Способ получения имидазолов, их солей или -окисей Советский патент 1977 года по МПК C07D403/04 A61K31/4178 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОЛОВ, ИХ СОЛЕЙ ИЛИ N -ОКИСЕЙ Примером низших алкоксиалкилов могут служить метокси-, этокси-, н-пропокси- и н-бутоксиметил, 2-(н-бутокси)-7этил, 3-(н-пролокси)-пропил или 2-метоксиэтил. Из низших алкилсульфонилалкилоБ могут быть названы метил-, этил- и н-пропилсульфонилметил, 2-мети. и 2-н-дропил сульфонилэтил, 3-н-лропилсульфонил н-пропил или этилсульфонилэтил {2-этилсульфо- нилэтил). Низший аминоалкил представляет собой например, низший алкил, содержащий аминогруппу, такую, как даметиламино-, N -метил- N -этиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, ди-н-бутиламино-, окса-, тиа- или азаалкиленаминогруппа. остаток пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, 2,6-диметилтиоморфолина, пипе- Разина, N -метилпиперазина или N -( -оксиэтил)-пиперазина. Примером низших аминоалкилов могут служить диметил- и дк этиламино мет ил, 2- -диметиламиноэтил, пирролидинометил, 2- -пирролидиноэтил, 3-пирролидино-н-пропил, пиперидинометил, морфолинометил, 2-мор- фолиноэтил, 2-тиоморфолиноэтил, пиперазинометил, 2-пиперазиноэтил, N -метил- пиперазинометил, 3-( N -мeтилпипepaзIfflo -н-пропил и М -( |Ь -оксиэтил)-пиперазИ нометил. Когда 1 - арил, то он может представ лять собой незамещен11ый или моно- или полизамещенный фенил или нафтил, а также замещенный 5, 6, 7, 8-тетрагидро-1 (или 2)-нафтил, предпочтительно моно- или дизамещенный фенил или нафтил:лучше монозаме щенный фенил или нафтил. Кроме того, арил Р может быть замещен на низший алкил, низшую алкоксигруппу,галоид (хлор, бром или фтор) или трифторметил. Низшая алкоксигруппа может представлять собой метокси-, этокси-, н-пропоксиизопропокси-, н-бутокси- или н-пентоксигруппу, а низшая алкиламиногруппа-метиламино-, этиламино-, диметиламино-, этилметиламино- или диэтиламиногруппу. Из низших алкиленов могут быть названы 1,2-этилен, 1,2-пропилен, 1,2-бутилен 1,2-пентилен, 1,2-гексилен, 2-.метил-1,2-пропилен, 2,3-бутилен, 1,3-бутилен, 1,3-пропилен и 1,4-бутилен. Из предлагаемых имидазолов формулы можно назвать 1-(метилсульфонил)-, 1 M,N -диэтилкарбамоил-, 1- N,N -диметилкарбамоил-, 1- N -этилтиокарбамоил- и 1- N -метилтиокарбамоил-2- -оксо-3- 1 -метил 5-нитроимидазолил-(2 ) J-тетрагидроимидазолы. Предлагаемые имидазолы формулы I, х соли или N -окиси получают при взаиодействии имидазола общей формулы Л.-г--} л «2 I Z де Р - R, имеют указанные выше знаения; Z - реакпионноспособная этериидированная в сложный или простой эфир окигруппа, свободная или этерифицированная простой эфир меркаптогруппа, группа амония, сульфинил или сульфонил, с соединеием общей формулы где , R, X и о If как указано выше, с послед;пющим выделением целевого продукта. Для этерификапии в сложный эфир окси- группы Z можно использовать сильные неорганические или органические кислоты, например соляную, бромистоводородную, йодисто во дородную, серную, бензолсульфоновую, п-бромбензолсульфоновую, п-толуолсульфоно- вую, метансупьфоновую или этансульфоновую кислоту. Для этерификации оксигру.ппы Z в простой эфир можно применять ароматические или алифатические спирты, например метанол, этанол, фенол. Этерифицированная в простой эфир мер- каптогруппа может представлять собой фенилмеркапто- или бензилмеркаптогруппу, предпочтительно этил- или метилмеркаптогруппу. Группа аммония - это чаше всего группа четвертичного аммония, например триметил- или триэтиламмоний, катион ароматического азотного основания, например пиридиний или хинолиний, Сульфинил или сульфонил представляют собой предпочтительно остаток органической сульфиновой или сульфоновой кислоты, например бензол- или метилсульфинил, бе№30J -, п-бромбензол-, п-толуол- или метилсульфонил. Реакпию обычно проводят в присутствии основного агента конденсации или соединения формулы П , взятого в виде N -металлического производного, получаемого из соединения формулы II и амида, гидрида, гидроокиси или апкоголята щелочного металла, такого, как литий, натрий или калий Подходящими основными агентами конденсации являются, например, гидроокиси натрия, калия, или кальция, триалкиламины, такие, как триметил- и триэтиламин, пиридин, а также избыток соединения формулы IIЦелесообразно работать при повыщенной температуре и/или в присутствии инертного растворителя, например диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида, диметилсульфоксида (ДМСО), ацетонитрила, диоксана или тетрагидрофурана. При алкилировании полученных соединений формулы I , в которых - низший оксиалкил, получают соединения, в которых R - низший алкоксиалкил. Для этой цели можно использовать низший алканол и основный агент конденсации например гидроокись щелочного металла или диазометан, предпочтительно в присутствии трехфтористо1о бора. Соединение формулы I , в котором Rj низший оксиалкил, можно этерифицировать сильными неорганическими или органически ми кислотами, например соляной, бромис- то- или йодистоводородной, серной, бензол или толуолсульфоновой, алкилсульфоноБой кислотой. При обработке указанных соед11нений галоидирующими агентами, например тиони хлоридом, хлорокисью или пентабромидом фосфора, получают соединения формулы I, где R, - галоидалкил, которые при взаимо действии с аминами образуют вещества фо мулы I , где RJ - аминоалкил. Когда ,5 - первичная или вторичэ1ая аминогруппа, соединение форму-пы I можно обрабатывать реакционноспособным сложным эфиром спирта, реагирующим со свободным атомом водорода. Имидазолы формулы 2 , содержащие N -гетероциклическое кольцо, можно окислят по атому азота известными приемами, например, перекисью водорода, озоном, неор ганическими надкислотами (надсерные кис лоты), органическими пероксисоединения ми, прежде всего органическими надкислотами {перуксусная, пертрифторуксусная, пербензойная кислота, мононадфталевая, которая может быть хлорирована, м-хлор- пербензойная кислота) или третигшыми гидропероксисоединениями (трет бутил-.пер кись или перекись кумола), иногда в присртствии катализаторов, TaKiiX, как соединения ванапия, титана ияи молибдена. Полученные N -окиси можно восстанавливать в соединения формулы I с одним N -гетероциклическим кольцом. В имидазолах формулы I , где R4 тиоксогруппа или X - тиокарбонил, Рд и X можно превращать в оксогруппу или карбонил соответственно, предпочтительно путем гидролиза в прис ггствии гидроокиси щелочного металла и окислителя, например перекиси водорода. Гидролиз можно проводить в присутствии сильной кислоты, например серной кислоты, в подходящем рас творителе. Соединения формулы I , где R - оксо группа, при обработке сульфидами, например гемилентасул-ьфидом фосфора, сульфидом алюминия, дисульфидом кремния или ауле-фидом бора, Б присутствии растворителя, например бензола, ксклопа лпи .a;nia, переводят в соейинения, где 1 - тиоксогругшб. Соединения формулы I , где X сульфннил, путем окисления, например, перекисью водорода, nerjKHCJiOTaMK (перуксусная, пербекзо1жая или монокадфгталевая кис,пота). I -хлорбензотриазо,Г1ом. хромовой кислотой, пермагнатом калия, гнлогалогенитами или азотной кислотой, нитрозными газами или электролитическим путем можно превращать в соответствуюците сульфоны ( S -двуокиси). Окисление проводят при нагревании в присутствии минимум молярных эквивалентов окне лите/я. Получез-гаые сульфоны можно восстанавливать в cooTBeTCTBjTomHe S -окиси атО марным водородом, цинком и лминеральной кислотой, сульфитами, йодистоводороди:ой кислотой, трифенилфосфином, так чтобы не затрагивались галоиды, связанные с apovsa-тическими кольцами, и нитрогруппы. Соединения формулы I , в которых нитрюгруппа, перегрухшировываю т в соединения формулы I , где - нитрогруппа, под действпем избытка Гюднда щелоч1.-юго металла или , например СН, 3, когаз в соед1шении формудъ 1 Rj метил, Б присутствии инертного растворителя, пред™ почтительно ДМФА, ДМСО, диметилац&та-мида, ацетонитркла или гексамстилфос4ю{- триамида. При этой перегруппировке скачг1ла образуется четвертичная соль, которую гшроллзуютВ зависимости от успоЕКй реакции лол чают основные, нейтральные или смешанные соли, а талкже их геми-, моно, сео кви- кли полигкдраты, Сояи с кислотами можно известным образом переводить в свободные основания, например, используя основные агенты, такие, как щелочи или ионообменники. Для получения солей с кислотами применяют подходящие с точки зрения медицины галоидводородные кислоты, серную, фосфорную, азотную, надхлорную, муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гл колевую, молочную, яблочную, , лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую, пировиноградную, фенилуксусную, бензойную п-аминобензойную, антраниловую, п-оксибензойную, салициловую, п-аминосалициловую, эмбоновую, метан-, этан-, оксиэтан- и этиленсульфоновую; галоидбензол-, толуол- и нафталинсульфоно- вую, сульфаниловую кислоту; метионин, три тофан, лизин, или аргинин. Некоторые соли, например пикраты, мо но применять для очистки получек11ых сво бодных оснований. Целевые соединения могут быть получе ны в виде рацематов или оптически актив ных антиподов. Смеси рацематов разделяют известным приемами, например хроматографией и/и,аи фракционной кристаллизацией. Чистые рацематы можно разделять известными методами, например перекристал лизацией из оптически активного раствори теля, с помощью микроорганизмов или вза имодействием с оптически активной кисло той, образующей с рацематами соли, с по ледующим разделением полученных солей на диастереомеры. Из оптически активных кислот можно использовать Б - и L -винную, ди-о-толуилвинную, яблочную, миндальную, камфарсульфоновую или хинную кислоту. Пример 1. К раствору 7,95 г 1-( метилтиокарбамоил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидроимидазола в 10О мл ДМФА добавляют 2,4 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, перемешивают 30 мин при 50°С, прибавляют 10,25 1-метип-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола, перемещивают 4 час при , концентрируют в вакууме, обрабатывают водой, фильтруют, обрабатывают водой и эфиром, перекристаллизовывают из спирта и получают 1-(метилтиокарбамоил-)-2- -оксо-3- fl-метил-5-нитроимидазолил- -(2)j -тетрагидроимидазол, т. пл, 185187°С. Для синтеза исходного 1( метилтиокар бамоил )-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидроимидазола, т. пл. 168-171°С, 86,0 г этиленмочевины и 73,0 г метилизотиоцианата нагревают 4 час до 100 С при перемеши2473вании, охлаждают, промывают эфиром и водой, фильтруют, промывают смесью спиртэфир и перекристаллизовывают из метанола. Пример 2. К раствору 4,7 г 1-(бензилтиокарбамоил)-2-оксо-2,3,4.5-тетрагидроимидазола в 50 мл ДМФА прибавляют 0,95 г 50 о-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, нагревают 30 мин до 5О С при перемешивании, добавяяют 4,1 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нигроимидазола, перемещивают 4 час при , выпаривают в BaKjyMe, обрабатывают остаток водой, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, сушат над сульфа- том натрия, выпаривают в в.якууме, растирают остаток с эфиром, перекристаллизовывают из смеси хлороформ - спирт и получают 1-(бензилтиокарбамоил)-2-оксо-3- 1-метил-5-нитроимидазолил-(2) -тетрагидроимидазол, т. пл. 178-180°С. Для получения исходного тиокарбамоил- имидазола 86,0 г этиленмочевины и 149г бензилизотиоцианата перемешивают 6 час при 150 С, охлаждают, растирают с зфи- ром, а затем с горячим слирто., фильтруют и перекристаллизовывают из смеси хлороформ - этанол. Пример 3. К раствору 5,0 г 1-(метилкарбамоил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидроимидазола в 50 мл ДМФА добавляют 1,7 г 5О%-ной взвеси гидрида латрия в минеральном масле, переме1-; ивают I час при 50 С, добавляют раствор 7,2 г 1-метил-2-метилеульфонил-5-нитрон мкдазола в 30 мл ДМФА, перемещивают 3 час при 100°С, выпаривают в , добавляют к остатку воду, полученный красный paci-вор экстрагируют хлороформом, выделеш-юе масло очищают метанолом, перекристаллизовывают из метанола и пол чают 1-(метилкарбамоил)-2-оксо-3- 1-мети; -5-нитроимидазоли№-(2)J -тетрагидроимидазол, т. пл. 176-177 С. Для синтеза исходного метилкарбамоилимидазола, т. пл. 198-200°С, нагревают смесь 8,6 г этиленмочевины и 5,7 г метилизоцианата при 130°С в запаянной трубке в течение 3 час и перекристаллизовьт-вают из воды, а затем из смеси хлороформ-метанол. Пример 4. К раствору 16,4 г 1 - (мети лсульфонил)-2-ОКСО-2,3,4,5-TSTрагидроимидазола в 120 мл ДМФА добан- ляют 4,8 г взвеси гидрида натрия в минеральном масле, перемешивают ЗО мин при 50 С, добавляют раствор 2О,5 г 1-метил-2- 1етилсульфонил-5-нитроимидазо-ла в 70 мл ДМФА, нагревают 1 час до 100°С, выпаривают в вакууме, растворяют остаток в воде, охлаждают, отфильтровывают кристаллы, перекристаллизовывают их из смеси ацетон-метанол и получают 1- (метилсульфонил) -2-оксо-З- Г1 -метил-5-нитроимидазолил-{2) -тетрагидрокмидазол, т. пл, 202-204°С. Для получения исходного 1-(метилсуль фонил )-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидроимидазо ла, т. пл. 192-195 С, смесь 86,0 г эти ленмочевины и 115 г метансульфонилхло- рида перемешивают 6 час при 120 С, уда ляют хлористый водород током азота, охлаждают, прибавляют воду, нагревают на паровой бане до образования кристаллов, отфильтровывают их, промывают смесью спирт-эфир и перекристаллизовывают из метанола. Пример 5. К раствору 8,0 г 1-(бензилтиокарбамоил)-2 оксо-3- Cl-ме ти;1-5-нитроимидазо лил- (2)1 -2,3,4,5-тет рагидроимидазола в 80 мл ДМСО прибавляют 5 мл конпентрированной серной кислоты, нагревают двое суток на паровой бане, разбавляют водой, отфильтровывают осадок, растворяют его в этилацетате, при бавляют эфир, перекристаллизовывают из смеси этилацетат-эфир и получают 1-(бен зилкарбамоил)--2-оксо-3- 1-метил-5-нит poи iидaзoлкл--( 2) J -2,3,4,5-тетрагидрс- имидазол, т. пл. 113-115 С. Пример 6. К суспензии 1,5 г 5О%--ной взвеси гидрида натрия и 10 мл сухого ДМФА добавляют при размешивании в течение 15 М1Ш раствор 5,3 г 1- -этилтиокарбамоил-2-оксотетрагидро- имидазола в 2О мл сухого ДМФА, перемешивают 30 мин при 50°С в атмосфере азота, прибавляют в течение 5 мин раствор 4.,Г- г 1-метил-2- Метилсульфоннл-5- -нитрои лидазола в 1О мл сухого ДМФА, нагревают 4 час до 100 С. выпаривают в вакууме, перемешивают остаток с 50 м воды, экстрагируют этиленхлоридом, суша над сульфатом натрия, выпаривают, хрома тографируют остаток на силикагеле, элюи- руя 2%-ным раствором метанола в хлороформе, и получают 1- N -этилтиокарбамо Hjv2-OKCO-3 TI -мети; -5-нитроимидазо лил-(2) -тетрагидроимидазол, т. пл. 213 С (метиленхлорид-гексан). Исходное соединение, т. пл. 135 136 С, получают из смеси 8,6 г этиленмочевины и 8,7 г этилизотиоцианата, кот рую нагревают 4 час до 100°С, охлаждаю и перекристаллизовывают из смеси этанол эфир. Пример 7. К суспензии 2,2 г 5О%-ной взвеси гидрида натрия и 10 мл сухого ДМФА прибавляют в течение 15 мин 473 при размешивании раствор 8,7 г 1-( N,N - -диметилсульфамоил)-2-оксотетрагидроими- дазола в 20 мл ДМФА, перемешивают 1 час при 50°С в атмосфере азота, прибавляют раствор 9,25 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 20 мл сухого ДМФА, нагревают 3 час до 95°С в атмосфере азота при перемешивании, перегоняют в вакууме, растирают остаток с 45 мл воды, экстрапфуют этиленхлоридом, сушат и выпаривают. Остаток промывают гексаном, растирают с ацетоном, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид - эфир и получают 1( N, N -диметилсульфамоил)-2-оксо-3- - 1-метил 5-нитроимидазолил-(2 ) -тетрагидроимидазол, т. пл. 217 С, Для получения исходного 1-( N,N -диметилсульфамоил )-2-оксотетраг ид роимида- зола, т. пл. 129 С, смесь 17,2 г этиленмочевины и 28,7 г N,N -диметилсульфа- моияхлорида нагревают 3 час до 10О С, охлаждают, перемешивают с 10 мл метанола, отфильтровывают остаток, сушат, растворяют в 5 4-гНом растворе метанола в хлороформе, хроматографируют на 150 г сили- кагеля, элюируя 2%-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан. Пример 8. Смесь 34,4 г этиленмочевины и 54,2 г N, N -диэтилкарбамоилхлорида нагреваю 3 час до 110 С в атмосфере азота, охлаждают, разбавляют 200 мл ацетона, фильтруют, выпаривают и хроматографируют остаток на 45 О г сили- кагеля, элюируя 1-( N, N -диэтилкарбамо- ил)-2-оксотетрагидроимидазол 3%-ным раствором метанола в хлороформе. К суспензии 5,8 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в 2О мл сухого ДМФА добавляют при размешивании в течение 15 мин раствор 22 г получе1жого в виде масла 1-( 4,N -диэтилкарбамоил)-2-оксотетрагидроимидазола в 40 мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час в атмосфере азота при 50 С, добавляют раствор 24,6 г 1-метип-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 40 мл сухого ДМФА, поступают далее, как в примере 6, и полученный остаток (36 г) хроматографируют на 360 г силикагеля, элюируя 2, раствором метанола в хлороформе. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан получают 1- -{ N, N -диэтилкарбамоил)-2-оксо-З- 1-метил-5-нитроимидазолид-(2)J -тетрагид- роимидазол, т. пл. 133°С. Пример 9. К суспензии 24,5 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в 100 мл сухого ДМФА прибавляют при перемешиваНИИ в течение 15 мин раствор 78,5 г 1- ( N, N -диметипкарбамоил)-2-оксотетрагидроимидазола в 15О мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час при 50°С в атмосфере азота, в течение 1О мин добавляют раствор 102,5 г 1-метил-.2-метилсульфони; -5-нитроимидазола в 10О мл сухого ДМФА, нагревают 3 час до 10О°С, в атмосфере азота при перемешивании, поступают, как в примере 6, и после перекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан получают 1-( N,N -диметилкарбамоил)-2-оксо-3- l-метил-5-нитроимидазолил-(2) -тетрагидроимидазол, т. пл. 190 191°С. Для синтеза исходного 1-( N, N -диметилкарбамои л) -2-оксотетрагидроимидазо ла т. пл, 134-136 С, смесь 86 г этиленмочевины и 118 г N, N -диметилкарбамоилхлорида в 200 мл этиленхлорида нагревают 3 час до температуры дефлегмации в атмосфере азота, выпаривают, растворяют остаток в хлороформе, хроматографируют на 1,5 кг силикагеля, элюируя 5%-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан. Пример 10. К суспензии 4,5 г 5О%-ной взвеси гидрида натрия в 10 мл сухого ДМФА добавляют в течение 15 мин при перемешивании раствор 16 г 1-.этил- сульфонил-2-оксотетрагидроимидазола в 30 мл сухого ДМФА, перемешивают 45 ми при 50 С в атмосфере азота, прибавляют раствор 18,5 г 1-метил-2-.метилсульфони -5-нитроимидазола в 30 мл сухого ДМФА перемешивают 3 час при и поступа ют подобно примеру 6, получая после пере кристаллизации из смеси метиленхлорид - гексан 1-( N -этилсульфонил)-2-оксо -3- 1-метил-5-нитроимидазолил-(2) -тетрагидроимидазол, т. пл. 176-177°С, Для синтеза исходного 1-этилсульфонил -2-оксотетрагидроимидазола, т. пл. 114- 116 С, смесь 29,2 г этиленмочевины и 43,7 г этансульфонияхлорида нагревают 3 час до 110 С, перемешивают с 30 мл метанола, фильтруют, выпаривают фильтрат растворяют остаток в хлороформе, хроматографируют на 75О г силикагеля, элюиру 5%-ным раствором метанола в хлороформе и перекристаллизовывают из смеси мети- ленхлорид-г ексан. Пример 11. Аналогично примеру 1О из 5,8 г 1-(4-фторсульфонил)-2-о сотетрагидроимидазола и 5,0 г 1.-.метиЛ 2 -метилсульфони; -5-нитроимидазола получают 1- N-(4-фтopфeнилcyльфoнил)2-oкco-3- Е1-метил-5-нитроимидазолил- {2) .те рагвдроймидазол, т. пл. 198-200°С. 473 Исходный 1-(4-фторфенилсульфонил)-2-. -оксотетрагидроимидазол, т. пл. 183-.185ЯЗ, получают при нагревании 17 г этиленмочевины и 19,5 г п-фторфенилсульфонилхлорида в течение 3,5 час до 100°С и перекристаллизации из смеси метанол-вода. Пример 12. К1,3г 50%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и в 20 мл сухого ДМФА прибавляют по каплям при перемешивании раствор 5,41 г 1-пиперидинокарбони1 -2-оксотетрагидроимидазола в 15 мл ДМФА, нагревают до 50°С, перемешивают 30 мин, добавляют по каплям в течение 2О мин раствор 5,12 г 1- -метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 20 мл ДМФА, нагревают до 95°С и выдерживают 1 час при этой температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток смесью изопропанолэфир (5:1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают 1-пиперидшю-2-оксо-З- 1 -метил-5-нитроимидазолил.{2) -тетрагидроимидазол, т. пл. 152°С. Пример 13. К 1,92 г 50%г-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и 25 мл сухого ДМФА прибавляют по каплям при перемешивании раствор 7,96 г 1 морфолинокарбони; -2-оксотетрагидроимидазола в 15 мл сухого ДМФА, перемешивают 30 мин при 50°С, в течение 5 мин прибавляют раствор 8,2 г 1- метил-2-м&тилсульфонил-5-.нитроимидазола в 15 мл ДМФА, нагревают до 95 С, перемешивают 2 час при этой температуре, выпаривают в вакууме, промывают остаток эфиром с обработкой измельченным льдом, фильтруют и получают 1-морфолинокарбони№-2-оксо-3- 1-метил-5-нитроимидазолил-(2)3 - тетрагидроимидазол, т. пл. 180°С(зфир). Для получения исходного 1-морфолшюкарбониг 2-оксотетрагидроимидазола., т. пл. 158°С, к раствору 22,27 г 1-хлоркарбонил-2-оксотетрагидроимидазола в 80 мл безводного бензола добавляют по каплям при перемешивании раствор 26,1 г морфолина в 20 мл бензола, нагревают до температуры дефлегмации в течение 4 час, отфильтровывают осадок, обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола. Пример 14. Раствор 2,9 г 1-(метилсуяьфонил)-2-оксо-3- 1-метил- -нитроимидазолил(2j -тетрагидроимидазола и 1,9 г фторбората этилоксония в 200 мл хлороформа выдерживают 72 час при комнатной температуре, наблюдая вы деление вязкого масла, которое крнсталлизуется после растирания с этанолом. Кристаллы отфильтровывают, кипятят с ацетоном, перекристаллизовывают из водного этанола и получают фторборат 1-метил-2- 13- (метилсульфонил) -2-оксотетрагидроимидазоли; -( 1) -3-этил-5-нитроимидазолия, т. пл. 265-267°С, Пример 15. К раствору 3,0 г 1-(метилсульфонил)-2-оксо-3- 1-метил-5-нитроимидазолил-.(2) -тетрагидроим№дазола в 30 мл ДМФА, добавляют 3,0 г йодида калия, нагревают до температуры дефлегмации в течение 16 час, удаляют растворитель в вакууме, обрабатывают остаток водой, фильтруют, подкисляют фильтрат 2 н.соляной кислотой, охлаждают, филь руют, охлаждают фильтрат, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают два раз из смеси ацетонметанол и получают 1-( ме тилсульфонил )-2-оксо-3- 1-метил-4-нитроимидазолил-(2) -теграгидроимидаэол, т. пл. 180-182°С. Пример 16. Раствор 3,0 г 1-(м тилтиокарбамоил)-2-оксо-3- 1-мети№-5- -нитроимидазолил-(2) J -тетрагидроимидазола в 25 мл ДМФА и 3,0 г йодида калия нагревают 16 час до температуры дефлегмации, отфильтровывают осадок, промыва ют последовательно горячим этанолом и метанолом, перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают 1-(метилтиокарбамоил)-2-оксо-3- Г1 -метил-4-нитроимидазолип-(2 ) Д -тетрагидроимидазол, т. пл. 239-241°С. Пример 17 . Раствор 0,49 г 1-(метилсульфонил)-2-оксотетрагидроими- дазола в 5 мл ДМ-ФА перемешивают 1 час яри 50°С с 0,15 г взвеси гидрида натрия в минеральном масле, добавляют 0,57 г 1-метил-2-( метилсульфонил)-5-нитроимидазола, нагревают 3 час до 100 С при перемешивании, выпаривают в вакууме и смешивают остаток с водой. Ос док отфильтровывают, перекристаллизовыва ют из смеси ацето№-метанол и получают 1 -(метилсульфонил)-2-оксо-3- 1-метил-5-нитроимидазолил-(2) -тетрагидроимидазол, т. пл. 202-204°С, который идентиче соедин«1ию, полученному в примере 4. Для получения исходного 1-метил -2- -(метилсульфонил )-5-нитроимидазола смес 3,4 г 1-метил-2-(метилмеркапто)-5-ни-рроимидазола и 5 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода в 20 мл метоксиэтанола нагревают 6 час до 100 С со свежеприготовленной окисью титана, разбавляют водой, фильтруют, экстрагируют фильтрат хлороформом, упаривают экстракт и получают 2,5 г масла, медленно затве1 девающего при стоянии. Продукт перекристаллизовывают из этанола и из смеси хлороформ-эфир. Пример 18. К 6,1 г 5О9 г-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и 2О мл сухого ДМФА добавляют в течение 15 мин при перемешивании раствор 30 г 1-( М, N -диэтилсульфамоил)-2-ок- сотетрагидроимидазола в 5О мл сухого ЦМФА, перемешивают 1 час при 50°С в атмосфере азота, прибавляют раствор 25,6г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 40 мл cjocoro ДМФА, нагревают при перемешивании до 95°С в течение 3 час в атмосфере азота, отгоняют растворитель в вакууме и растирают остаток в 100 мл воды. Полученную взвесь экстрагируют этиленхлоридом, сушат экстракт, выпаривают в вакууме, досуха хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя 1%-ным раст вором метанола в хлороформе, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-эфир и получают 1-( N,N -диэтилсульфамоил)-2-оксо-3- Г1-метил-5-нитроимидазолил- -(2) -тетрагидроимидазол, т. пл. 146 147°С. Для получения исходного соединения, т. пл. 155-156 С, 51,6 г этиленмочевины и 90 г N, N -диэтилсульфамоилхлорица нагревают 3 час до НО С, охлаждают, растирают в 300 мл метанола, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, досуха, растворяют остаток в 5%-ном растворе метанола в хлороформе, хроматографируют на силикагеле, элюируя 5%-ным раствором метанола в хлороформе, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан и получают 1-{ N,N -диэтилсулъфамоил)-2- -оксотетрагидроимидазол, т. пл. 80-82°С. Пример 19. К1,6г 50%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и ЗО мл сухого ДМФА добавляют в те- чение 15 мин перемешивании раствор 5,9г 1-пирролидинокарбонил-2-оксотетрагидроимидазола в 15 мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час при 50°С в атмосфере азота, добавляют раствор 6,6 г 1-метил-2- -метилсуяьфонил-5-нитроимидазола в 2 О мл сухого ДМФА, нагревают 1 час до при перемешивании в атмосфере азота, удаляют растворитель в вакууме, растирают остаток в воде, экстрагируют этиленхлоридом, сушат и вьшаривают досуха. Остаток хроматографцруют на силикагеле, элюируя раствором метанола в хлороформе, перекристалпизовывают из смеси метиленхлорид-гексан и получают 1-пирролидинокарбонил-2-оксо-З- 1-мвтип-5-нитроимидазолил-(2) J -тетрагидро- имидазол, т, лл. 155-156 С. Для получения исходного 1-пирролидино карбонил-2-оксотетрагидроимидазола, т. пл 153-154 С, 40 г этиленмочевины и 72 г 1-пирролидинокарбонилхлорида, т. кип. 100 104°С/4,5 мм, нагревают 3 час до 110° охлаждают, прибавляют 200 мл хлороформа фильтруют, выпаривают фильтрат досуха, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя 4%-ным раствором метанола в хло роформе, и перекристаллизовывают из этил ацетата. Пример 20. К 3,5 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и 20 мл ДМФА дооавляют в течение 15 мин при перемешивании раствор 15,6 г 1-пирролидшюсулъфонил-2-оксотетрагидроимида-зола в 40 мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час при 50 С в атмосфере азота, прибав ляют раствор 14,4 г 1-метил-2-метилсуль фония-5-нитроимидазола в 30 мл сухого ДМФА, нагревают до 95°С в течение 1 час при перемешивании в атмосфере азота, отгоняют растворитель в вакууме, растирают остаток в 50 мл воды, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают из смеси метиленхлоридэфир и получают 1-пирролидиносупьфонил-2-оке о-3-f 1 -мети л-5 -нит- роимидазолил-(2)} -тетрагидроимндазол, т, пл. 226°С. Для синтеза исходного 1-пирролидиносульфонил-2-0 ксотетрагидроимидазола, т. пл. 150 С, 30 г этиленмочевины и 64,5 г пирролидино-1-сулъфонияхлорида, т. кип. 12О С/11 мм, нагревают 3 час до 110 С охлаждают, выпаривают в вакууме, растворяют остаток в 4%-ном растворе метанола в хлороформе, хроматографируют на силикагеле, элюируя 2,59о-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из этилацетата. Пример 21. К 1,92 г 50°/сг-ной взвеси гвдрида натрия в минеральном масле и 2О мл сухого ДМФА добавляют по каплям при перемешивании раствор 9,3 г 1-пиперидиносульфонил-2-оксотетрагидро- имидазола в 15 мл ДМФА при комнатной температуре, нагревают до 50°С, перемешивают 30 мин, прибавляют раствор 8,2 г 1-метил-2-метилсупьфонил-5-нитроимидазола в 25 мл ДМФА и выдерживают 2 час при 10О°С. Растворитель удаляют в вакууме, обрабатывают остаток ледяной водой, удаляют водный слой, обрабатывают остаток смесью изопропанол-эфир (5:1), перекристаллизовывают слабожелтый осадок из этилацетата и получают 1- пиперидиносуль- фонил-2-оксо-З- Г1-метил-5-нитроимида73OJnin-(2) -тетрагидроимидазол, т. пп. 92°С. Для получения исходного вещества, т. п. 201°С, к 17,4 г этиленмочевины приавляют при встряхивании 36 г пиперидиосульфонилхлорида, т. кип. 130 С/11 мм, ыдерживают 3 час при 100 С, охлаждат, резинообразный продукт реакции обраатывают смесью метанол-изопропанол (1: :1) и перекристаллизовывают зернистый продукт из метанола. Пример 22 . К раствору 8 г 1-( метилсульфонил)-2-оксо-4-метил-2,3, 4,5-тетрагидроимидазола в 30 мл сухого ДМФА добавляют 2,2 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, перемешивают 1 час при комнатной температуре, добавляют раствор 9,2 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 20 мл сухого ДМФА, и перемешивают 3 час. Растворитель удаляют в BaKyyA-ie, растворяют остаток в воде, охлаждают, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают из смеси метилетослорид-эфир и получают 1-(метилсульфонил)-2-оксо-3- - 1 метил-5-нитроимидазолил-(2 ) -4- -метилтетрагидроимидазол, т. пл. 199 200°С. Исходный 1-(мед илсуяьфонил)-2-оксо- -4-метил-2,3,4,5--тетрагидроимидазол, т. пл. 129-130 С, получают из смеси 10 г 4-метил-2-имидазолиаинона и 11,5 г метилсульфонилхлорида, которую в течение 3 час при перемешивании нагревают до 120°С в токе азота, охлаждают, добавляют воду и нагревают на водяной бане до образования кристаллического осадка. Осадок отфильтровывают, растворяют в хлороформе, хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол (93:7), и перекристаллизовывают из смеси метилен- хлопидгексан. Пример 23 . К раствору 8,2 г 1-(метилсульфонил)-2-оксо-2,3,4,5-тет- рагидроимидазола в 6О мл ДМФА прибавляют 2,4 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, перемешивают 1 час при кo Шaтнoй температуре, прибавляют раствор 12,45 г 1-(| -метоксиэтил)-2метилсульфонил-5-нитроимидазола в 20 мл ДМФА, перемешивают 4,5 час при комнатной температуре, удаляют ДМФА в вакууме на паровой бане, обрабатывают остаток ЗО г измельченного льда до образования кристаллов, отфипьтровываюгт кристаллы, перекристаллизовывают их из смеси ацетон-метанол в эфир и получают 1-(метилсульфонил)-2-оксо-3- 1- |i-метокси