СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ;У-[5- Советский патент 1969 года по МПК C07C231/02 C07C323/58 C07D473/38 C07D513/04 

Изобретение относится к получению соединений класса аминокислот. Иовые соединения обладают фармакологической активностью.

Предлагается способ нолучешш (6-n ринилтио)-валерил -.аминокислот или их производных общей формулы

S(CH2iiOONH-(CH2)n-CHY -COR .

где п -- целое члсло от О до 5; / - алкоксильная группа с дин-ейиой или разветвленной углеродной цепочкой с 1-8 атомами углерода, гидроксильная груииа, остаток аминокислоты ИЛИ дипептид со свободной или этерифицированной карбоксильной группой, содержащей 1-7 атомов углерода; Y - атом водорода или алкильный остаток с 1-5 атомами углерода, фенил, 3 - индолил или группы - СНоОП- CH.SH, - (СН2)2,-5СНз)„СОК, где m - целое ЧИСЛО от 1 до 3; R-алкоксильная группа с 1-8 атомами углерода.

S( СОХ

N(V-N

где X - хлор ИЛИ ааидная группа N.-ь подвергают взаимодействию .с эфиро.м ам.ииокислоты формулы HaN-(СНа) „ -CHY, где п Y имеют вышеуказанные значения, в -прнсутстВ;ии инертного оргаипческого растворителя, например хлористого метилена, с последующим щелочным омылением, например, едким натром полученного продукта или обработкой его эфиром аминокислоты и выделением целевых иродуктов известиым способом.

Пример 1. Этиловый эфир (6-пуринилтио) -валер:ил -гл1-1цина.

К суспензии 25,2 г (0,1 моль 6-(4-карбоксибутил)-тионурина в 500 мл. абс. хлористого метилена добавляют 0,2 мл безводного диметилформамида и затем по канлям при комнатной температуре приливают 13 г (0,11 моль хлористого тионила. Реакционную смесь нагревают 2 час до кипения с обратным холодильипко.м без доступа влаги и воздуха, затем охлаждают при температуре от -5 до -|-5°С В охлажденную смесь приливают раствор 4:1,2 г (0,4 моль) свежеперегнанлого этилового эфира глицина в 41 мл абсолютного хлористого метилена. После выдерживания в течение -ночи при К0мнат ной температуре прлливают 50 мл ЭТИЛОВ01ГО спирта и встряхивают смесь с 50 мл одномолярного раствора двууглекислого натрия и двалсды с водой по 50мл. После отгонки хлористого метилена (в .конце в вакууме водоструйного насоса при 40-50°С) перекр.исталлизовывают сырой этиловый эфир (6-.пурин,илтио) -валерил -глицин.а. Выход 31 г (92%). При Перекристаллизации из водного спирта соединение плавится при 155- 156°С. Пример 2. Этиловый эфир (6-пypин.илтио) -валерил -лейцина. К суспензил 0,05 моль 6-(4-карбоксибутил)-тиопурин - хлорида в 250 мл абс. хлористого метилена (получена ,по примеру 1) прил-ивают по каплям при температуре от -5 до +5°С смесь 8,76 г (0,055 моль) этилового эфира а - лейцина ц 11,2 г (0,11 моль) абс. триэтила1мина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь. Вынавший триэтиламинохлоргидрат растворяют, добавляя 25 мл воды. Органическую фазу перерабатывают по примеру 1. Остаток перекристаллизовЫВают из смеси ацетона с гексаном. Получают 13,8 г (70%) этилового эфира (6-пурннилтио)-валерил -а-лейцина с т. пл. 144-145°С; - 19,5°С (с-1, этанол). Пример 3. Диэтиловый эфир (6-пуринилтио)-валерил -а-аспара;гиновой «ислоты. К суспензии 0,05 моль 6-(4-,карбоксибутил)-тиопурилхлорида в 250 мл хлористого метилена (получена по примеру 1) добавляют при комнатной температуре 11,84 г (0,0525 моль) диэтилового эфира а-аспарагиновой кислоты как хлоргидрата. При температуре от -5 до +5°С к смеси придивают по каплям раствор 16,7 г (0,165 моль), абс. триэтиламина в 40 мл хлористого метилена. После обработки реакционной смеси ПО примеру 1 перекристаллизоБывают сырой диэфнр (выход 10,0 е, 95%) из смеси ацетона и гексана. Диэтиловый эфир (6-пуринилтио) -1валерил -а-аспарагиновой кислоты образует бесцветные иглы с т. пл. 114-116°С; а 20-10°С (с-1, этиловый спирт). Пример 4. Диэтиловый эфир (6-пуринилтио) -валерил -а-.глутаминовой кислоты. К раствору 5,32 г (0,02 моль) 6-(4-карбоксибутил)-тиопурингидразида в 400 лгл децимолярной соляиой кислоты приливают по каплям при перемешивании при О-5°С 20 мл молярного раствора азотистокислого натрия и продолл ;ают перемешивание при той же температуре до исчезнования реакции на йодкрахмалыную бумажку. На это требуется около 2 час. Реакционную смесь нейтрализуют 2Q мл I М МаНСОз и отсасывают выпавший осадок После выдерживания при 5°С в течение I час, после чего его промывают 20 мл воды. Сильно отсосанный, но еш,е несколько влаж ный азид в количестве 6 г взвешивают в 30 мл хлористого метилена. К Суспензии добавляют 16,1 г (0,08 моль) диэтилового эфира а-глутаминовой кислоты и оставляют смесь на 2 час при ко.мнатной темнературе. После экстракции реакционной смеси 10 мл воды и 10 мл 1 М 1 аНСОз .и отгонки растзО рителя в вакууме водоструйного насоса перекристаллизовывают сырой продукт из смеси ацетона с гексаном. По.лучают 4,8 г (55%) бесцветного диэтилового эфира (6-пуринилтио)-валерил -а-глутаминовой кислоты с т. пл. 100-101 °С; ,5°С (, этиловый спирт). При -м е р 5. (пуринилтио) -валерил -глицин. К раствору 4,4 г (0,11 моль) едкого натра в 85 мл воды приливают по каплям, перемешивая, при комнатной температуре 16,87 г (0,05 моль) этилового эфира (6-пуринилтио)-валерил -глициНа. После полного растворения вец,ества оставляют раствор на 2 дня при температуре 20-25°С, -подкисляют его разбавленной соляной кислотой до рП 2-3 и нерекристаллизовывают выпавший (6пуринилтио)-валерил -глицин из воды. Выход 15,1 г (98%) т. пл. 210-211°С. П р и м е р 6. (6-пуринилтио) -валерил -а-лейцин. РЧ раствору 0,44 г (11 млмоль) едкого натра в 20 мл воды Приливают по «апля.м при перемешивании При О-5°С 1,97 г (5 млмоль) этилового эфира (-цуринилт1ио)-валерил -а-лейцина и оставляют раствор на 2 дня при той же температуре. После обработки реакционной смеси по примеру 5 и перекристаллизации сырого продукта из водного ацетона получают (б- пуринилтио) -валерил -а-лейцина с выходам 1,63 г или 90%. Это соединение плавится при 93-95°С. а 20 -31°С (, 0,1 MNaOn). Пример 7. (6-пуринилтио)-валерил -а-аспарагиновую кислоту получают омылением диэтилового эфира (6-пуринилтио)валерил -а-аспарагиновой кислоты в количестве 2,12 г (5 млмоль) раствором 0,66 г (16,5 млмоль) едкого натра в 21 мл воды при О-5°С после 48 час выдерживания и обработки по примеру 6. Выход (6-пуринилтио)-валерил -а - аспарагиновой кислоты 1,84 г (100%); т. пл. 198-199°С (из воды); а о- -11°С (, децимолярный раствор едкого натра). Пример 8. Этиловый эфир (6-пуринилтио)-в.ал1ерил -тлицилгли1цина. К раствору 3,23 г (0,01 моль) (6-Пурини-лтио)-валерил -глици:на в 200 мл 0,1 М НС1 приллвают по каплям при О-5°С при перемешивании 10 мл децимолярного раствора NaNO,. Перемешивание реакционной смеси продолжают при комнатной температуре до исчезновения реакции на йодкрахмальную бу