как в примере 3 исходя иа хлор ангидрида 4 Н1Ггробе зойной кислоты и продукта, полученного в примере 13, ..е кристаллизации из смеси адетон П гексан „ выделяют бесцветные пластинки, т. пл,182з5 С, Вычислено, %: С 60,39; Н 5,91; N9,19, , %, С 60,58; Н 6,32; N8,28. П р и м е р 15, Получение хлоргиарата N ( 3« -морфолинопропил)- имида .лорбензоилоксибицт кло - 252Д гептан эндо-2,3 Дикарбоповой К11слоты, По методике примера 3 из хлорангидри да 4 хлорбе1.13ойной кислоты и продукта, сЕнтезированного в примере 13, после пере кристаллизации иа смеси вода-этанол полу«а чают бесцветные пластитши, т. пл. 272,4 С,, Вычислено, %: С 56,44; Н 5,93; N5,75, 1/ЗН2О. Найдено, %: С 56,4О; Н 5,83;N5/72, П р и мер 16, Раслцепление хлоргид- ата Ы ( 3 диметиламинопропил)-(5мида (4).5-зндо- бепзош10ксибицикло-- 252р1 --гептаН - эндо« 2,3 Дикарбоновой кислоты на энантиомеры. Получение ()-энантиомера. При перемешивании смесь 10 г хлоргид ага Н -( 3 Диметиламинопропил)-имида i) 5 эндо-бензоилоксибици1сло- 2,2Д гепта)1-эндо-2,3 дикарбо1 овой кислоты в 150 мл воды и 20О мл эфира нейтрали зуют карбонатом натрия, экстрагируют вод ый слой 2 X 200 мл эфира, промывают оединенные эфирные экстракты водой и за« ем водой, насыщенной хлоридом натрия (трижды), и сушат cyni fiiTOM . После удаления эфира получают 9,3 г бесцветных кристаллов ра11емическо1 о основания, т. пи, 10(-107,5 С. Горячий раствор 276,5 г (1,19 моль) {1-)-10-камфорсул(оновой кислоты е 1,1 этанола добавлжот к горячему раствору 441.,i г (1,19 моль) полученного рацемического основания в 3,4 л этанола, содержащего 175 мл воды. Раствор нагревают приблизительно до температуры кинения, быстро охлащ1ают до 20 С, выдерживают 3 час при 20 С, промывают бесцветные кристаллы 600 мл холодного этанола и получают 325j3 г ( + )-10 камфорсульфона та |4 ( 3 -диметиламннопропил)имида («)°5-эндо-бензоилоксиб Щикло-{2,2,( тан--энао-2,3 аикарбонавой киспогы т. пл. 221-226 С, который перекристаллизоБывают из адетонитрила. Получают 282.6 г бесцветных игл, т. пл. 230233 С. Этанольный маточный раствор сохранжот для выделения (н)-изомера. Камфорсульфоиат, полученный выше, обрабатывают при перемешивании смесью 3,4 л этилацетата и 3л воды, содержащей 15 О г кар боната натрия. Водный слой экстрагируют 600 мл этилацетата, соединенные этилацетатные экстракты промывают водой,.насыщенной хлоридом натрия (трижды), н сушат над сульф том натрия. После удаления этилацетата получают 173,3 г бесцветных кристаллов N -( 3-диметиламинопропил)-имида () -5 ЭНДО-бензоилокспбиш1Кло- 2,2, reifтан-эндО 2,3 дпкарбоновой кислоты. т.пл 131-132, fo/j - 78.53° (с 4,26, этанол). К раствору 173,3 г (0,468 моль),, (.«)-изомера в 3,5 л 95 о-ного этанола добавляют 475 мл 95/о-ного этанола, со« держащего 0,468 моль хлористого водоро да (0,988 М раствор). Полученный раствор охлаждают льдом, отделяют бесцветньге кристаллы, промывают их 60О мл холодного этанола и сушат. Получают 182,6 г хлоргидрата N -(3-диметиламино пропил)-имида) .()-5-эндо-бензоилокси- бицикло- 2,2,1 -гептан-андо-2,3-дикарбоновой кислоты, т. пл, 207-2О9 ,56 (с 1,5, вода). Температура плавления и удельное вращение изменяются незначительно при последующей нерекристал лизашн из 95°о-ного этанола, Получение ( + )-ЭНантиомера, Этанольный маточный раствор (см, выше хранят при О С в течение 90 час, отделяю 237,2 г кристаллов, т. пл. 183-186°С, концентрируют фильтрат и получают 119,9 бесцветных кристаллов, т. нл. 168-177 С, Бесцветные кристаллы соединяют, обробл- тывают этилацетатом н водным рнство{1ом ка1)боната натрия, как укаатно вьппе, и n j лучают 221i4 г смеси (+)- и (-) 1 зоме1,)он, т, пл, 125-129 С, обогащенной ( + )-энаитиомером, К j-орячему раствору 221,4 г (0,596 моль CKiecH, обогащен шй ()-изомером, в 3,6 л содержащего 4О мл воды, добавляют 89,6 г (0,596 моль) ( -)-винной хис- i-Tbi; перемешивают нагревают приблизительно до темнературы кипения и охлаждают до 25 С в течение 4 час. Бесцветные кристаллы отделшот, прок ывают 50О мл холод 1ШГО ЭБХ Иого i: cyi-iiaT. Получают 291,6 г тартратс ( + ), т, )in, 1 57-1 61 С (рааг). После перекристаллизации из ацетопитрила выход 247,2 г, т.пл, 162 164(раол.).|. 247,2 г тартрата раз/чагают водным раствором карбоната натрия и выделяющийся (+)-энантиомер экстрагирлпот этилацетатом, как указано пыще, После удаления этилацетата получают 171,6 г ( + )-изомера в виде бесцветных кристаллов, т.пл, 131133°С, М + 77,74° (с 1,89, эта нол), 171j6 г ( + )- snaHTHOMBfia, полученного Bbii-ue, обрабатр шают эквивалентнь;;,( кали- честзс-м зтанолышго раствора хлористого водорода по методике, указанной для () -энантиомера, и получают 188,2 г бесцветных кристаллов хлоргидрата ( + )-. энантиомера, т пл, 207-209 С; оС 25 + 85,88 (с 1,35, вода). П р и м е р 17, Получение N -(2-ди- метиламиноэтил)имида 5-эндо-3,4,5-тр;1метоксибе1 зоилбицикло- 2,2,1 -гептан- до-2,3-дпкарбоновой кислоты. По методике примера 3 при использовании хлорангидрида 3,4,5 тр1 1етокспбензой ной К1;слоты и продукта, синтезированного в примере 7, получают целевое соединояГе, Вычисле}ш, %; С 56,44; Н 6,54; N5,71. 2. , Найдепо;;о-С 56,63; И 7,08j N5,91 П р и м ер 18, Получение хлоргидрата N -( 3™метиламипоп;зо1П1л)имида 5-эндо- бензоилоксибицикло - 2,2,11 -гег1тан-- э}эд -2,3-дцкарбоповой кислоты, К смеси 3,7 i (10 моль) соед 1нения, полученного в примере 3, и 2О, О г (14,5 моль) карбоната калия в 50 мл беН зола в отсутствие влаги добавляют, 4,66 г (22 моль) трихлорэтилово1о эфира хлормуравыпгой кислоты, кипятят 18 час с обратным холодильником,охлаждаЕот, добавл ют 31 );лацетат и отфкльт);й.гп.шают нерлство- римые вещества. Фильтрат промывают водой, 5 ;с-ным раствором карбоната калия. ВОДОЙ, 5%-ной соляной кислотой, воцой и рассолом, сушат над сульфатом натрия фильтруют и упаривают, Неочищенный про- дукт перекристаллизовьшают из смеси этилацетат-скеллисоль в В ( в основном i -reifr сан) и получают 3,5 г (65,7%) частого и - 3-{2,2,2-трнхлорэтоксикарбонил)«-3 мвтиламино -пропялимида 5-эндо-бензоил оке ибицикл ,2,1 -гепта н-эндо 2., карбоновой кислоты, т, пл, )7 Вычислено, %: С 51,94; Н 4,74; N5,27 CjsHmCtjJJp. Найдено, %: С 51,75; Н 4,76; ,08, К раствору 5,56 г (10,5 моль) полу ченного соединения в 120 мл ЭОХг-ной уксусной кислоты добавляют 11,0 гнннко вой пыли, аеремещают 4 час при комнат НОи температуре,, фильтруют и упаривают фильтрат досуха. Остаток подщелачршают бикарбонатом натрия, упаривают досуха, к остатку добавляют 500 мл бензоле и суль фат натрия, фильтруют,, упаривают фильтрат Н растворяют остаток, в метаноле. ,Добав лнют немного афира и получают хлоргидрат используя газообразный хлористый водород Осадок неоднократно перекристаллиаовыва ют из смеси метанол эфир и получ иот целе вой продукт, т. пл, 19в-199 С. Выход 72 Вычислено, %: С 60,45; К Ш 7,05} Hjp 1,13. NjO,- нес. о,. Найдено, %: С 60,26; И 6,44; Ы 7,05; 1,13. Пример 8. Получение W ( 3 «ам1ш пропил)-имида 5 эндо 6енаоилоксибицикл1 2,2,1 -гептан эндо-253 дикарбоио юй кис лоты. Смесь 18,2 г (О,1 моль), карбоксилак тона, 150 мл хлористого сульфургуш н 250 мл дихлорметана, содержа цу1о 4 кап/ш диметилформамида, кипятят 3 час с обраг ным ХОЛОДИЛЬНИКОМ (60 c)s упаривают йос ха, добавляют бензол и удаляют его в ва кууме, После растворения хлорангидрида в 35О мл дихлорметана добавляют по ка№ яям при тщательном перемешивании раство 15,3 г (0,21 моль) З-амтшпропионитрила в 150 мл дихлорметана, кипятят 2 час с (ратным холодильником, охлагкдают и отфильтровывают нерастворимые Ееш© «тва, Упаривают фильтрат досуха и к остатку наслаивают небольшое коли--чество ацетоиитрвла, к которому осторожно добавляют эфир, и получают лактон 5 оксибиц ло- 2,2,1 -гептан- fN 2- цианоэт -карбокспмидо-андо-З-карбоновой кислоты т. пл. 129-135 С. Выход 85,5%. После перакристаллизятси из ацетоиитрила полу ЧПК1Т анлллтичоска чистый продукт, т. пл, 145-147 С. 5 9 12 6,и2;Ы1-1|96. э: С 61,52; Вычислено, -(g.iii Найдено, %: С 61,54; Н 6,28;N 11,96. К раствору 16 г (0,068 моль) си)1тезированного амидолактона в 200 мл дина медленно добавляют 14,4 i(0,102 моль бензоилхлорида, нагревают 4 час при НО С упаривают досух.а, добавляют раствор к&рбоната калия и экстрагируют этнлацета- том. Экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упари- зают досуха, К остатку добавляют этанол и петролейный , отделяют кристалл1 ческий продукт, сушат при 70 С в высоком вакууме в течение 16 час и получают N «я(2 цианоэтил)-нмид эндо-5 бензоилоксн- бицигсло- 2,2,13 Гептан-э11до 2,3-дикарбоновой кислоты, т. пл. С. Выход 90,5%, После перекристаллизации из смеси этанол- петролейный эфир и сутики при 60 С получают аналитически чистый продукт, т. пл. 143-145 с. Вычислено, %: С 67,44; Н 5,36; N8,28. С дН вЯгОц. Найдено, %: С 67,34; Н 5,69; N 8,07. Смесь 1,0 г (2,96 моль) полученного имидонитрила, 200 мл 10°й-ного палладия на угле, 5 мл 5 н. соляной кислоты и 95 мл этанола взбалтывают в атмосфере водорода при комнатной температуре в те чение 19 час, добавляют воду до раство рения всех твердых веществ, удаляют ка тализатор и упаривают фильтрат досуха. По лучают кристаллический хлоргидрат N нопропилимида эндо-5-бензонлоксибиш1кло |2,2,l -гептан-эвдо-2,3 дикарбоповой кис лоты, т, гш. 280-282 С. Выход 86%. Образец перекристалллзовывают из смеси мета нол -эфир и сушат при 60 С в вакуумее Получают гигроскопичный чисть й продукт, т. пл. С, который прочзга удер-. жршает воду. Вычислено,%: С 60,23; Н 6,12; N7,40 НСг.. ... Найдено (скорректировано для НлО), %1 С 60,2; Н 19; N7,52, Пример 20. Получение лактона 5- энд -оксибицикло- 2,2,1 -гептан-эндо ь.2,3-дикарбоновой кислоты. По методу 2 50,0 г ангидрида эндо 1шс бидикло- 2,2,1 -гепт-5-ен- 2,3-кар боновой кислоты в 50О г концентрированной соляной кислоты кипятят 5 час с об ратным холодильником, охлаждают, отфиль тровывают осадок, тщательно промывают ледяной водой, и получают ,36,0 г (64%) продукта, т. пл. 196-200 С, кото« рый может быть использован без дополни тельной очистки. П р и м е р 21. Получение хлоргидрата XI -( 3-диметиламинопропил)-ймида 5-эидо бензоилоксибнцикло- 2,2Д -гептан-эндо-2,3-дикарбо}шврй кислоты. Смесь 72 г (0,4 моль) карбоксилакто- на, хлористого сульфурила и 10 капель диметилформамида в 1ООО мл дихлорметана KnnHTHt 2,5 час с обратным холодильником, удаляют растворитель в вакууме, к хлорангидриду приливают 100О мл дихлорметана, а затем по каплям быстро добавляют 40,8 (0,4 моль) амина, растворенного в 60О мл дихлорметана, кипятят 2 час с обратным холодильником, охлаждают, быстро добавл5 ют 600 мл пиридина и затем 84 г (0,6мо бензоилхлорида, кипятят 1 час с обратным холодильником, удал5пот растворители в вакууме, обрабатывают твердый остаток 3 л 5%-ного раствора карбоната калия и экстра гируют 3 X 500 мл этилацетата. Соединенные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упари вают, Маслшп стый остаток обрабатывают 500 мл метанола, вводят хлористый водо род, добавляют ЗОО мл сухого эфира,, отдеЛ5ЮТ белый кристаллический осадок, тщател но промывают эфиром, сушат на воздухе в течение 24 час и получают 1О6 г (65,5 продукта, т, пл, 246-247 С, Пол -ченное соединение можно перекрис- таллизовывать из метанола или 95%-ного этанола. Синтезированное вещество в высоН кой степени удерживает растворители, применяемые для нерекристаллизации. Необходимо нагревать соль при 55 С в высоком вакууме для удаления следов растворителя. Полностью безводчый продукт очень гигроскопичен и с трудом подвергается обработке. Соединение можно обрабатывать не более 3 мол. ч. воды, получая стойкий моногидрат.- Степень гидратируемости зависит от влажности в лаборатории, в которой твердое вещество хранят на открытом возду хе. Равновесие достигается в течение 1-5 дней. Как только вещество становится гидратированным, оно легче подвергается обработке. Формула изобретени 1. Способ получения производных биц лических карбоновых кислот или их адди ных солей с кислотами общей формулы л. Ж О - (СН2)пгде Rj, R.2. водород, хлор, бром, фтор, )изший алкил, нитрогру П1а, гидроксил или низшая алкоксигрунпа; К и -водород, низший алкил или Р и R вместе с атомом азота образуют гетероциклический радикал-МО рфэл ил, пирропидинил, пипери- ил или 4-низший алкил-пиперазинил; п 2-4, отличающийся тем, что, ангидрид эидо- или экзо- цис-бицикло- Г2,2,1J-гейт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты подверга- к/г взаимодействию с концентрированной минеральной кислотой, образующееся эндо-эндо- соединение общей формулы 0-0 0(о) обрабатывают эквимолярным количеством или избытком хлористого ацетила, треххлористого фосфора или хлористого тионила при температуре кипения, после сушки в вакууме образующийся хлорангидрид обрабатывают эквимолярным количеством или избытком амина общей формулы.Л/ -2 , где Н.-цианогруппа или группа общей фор мулы IV где Яц, к п имеют вышеприведенные значения, причем, если Z -цианогруппа, то П 2 или 3, в в ор)аническом раство рителе, например бензоле, толуоле, ксило ле, хлороформе или дихлорметане, при тe пературе кипения п образующийся продук.т обрабатывают не менее, чем эквимолярным (количеством галоидбензоила общей формулы хлор, бром или йод; И. , R 2 З где X как указано выше,;в среде органического растворителя, и, если - цианогрупгш, ее восстанавливают в соединенияобщей форк«улыТ и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой. 2. Способ по п, 1, о т л и ч а ю ш н frс я тем, что ангидрид эндо-цис-бицикло- 2,2,1 -гепт-5-ен 2,3-дикарбоновой кис лоты нагревают с избытком ко1щентриро- ванной серной кислоты или концентрированной соляной кислоты. /15 3.СпооШб fro nil, 1 или 2, о т л и ч аю 1ц и й-дя тем, что соепиненне обшей )мулы Д обрабатывают хлористь М аиети лом при температуре кйгюния в течение не Менее 15 мин. 4.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и И с я тем, что обработку галоидбенэоилом проводят в среде органического рас ворителя, например бензола, толуола, кои59 лола, пи1)идииа, пипери/пгна или их смесей, в в интервале темпе шту р от до температуры кипения расггвора. Источники виформации, гтрин ттые во BHifмание при экспертизе: 1. Патент США №3084 167, кп. 260-326 опубл. 1963. 2.-Mouatsli Gietn.jge, (1965 ).