Способ получения 5-окситриптофана Советский патент 1960 года по МПК C07D209/20 

Предлагается синтез 5-окоитриптофана из технически доступных акролеина и ацетиламиномалонового эфира, которые под действием катализатора Радионова вступают в реакцию Михаэля с образованием аль дегада, который не выделяют в чистом виде, а превращают в п-бензилоксифенилгидразон. Последний без выделения подвергают реакции Э. Фишера путем кипячения с водным раствором сульфосалициловой кислоты.

Пример 1. Получение бензилового эфира п-нитрофенола.

Смесь, состоящую из 40,5 г п-нитрофенола, 17,5 г едкого калия, 600 Луг 50/о-ного этанола и 34 лл хлористого бензила, кипятят в течение 12 час. Выход 47,9 г (72%). Т. пл. 105°.

Пример 2. Получение бензилового эфира п-аминофенола.

30 г бензилового эфира п-нитрофенола в 300 мл абс. спирта гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора (6 г при комнатной температуре и давлении 4-5 атм. После обработки хлористым водородом получают 26 г хлоргидрата бензилоксианилина (85,5%) с т. пл. 216-216,5°.

Пример 3. Получение п-бензилоксифенилгидразина.

Ксмеси, --состоящей из 60 г хлоргидрата п-бензилоксианилина, 240-мл воды и 4Q мл концентрированной соляной кислоты.тюбавлг:ют; размещивая,пр.и водный раствор 22г нитрита натрия в 36л.л воды в течение 30-40 мин. К полученному диазораствору ггриливаюг при температуре 7-10° в течение 15-20 мин. раствор 174 г хлористого олова в 430 ж...концентрированной со.чяной кислоты. Смесь размешивают 2 часа при комнатной температуре и отфильтровывают осадок комплексной соли гидразина. Его суспендируют в 400 мл -горячего этанола, добавляют 20 мл 40%-ного водного раствора едкого натра до рН 9. После фильтрации спиртовой раствор охлаждают. Выпавщий п-бензилоксифенилгидразин отфильтровывают.

-Выход 4-2,7 г {78,5%). .Т. пл. 103-105°.---

№ .12611,6- 5 --..-. ..

Пример 4. Получение этилового эфира р- (5-бензйлокси-3-индолил) 3-формиламино-а-карбэтоксипропионовой кислоты.

К раствору 35 г ц,ормиламиномалонового эфира в 200 мл сухого хлористого метилена, содержащего 2,9 мл спиртового раствора катализатора Радионова, прилиьают постепенно в течение 10-15 мин. раствор 11,5 мл свежеперегнанного акролеина в 57 мл хлористого метилена. Темнература реакционного раствора нод конец прибавления акролеина поднимается до 35. Раствор оставляют стоять при комнатной темнературе в течение 2 час., затем к нему добавляют 4 мл уксусной кислоты и о6,8 г п-бензилокси1.еаил1идразина. Смесь кипятят в течение 1 часа и оставляют на ночь при комнатной температуре. От реакционной смеси отгоняют растворитель в вакууме и к остатку приливают водный раствор 43-г сульфосалициловой кислоты в 430 мл воды. Смесь кипятят при энергичном размешивании в течение 2 час., затем ее охлаждают до комнатной температуры, продукт извлекают хлористым метиленом. Раствор промывают 5/о-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а остаток перекристаллизовывают из 170 мл бензола. По охлаждении отфильтровывают осадок этилового эфира р-(5-бензилокси-3-индолил)-а-формиламино-акарсэтоксипропионовой кислоты, который промывают бензолом до бесцветно, о фильтрата. Выход 22,7 г (30%). Т. пл. 145-146°. При перекристаллизации из водного спирта т. пл. 147-148°.

П р и м е р 5. Получение этилового эфира |3- (5-бензилокси-З-индолил)-а-ацетиламино-а-карбэтоксипропионовой кислоты.

К раствору 14,0 г ацетиламиномалонового эфира в 74 мл сухого хлористо1о метилена, содержащего 1,1 мл спиртового раствора катализатора Радионова, приливают постепенно 4,3 мл акролеина в 23 мл хлористого метилена. После двухчасовой выдержки к раствору добавляют 1,6 мл уксусной кислоты и 13,8 г п-бензилоксифенилгидразина. Смесь кипятят 1 час и оставляют при комнатной температуре на ночь. От смеси отгон5.ют растворитель и остаток кипятят при энергичном размешивании в течение 1 часа с водным раствором 16 г сульфосалициловой кислоты в 160 мл ьоды. Массу охлаждают и смолистый кристаллический осадок отфильтровывают. Его перекристаллизовывают сырым из водного спирта (/С-/о). Получают 16,0 г () кремоватого осадка этилового эфиря. р-(5-бензилокси-3-индолил) -а-ацетиламино -а- карбэтоксипропионовой кислоты. Ьго перекристаллизовывают вторично из 50 мл толуола. Выход 14,65 г (49,6%). Т. пл. 167-168°.

Пример 6. Получение р-(5-бензилок:и-3-индолил)-а-ацетиламиноа-карбоксипропионовой кислоты.

Смесь, состоящую из 14,6 г этилового эфира р-(5-бензилокси-3-индолил)-а-ацетиламино-а-карбэтоксипропионовой кислоты и 120 мл 10%ного Еодного раствора едкого натра, кипятят в течение 6 час. После подкисления выделяют свободную кислоту. Выход 12,2 г (95,5%).

Пример 7. Получение бензилокситриптофана.

15 г Р- (5-бензилокси-З-индолил) -а-ацетиламино-а-карбоксипропионовой кислоты декарбоксилируют в течение 4,5 час. путем кипячения в 80 мл воды, после чего к раствору добавляют 40 мл 30%-ного раствора NaOH и кипячение продолжают еще 24 часа. После подкисления раствора уксусной кислотой и нерекристаллизации полученного осадка из 30%-ной уксусной кислоть получают 10,5 г 5-бензилокситриптофана (90%).

Пример 8. Получение 5-оксктриптофана.

. 0,5 г бензилокситриптофана растворяют в 30 мл 5%-ного раствора NaOH и 0,1 г 10%-ного палладия на угле. Смесь гидрируют при комнатной температуре при 3-4 атм. После нейтрализации получают 5-окситриптофан, который перекристаллизовывают из воды. Выход 0,32 г (91%). Т. пл. (с разложением).