Способ получения замещенных -6-арил4н- -триазоло/3,4-с/тиено /2,3-с/-1,4диазепинов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D495/14 

держащее атом кислорода, серы или азо причем сраержашее азот кошло незаме но /ш-гамешено f атома азота низшим алЕйлом} g - воцороги фтор или фом, влг йк сояеЗ путем яепзарироваввя соедв НИИ; об01ей фор Сзулы Где i.- Дя имеют указанные значения, с 1г&рьтнганатом каявя.бихроматом ватрг или бромом в присутствии растворителя при температуре от комнатной до темпе ратуры кипения реавдионной массы с no ледуюшим выделением целевых продукт в свободном виде или в виде соля. Способ позволяет получить селевые продукты с выходом 86-98%. Исходные соединения формулы II получают следующим образом. Кетон общей формулы .liHCOCH-iX где I,, и имеют указашнле значени оген ,ам1ннЬ ил и ацйлоксйгруппа восстанавливают в соответствующий ка бинол формулы « S ..-кнсосна п Т и 1ипм(jy) где S., Р, и i имеют указанные значения в случае необходимости превращая аминогруппу в галоген, соответственно отщепляя адил, и затем диклизуют. По чают тиенооксазепинь общей формулы HH-V HXJ) где R и g имеют указанные значен Кетон формулы Щ восстанавливают карбинол формулы 1У бораном натрия диметилформамиде (ДМФА) или диметилвцетамиде(ДМА при низких температурах, предпочтительно 0-ХО С, при этом отщепления радикала X или гидролитического отщепления радикала CXDCHg X почти не происходит, в то время, как в других растворителях, например в. низшем спирте, реакции отщепления преобладают над образованием карбинола. Кетон формулы Ш, где Х-аминогруппа, восстанавливают, применяя исходное вещество, где не водород, в ином случае при последующей реакции обменного раз- ар}$ения аминокарбинола в галогемкарбинол, которую проводят с помощью азотистой кислоты в сильно галогенводороднокислом растворе, одновременно вводят нитрогруппу. Если Х-адилоксигруппа, тогда ее после восстановления бораном натрия отщепляют сильней щелочью. Получаемые карбиволы формулы ГУ, р про-гавоположность чувствительным к гидролизу кегосоединениям формулы .Щ, крайне ста&1льны к щелочам,-что обуславливает высокие выходы при восстансдаг лении бораном натрия. Циклизацию карбинола ХУ в оксазепнн формулы Y проводят в случае, если X - галоген, с помощью пригодного алкоголята щелочного металла йли:1:ндри-;да натрия; для циклизации предпочтитель но используют на рийизопропилат и натрий -трет-бутилат, В качестве растворителя используют спирты, тетрагидрофураа (ТГФ), диокеан, ДМФА или инертные растворители, как бензол и его гомологи. Температура реакции заёисит от используе мого в каждом случае исходногсС вещества и лежит между О С и температурой кипения используемого в каждом случае растворителя В случае, если Х- гидроксил, циклизация возможна при применении обычных, отщепляющих воду средств, как тионилхлорид, серная кислота, полифосфорная.кислота или диииклогексилкарбодиимид, Талогенирование осуществляют в течение непродолжительного времени реакцией обменного разложения с эквивалентными количествами галогена или пригодного соединения галогена, как сульфурйлгалогфнпд или сукдинимнд галогена или т. п., в растворителях, как четыреххлористый углерод, хлороформ, метиленхлорид, диоксан, ТГФ, ДМФА или пригодный углеводород, в случае необходимости с добавлением третичного органического основания, например пиридина. Температура реакции находится «между комнатной и температу рой флегмы реакционной смеси. Полученные соединеш1я общей формулы V обрабатывают сульфидом пентафосфора в растворителе, как ДМФА, циметиловый эфир дигликоля или ТГФ, предпочтительно с добавлением карбоната щелочного металла, пиридина или их смеси при температуре от комнатной до температуры флег мы реакционной смеси. При этом получают соединение общей формулы где RJ, имеют указанные значения, X -5Н, низшая алкокси- или алкилмер каптогруппа или галоген. Соединение формулы YI, где Х-5М, находится в таутомерном равновесии с с ответетвующими тионосоединениями: Эти соединения с помощью метилата натрия или амида натрия в растворителе переводят в соответствующие соли, которые без предварительного отделения алки лирующими средствами, например метилили алкилиодидом, можно превращать в соединение формулы YI, Х-низший тиоалкил. Соединения общей формулы YI, где X - низшая алкоксигруппа, можно получать из соединений формулы V взаимодей ствием с триалки-локсонийфторборатом. Соединения формулы Y1, где Х-галоген, можно получать путем обработки со динения формулы V неорганическим галогенидом кислоты, предпочтительно пента- хлоридом фосфора, в безводном органичес ком растворителе, как диоксан или ТГФ, при температуре от -50 до +5О С. Соединения общей формулы Y подвергают далее взаимодействию с соединение формулы I COyjKJJH где водород, Cj- С,-алкил, W -окси -С1-С--алкил, С.-С -циклоалкил или 5или 6-членное, содержащее атом кислоро да, серы или азота насыщенное кольцо, причем содержащее азот кольцо незаме- щено или замещено у атома азота низщим алкилом, и получают соединение общей формулы: г-( .S. ЛЦ (Щ - где Р - 1 имеют указанные значения. Эту реакцию ведут при 100-250°С как без растворителя так и в растворители, как метанол, этанол, диоксан, хлороформ, ТГФ, бензол, толуол, ксилол или смеси этих растворителей, без или в присутствии кислого катализатора. Для получения соединения общей формулы Yn, где хлор или бром, соединение формулы Vn, где - водород, бромируют или хлорируют. Галогенирование осуществляют в растворителях, как четыреххлористый углерод, хлороформ, метилеььхлорид, диоксан, ТГФ, ДМФА или пригодный углеводород, в случае необходимости с добавлением третичного органического основания, как пиридин, или же посредством галогенсукцинимида. Температура реакции находится между комнатной и температурой флегмы реакционной смеси. Исходя из соединения общей ;рормулы YII получают тиенотриазолодиазепины по схеме:;{f СН-,ОН CH -Hoij, CH-Holj Оксазепиновое кольцо соединения формулы Y1I расщепляют у атома кислорода, обрабатывая сильной соляной или бромистоБОДородной кислотой и выдерживая в течение от нескольких минут до часов при комнатной температуре. Образующийся гидрогалогенид формулы Ylla несмещиваюшимся с водой растворителем, как хлоро762форм или метилхлориц, на холоду экстрагируют из экстракционного раствора и . после упаривания добавляют галогенид серы или фосфора, как тионилхлорид или фос фортрибромид. Температура реакции 0-4О лучше 20°С. После отгонки избыточного галогенида и растворителя остаток, соетоящий из дигалогенида формулы УПб, подвергают взаимодействию с аммиаком или выделяющими аммиак веществами, как уротропин. В качестве растворителя для взаимодействия с аммиаком пригодны низ шие спирты, например метанол или этанол уксусные эфиры, диоксан, ТГФ или инертные углеводороды, как бензол и его гомологи; жидкий аммиак также может быть использован для реакдии. Температура реакции лежит между О С и точкой кипения используемого -рэстворителя; пред почтительно проводят реакцию в автоклаве. Получают соединения формулы II с высоким выходом. Вместо соединения формулы Vila для проведения реакции с галогенидом серы или фосфора можно применять также соответствующее диоксисоединение формулы /;. где имеют указанные значения, которые можно получать нагреванием сильнокислого раствора соединения формупы УП и затем описанным для соединений формулы УПа образом экстрагировать из реакционного раствора. Соединения общей формулы П дегидрируют в целевые продукты формулы I, применяя такие дегидрирующие средства, как бром, бихромат натрия или перманганат калия. Пригодным растворителем для реак ции с галогеном являются хлорпроизводные углеводорода, как хлороформ или метиленхлорид; для улавливания образующейся галогенводородной кислоты используют третичное органическое основание, например пиридн ;. Окисление соединениями хрома или марганца осуществляют в таких растворителях как ацетон, ТГФ или диоксан. В зависимости от окислителя температура реакции лежит между комнатной и тем пературой кипения реакционной массы. Если в соединении обшей формулы УП водород, то при реакции с хлором или АП 68 бромом получают целевой продукт формупы I, где { „ одород, а также при примене -нии избытка соответствующего галогена получают целевой продукт формулы I, - хлор или бром. Целевые продукты обшей формулы I способом могут быть переведены в их кислотноаддитивные соли. Для солеобразования используют следующие кислоты: галогенводородную, серную, фосфорную, азотную, циклогексилсульфаминовую, лимонную, винную, аскорбиновую, малеиновую, муравьиную, салициловую, к етан- или толуолсульфокислоты и т. п. Пример.. А. 314 г (1 моль) 2-хлорацетиламино-3-(о-хлорбензоил)-тиофена растворяют в 5ОО мл ДМФА и при О С, интенсивно размешивая, в течение 1 ч добавляют 36 г измельченного боргидрида натрия, затем выливают в 2 л ледяной воды, получая маслообразный остаток. Водную фазу декандируют, осадок промывают 2-3 раза водой и поглощают хлористым метиленом. После сушки фазы из хлористого метилена и упаривания получают 300 г масла, которое постепенно застывает и перекристаллизовывают из метанола-эфира. Получают 294 г (93,1%) 2-хлорацетиламино-3- ( о-хлорфенил) -оксиметиш -тиофена, т. пл. 118-12О°С, 253 г (0,8 моль) которого Б 200 мл изопропанола подают в кипящий раствор 52 г (2,25 моль) натрия в 1,8 л изопропанола и в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Коричневую суспензию выливают затем в 1,5 л ледяной воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осажденный кристаллизат отсасывают, промывают водой, растворяют влажный остаток в 2 л хлористого метилена, сушат сульфатом магния, упаривают и перекри- сталлизовывают из метанола. Получают 242 г (87%) 5-( о-хлорфенил),3-eJ -4,1-оксазепинона-1, т. пл. 175-176 С. Б. 27,9 г (0,1 моль) полученного в п. А соединения растворяют в 300 мл хлороформа и 8,5 мл пиридина. При комнатной температуре в течение 10-15 мин добавляют раствор 5,5 мл брома в 50мл хлороформа (наступает немедленное обесцвечивание), продукт осаждают, отсасывают и промывают эфиром. Получают 30 г (83%) 7-бром-5-( о-хлорфенил) -тиено2,3-еД-4,1-оксазепинона, т. пл. 178180°С (разл.). В. Смесь 35,8 г (О,1 моль) полученного в п. Б соединения, 35О мл диметилового эфира дигликоля, 24 i пятисернистого фосфора и 19 г кислого углекислого натрия нагревают ЗО мин до 60 С, затем выливают л ледяной воды, получая кристаллический осадок, который отсасывают, промывают водой и сушат. Получают 37 г (99%) 7-бром-5-(о-хлорфенил)-тиено T jB-el-4,1-оксазепин-2-тиона, т. пл. начиная с 2ОО С (разл.), 37,5 г (0,1 моль) которого растворяют в 370 мл ТГФ и добавляют 1О мл гидразингидрата. Через 5 мин при комнатной температуре реа кция окончена. Раствор упаривают, остаток поглощают в хлористом метилене, несколько раз промывают водой, сушат разделенную фазу хлористого метилена и упаривают. Остаток поглощают в 2ОО мл этанола и добавляют 50 мл триэтилового эфирг ортоуксусной кислоты. Кипятят 30 мин с обратным холодильником, упаривают в вакууме и остаток эфиром доводят до кристаллизации. Получают 34,5 г (87%) 8-бром-6-(о-хлорфенил)-1-метилтиено 2,3-el триазоло 3, 4,1-оксазепин, т. пл. 146-148 С. -.„., Г. 39,6 г (0,1 моль) полученного в н. В соединения суспендируют в 250 мл концентрированной бромистоводородной кислоты. Когда образуется прозрачный pacтвop (через 15-2О мин), разбавляют ЗОО мл ледяной воды и экстрагируютхлористым метиленом путем встряхивания. Фазу из метиленхлорида сушат и упаривают, остаток эфиром доводят до кристаллизации. Получают 52 г (94%) гидробромида З-метил-4- 3-(о-хлорфенилбромметил) да З-метил-4- 3-(о-хлорфенилбромметил) 5-бромтиенил-2 | -5-оксиметил-1,2,4-триазола, т. пл. 2ОО С (разл.). 27,9 г (0,05 моль) полученного гидробромида с 1ОО мл тионилхлорида перемешивают ЗО мин при комнатной температуре, затем в вакууме отгоняют избыточный тионилхлорид, остаток поглощают в хлористом метилене и промывают ледяной водой и разбавленным а ;миаком. Высушенную фазу метиленхлорида упаривают и остаток растирают с эфиром. Получают 24,2 г З-метил-4- 3-(о-хлорфенилбромметил)5-бромтиенил-2 -5-хлорметил-1,2,4-триазола, т. пл. 167-169 С, выход количественный, 12,4 г которого растворяют в 27О мл метанола и добавляют 100 мл жицкого аммиака, нагревают 30 мин до 100 С в автоклаве, упаривают, остаток поглощают в метиленхлориде, промывают водой, фазу мeтилeнxлop дa сушат, упаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 9,0 г (91%) 8-бром-6-( о-хаЕ енил)-1-метилтиенор2,3-еДтриазолоГЗ,4-с| -5,6-Ш5Гидро-1,4-циазепина, т. пл. 160-162 С. Д. 39,5 г (0,1 .моль) полученного в п. Г соединения с т. ил. 162 С растворяют в 500 мл метиленхлорида и 15 мл пиридина, затем добавляют в течение 10 мин, размешивая, при комнатной температуре 1О мл бромм в 50 мл метиленхлорида. Обесцвечиваемый раствор перемешивают ЗО мин, несколько раз экстрагируют водой путем встряхивания, сушат, упаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 36,9 г (94%) 8-бром-6-( о-хлорфенил) -1-метил-4Нсимм-триазоло| 3,4-с1 тиеноГ2,,4циазепина, т. пл. 208-210 С. П р и м е р 2. 8-Бром-6-(о-хлорфенил)-1-(тетрагидропиранил-4)-4Н-симмтриазоло з,4-с триено 2,,4-диазепин. А. 3,74 г (O.Ol моль) 7-бром-5-(охлорфенил)-тиено 2,,1-оксазеппн2-тиона, полученного аналогично примеру 1 В, 100 мл диоксана и 1,5 г гидразид тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты кипятят 30 мин с обратным холоцильником, затем перерабатывают аналогично примеРУ 1 Г и пилучают 2,7 г (58%) 8-бром6-(о-хлорфенил)-1-|тетрагидропиранил-4) тиено 2,3-е триазолоГз,4-c7-4,l-oкcaзeпина, т, пл. 182-184 С. Аналогично примеру 1 Д через 6,1 г 8-бром-6-( о-хлорфенил)-1-( тетрагидропиранил-4)-тиено2,3-е| триазоло 3,,б-дигицрс-1;4диазепина, т, нл. 174-175 С, получают 6,1 г (98%) целевого соединения, т. п.)„ 257-258 С. П р и м е р 3. 8-Бром-6-( о-хлорфенил) -1-циклогексил-4Н-симм-триазоло ,--3,4-cj тиено 2,3-е1-1,4-аиааеш1н. 4,65 г (0,01 моль) 8-бром-6-(оХлорфенил)-1-циклогексил-4Н-симм-три-азоло 3,4-cjTHeHO| 2,3-eJ -5,6-днгидро1,4-диазепина с т. пл. 192 С, получаемого аналогично примеру 1 Г из 7-брок;5-( о-хлорфенил)-тиеноГ2,3-е|-4,1-оксааепин-2-тиона (т, пл. 2ОО С) через 8бр1зм-6-( о-хлорфенил)-1-ц 1клогексилтиено 2,3-е триазоло 3,4-с -4,1-оксазеаин (т. пл. 172-174 С), растворяют в 100мл дистиллированного над пермаиганатом калия ацетона. Разк ешивая, при температуре кипения добавляют сперва 3 г бкхромата натрия в 15 мл воць; и 3aTeNi 2 Гч;л 20%-ной серной кислоты и проц лжают кипятить еще 30 мин. Растворитель отгоняют, остаток разбавляют небольшим количеством воды, подщелачивают и экстрагируют путем встряхивания с етиле;1хлорядом. После промывки, сушки и упарнвания растворителя выделяют сырой продукт, который перекристаллизовывают на этанола, получая 4,1 г (88%) .целевого соединения с т. пл. 19О-192°С. Вместо бихромата натрия для дегидрирования можно использовать также перкшн ганат калия. Работают следующим образом. 4,65 г (0,01 моль) 8-бром-6-(охлорфенил) -1-циклогекснл-4Н-симм- триазоло|3,4-с тиено 2,3-е|-5,6-дигидро-1,4 диазепина растворяют в смеси аиетон-метиленхлориц (50:50), добавляют 1,4 г мелкоизм.ельченного перманганата калия порциями и размешивают 6 ч при комнатной температуре. Выделяется пиролюзит. После отсасывания над кизельгуром светло-желтоватый фильтрат упаривают и остаток растирают с эфиром, получая 4г(86%) целевого соединения с т. пл, 190-192 С.

Тетрагидрофу- Вг рил-5

2-Тиофенил С(

Метилпипери- с Ш1Л-3

Пример 4, l,8-Дибpoм-6-(o-xлopфeнил) -4Н-симм-триазолоГз, тиено 2,3-eJ-1,4-диазепин.

3,8 г (О,О1 моль) 8-бром-6-( о-хлорфенил)-4Н-симм-триазолоГз,4-с1тиеноГ2,3-ё1-5,6 цигидро-1,4-диазепина с т. пл. 178 С, получаемого аналогично примеру 1 Г из 7-бром-5-(о-хлорфенил)-тиенсГ2,3-е1-4,1-оксазепин-2-тиона через 8-бром-6140-141

231-233 241

-(о-хлорфенил)-тиено 2,3-е1триазоло з,,1-оксазепин (т, пл. 182 С), растворяют в 50 мл метиледхлорида и 1 мл пиридина. В течение 1О мин добавляют 1,5мл брома в 15 мл метиленхлорида и затем в течение ЗО мин кипятят с обратным холодильником. Раствор промывают водой, сушат и упаривают. Концентрат подают на колонну с окисью кремния и элюируют метиленхлоридом, содержащим 2%-ный метанол. Первая основная фракдия сооер жйт 4,2 г (92%) целевого соединения с т. пл. 2О9-210°С. Аналогично получают соединения обшей формулы I, характеристики которых приведены в таблице. Формулаизобретения Способ получения замещенных б- ариЛ 4Нн;имм-триазоло| 3,4-с тиено 3-«| 1|4 двазепивов обшей форму ш /7 где RI - или галоген, низший Cj - алкил; Rij,- водород, хлор, бром, неразветвлен ыв или разветвленный С -С -алкил,4 вкси-Сл - Сд-алкил, - шклоалкиа или 5- или 6-нленное насыщенное кoльцo содержащее атом кислорода, серы или азота, причем содержащее азот кольцо кеза- мешено или замещенр у атома азота низшим алкилом; водород, фтор, хлор или бром, или их солей, на основе производных тие нодиазепина, отличающийся тем,-что, с целью повышения выхода целевых продуктов, в качестве прсжзводных тиенодиазёпина используют соединение формулы где ip Имеют указанные значения, и его подвергакл дегидрированию с перманганатом калия, &1хроматом натрия или омом.в присутствии раство{Я1теля при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы с послечу 0щим выделением «елевых продуктов в свободном виде или в виде соли.