СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛМАСЛЯНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ Советский патент 1972 года по МПК C07C57/52 C07C51/347 C07C69/612 

Изобретение относится к способу получения замещенных фенилмасляных кислот и их про1ИЗВ01Д1НЫХ фор1.мулы 1,

«4

2- y-C-CH2-CH2-CO-R5

Ri

в KOTOipiOH Ri иредсгав-ляет собой хлор или яитрогруппу, Ra дредстайляет :0обой irsonipoпил, трет- бут ил «ли цикл-оалиил Ra и R4 - каждый |водор1од, иоти оди:н 1ВОДОрюд, а другой ги;дроиси-л, или вме1сгге 01б031начаю т кислюрод, Rs .тредст а вляе1т сабой ОН-пруапу, О - металл, л:Ибо О - алкнл, или ppyiHiny, отвечаю,./Y щую формуле 1 2 кото1р|ОЙ один из символо1в У И Z представляют со:бой алкил или тр1ет-а1М1и.но.алкил, в чалтногБи морфюлийилал|к«л, а другой 1обо8)нач1ает водород или алкил или У :и Z вместе с N обр1азуют 5-7членный гетероцикл, возможно содержащий еще один (до)ПОЛ|НИтельный) гетероатол, и в особенности морфолиновое ядро или 4-метилпиперазин, причем под алкилами подразумеваются низшие алкилы, а также их соли, конкретнее хлоргидраты соединений (указанной формулы), являющихся основаниями.

ветствии с изобретением следуюнд,им образом. 4-Фе и1л-4-кетомасляную кислоту общей фО|рм -л1 1 И

R2- II -C-CH,-CH,соон

приводят во взаимодействие с хлористым

алюминием в количестве, достаточном для образования комплекса с блокированной карбонильной групиой. Затем комплекс - полученный продукт реакции - хлорируют предпочтительно в среде хлористого метилена или

нитрованием заменяют хлор на нитрогруппу действием азотной кислоты, затем комплекс разлагают соляной кислотой при низкой температуре. Целевую кислоту или выделяют как таковую или переводят в соответствующие

етроиз,В|ОД1 ые И31вест1ным;и способа:М:и. Надри1Мвр, хлори.рОваииую кенокислоту во.сста:на1Вливают предпОЧТИтельно по Вольф-Кижнеру

или по Клем1менсеиу.

Для получения соединений, у которых Rs и

R4 представляют собой гидроксильные группы (оксигрупиы), восстаиовление ведут осторожнее при помощи сложного (комплексного) гидрида, иапример боргидрида натрия. Получающаяся при этом оксикислота всегда более

Нижеследующие примеры приведены ие для опраничйния, яо для пояснения настоящего изобретения.

Градусы даются по шкале Цельсия, точки кипения определены при давлениях, выраженных в миллиметрах ртутиого столба.

П р и м е р 1.

А. 4-(ж-Хло|р-/г-изо1П1рол1Илфанил)- 4- кетомасляиая кислота. Раствор 55 г 4-(ти-хлор-пизопропилфенил)-4-кетомасляной кислоты в 150 мл хлористого метилена приливают к 80 г хлористого алюминия. В процессе приливаиия происходит бурное выделение газообразного хлористого водорода. Затем в течение 7 час 30 iviUH барботируют 15 мл хлора, предварительно сжиженного в бане с искусственным льдом (твердой углекислотой). Оставляют на ночь, выливают на 800 г льда, подкисленного концентрированной соляной кислотой, декантируют, органическую фазу промывают до рН 6,5. Растворитель отгоняют и твердое вещество обрабатывают 20 объемами ацетонитрила, из которого он выкристаллизовывается. Получают 44 г хлорированной кислоты (хлорпроизводной кислоты), выход 69%, т. пл. 117- 118°.

С1: найдено 14%, вычислено 13, 95%.

Б. Соли натрия и кальция. Точную навеску в 20 2 (0,079 моль 4- (л -хлор-п-изопропилфепил)-4-кетомасляной кислоты в 300 мл дистиллированной воды нейтрализуют нормальной щелочью (1 н. раствором едкого натра) с фенолфталеином в качестве индикатора.

Раствор натриевой соли обрабатывают активированным углем, фильтруют и разделяют на две равные части.

Р1з первой частн выделяют натриевую соль после упарки воды, обработки гексаном, отсасывания и сушки. Получают 11 г соли.

Na: найдено - 8,33%, вычислено - 8,32%.

Ко второй части (порции) приливают по каплям 25 мл водного раствора хлористого кальция (7,9 г/л).

Выпадает кальциевая соль, ее отсасывают, промывают несколько раз водой, сушат до постоянного веса. Получают 8 г соли.

Са: найде Ю 7,14%, вычислено 7,31%.

Пример 2.

Бутиловый эфир 4- (ж-хлор-/г-изопропилфе 1ил)-4-кетомасляиой кислоты. Раствор 9 г 4(,н-хлор-п.-изоп1рапилфен1ил) - 4- кето масляиой кислоты в 60 мл н-бутанола насыщают соляиой кислотой и оставляют на 48 час. Отгоняют растворитель и дистиллируют сложный эфир. Получают 8 г (выход 73%), т. китк 0, - ЪУ.

С1: найдено 11,640%, вычислено 11,43%.

П р и м е р 3.

4- (.«-а |ИТ1ро-/г-иЗапропнлфвнил) -4-кето,ма.сл я пая кислота. Б те:чен1И-е 15 .чин в 300 мл концентрировапноЛ серной кислоты вносят при -5° 41 г 4-(.лг-хлор-я-изопропилфенил)-4-кетомасляной кислоты.

vie ок-оичаНаш П1рял;и;ва|Н|Ия перэмешииаютещев течение часа и выливают на il,500 кг льда, экстрагируют эфиром, эфирную фазу промывают до нейтральной реакции. Эфирную фазу сушат, отгоняют эфир, остаток обрабатывают 100 мл ацетонитрила при нагревании. Охлал дают, подтунают 23,5 г кислоты (.выход 45%), т. пл. 140°.

Пример 4.

А. 4- (ж-Хлор-я-г/эег-бутилфенил) -4-асе То масляпая кислота. В двухлитровую трехго|рлук) колбу В1НОСЛТ 310 г хлористого алюминия, 234 г 4-(га-трет-бутилфенпл)-4-кетомасляпо.11 кислоты и 600 мл хлористого метилена.

В раствор при перемешивании подают медленно, по каолям, в течение 5 час 60 мл сжиженного хлора. Продолжают перемешивать в течение ночи при 25°.

Выливают на 2 кг льда, дважды экстрагируют порциями по 20 мл хлористого метилена, пять раз промывают органическую фазу порциями по 500 мл воды, затем органическую фазу сушат и отгоняют хлористый метилен. Полученное вещество перекристаллизовывают из толуола. Получают 183 г (выход 68%) кислоты,т. пл. 119 - 120°.

Б. Натриевая соль. Нейтрализуют (тщательно) суспензию 8 г (0,0298 моль) 4-(мX ло1р -п-грет-бутл феиил) -4-:кето М асл яно и к и с лоты в 100 мл дистиллированной воды 1 н. едким натром в присутствии феиолфталеина (в качестве индикатора). Образующаяся натриевая соль тут же растворяется. Полученный раствор обрабатывают активированным углем, отгоняют воду и обрабатывают этанолом, который затем отгоняют с целью полного устранения следов воды. Полученную соль сусненди(руют в гексане, перемешивают в тече(ние 2 час, отсасывают, сушат. Получают 6,5 г натриевой соли.

П р и м е р 5.

н-Бутиловый эфир 4-(лг-хлор-/г-трет-бутилфенил)-4-кетомасляной кислоты. Суспензию 0,05 моль (13,4 г) 4-(.м-хлор-п-7/ ег-бутилфеаил)-4-кетомасляной кислоты в 60 мл н-бутанола насыщают газообразным хлористым водородом. Оставляют на сутки, среда становится вполне гомогенной. Через 48 час отгоняют эфир, т. кип. 0,2 155 - 158°.

CI: найдено 10,8%, вычислено 10,9%. Пример 6.

4- (лг-Нитро-«-г; ег-бутилфенил) -4-кетомасляная кислота. В литровую колбу наливают 300 мл концентрированной серной кислоты. Охлаждают до 0° и загружают при перемешинании 46,8 г (0,2 моль) кетокислоты. Раствор iieip-неет. Охлаждают до -10° и в течение 30 мин при указанной температуре приливают 42 мл дымящей азотной кислоты. Реакция сильно экзотермическая. Перемешивают 45 ммн при -10°, pacTBiOip проясняется. Выл.ипают на 2 кг льда и белый осадок трижды экстрагируют порциями по 500 лы хлористого метилена. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат, упари: вают досуха. Полученный продукт перекристаллизовывают из 320 лл .толуола (при нагреBaiHiMH). Раст1В;01ряют, дают охладиться до 30° и

.при .этой температуре приливают петролейный эфир, пока раствор помутнеет. Охлаждают до 0° и оставляют кристаллизоваться.

Отсасывают и сушат. Получают 36 г кислоты (выход 64%), т. пл. 134°. Пример..

A.4- (уИ-Хлор-й-циклогексилфенил) -4-кетомасляиая кислота. В трехгорлую литровую колбу вносят 177 г безводного хлористого алюминия. Медленно через капельную воронку приливают горячий (теплый) раствор 144 г 4- (и-циклогексилфенил) -4-кетомасляной кислоты в 330 мл хлористого метилена. В процессе приливания отмечается слабое кипение. Затем очень медленно, по каплям, приливают 33,2 мл предварительно сжиженного хлора. Приливание длится 5 час. Затем раствор выливают на 1 кг льда, содержащего 100 мл концентрированной соляной кислоты. Водную фазу дважды экстрагируют порциями по 200 мл гхлористого метилена, органическую фазу промывают водой,до рН 6,5, сушат; органический ра1ст1ВО|ритель отгоняют. Кислоту шерекристаллизовывают из 500 мл толуола. Выход .64%, т. цл. 159°.

Б. Натриевая соль. .Навеску (точную) в 10,г кислоты в смеси SO мл воды и 30 мл этаНОла нейТ|рал1И:зуют 1 н. ;едК|И|М натром в .сушствии индикатора фенолфталеина. Раствор обеспечивают активированным углем, растворитель отгоняют. Приливают 150 мл этанола И упаривают для отповки 01стато, воды. Выкристаллизовавшуюся -натриевую соль обрабатывают 200 мл гекса-на., перемешивают 2 час, о:т1са|СЫ1вают; сушат под . Получают (8,г соли.

Протйлитическое титрование Ю0%.

B.Кальциевая соль. 10 г кислоты в смеси этанола « 1воды (30; 70) -нейтрализуют 1 н. едким ,гНат$)ОМ -в присутствии фенолфталеина. К полученному раствору натриевой -соли приливают по каплям при перемешивании 23 мл раствора хлористого кальция (49,5 г/л). Выпавшую кальциевую соль обрабатывают водой (несколько промывок), сушат под вакуумом. Получают 10 г кальциевой слои.

Примерз.

,«-1эутиловый эфир 4- (у1г-хлор-л-циклогексилфеиил)-4-кетомасляной кислоты. Взвесь (раствор) 13,7 г (0,07 моль} 4-(,и-хлор-ге-цИ|Клогексилфенил)-4-кетомасляной кислоты в 70 мл «-бутанола насыщают газообразным хлористым водородом. Оставляют на 22 час, взбал-тывая время от времени. Смесь становится после 8 час гомогенной. Отгоняют растворитель и полученный эфир дистиллируют; т. кип. 0,8 210 - 215°.

Ректифицируют затем под более глубоким вакуумом; т. кип. 0,15 185-187°, Выход 12,5% J 77 % от тсoipетнческого).

ляпая к-1 |Слота. К раств-ору 26 г (0,1 моль} rt-циклогексилбензоилприоновой кислоты в 150 мл ко;щенлр.И1рО1ва:н.иой серной кислоты прил-ипают при -10° в течение 20 мин 24 мл ДЫАШщей азотной кислоты (поддерживая температуру -10°). ПеремешИвают 30 мин П1ри и раствор выливают на 200 г льда. Экстрагируют дважды порциями по 100 мл хлористого метилена, органическую фазу над сульфатом натрия. Отгоняют хлористый метилен и продукт перекристаллизовывают из 120 лгл толуола II 70 мл петролейного эфира. Получают 25 г кислоты (вы.ход 82%), т. пл. 129°. Примерю.

4- (л4-Хлор-д-г/7ет-бутилфен Ил) -4-оксима ляная кислота. Растворяют 0,05 моль (13,5 г кетокислоты в 100 мл абсолютного этанола и в течение 0,5 час прн 5° вносят маленькими порциями 5 г боргидрида натрия. Перемешивают еще 2 час, пока реакционная смесь не остынет до комнатной температуры, приливают 200 мл воды н концентрированной соляной кислотой доводят рН до 2. Экстрагируют эфиром, растворители после сушки отгоняют

под вакуумом. Нагревают 3 час при 50° под Г.акуумом. Получают 11 г смеси лактона н кнслоты. Выход кислоты 81%. П р и мер П. 4-(.и-ХЛОр-7г-ци1Клогексилфеннл)-4-0|Кси.масляная кислота. В 100 мл безводного этанола вносят 15 г (0,05 моль кетокислоты. В течение получаса вносят маленькими норциями 0,1 моль (5 г) гидрида натрия. После внесения всего количества дают температуре подпяться до 20° л перемешивают 2 час. Реакцио-нную смесь выливают в 200 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2 и экстрагируют эфиром. Эфирные фазы (фазу) сушат н эфир отгоняют. Получают

13 г окснкнслоты, частично лактоннзированной. Выход кислоты 86%. П р и м е р 12.

4- (.и-Хлор-/г-изо1П|ропилфе:Ш1л) -.масляная кислота. В ашпарат из нержа1веющей стали загружают 100 г кетокислоты. 75 г поташа (или едкого кали), 65 мл гидразингидрата и 535 мл гликоля.

Нагревают I час при 145° и 4 час нри 200°. Охлаждают, приливают 270 мл воды, водную

фазу экстрагируют порциями по 50 М-Л бензола, .ляют соляной кислотой и выпавшую кислоту экстрагируют бензолом. Бензольную фазу про.мывают водой до нейтральной реакцни, сушат, кислоту днстнллнруют.

Первая дистилляция: т. кип.0, -152°. Ректификация: т. пл. 0,. Получают 68 г (вы.ход 72%) кнслоты. Пример 13.

4- (./w-Хлор-п-изопропилфенил) -н-бутирамид. К 7 г хлористого тионила приливают в течение 30 мин при 20° раствор 12 г 4-(..1г-хлор-иизопропилфенил)-масляной кислоты в 50 мл бензола. Кипятят с обратным холодильником

и избыток хлористого тиснила. Хлорангидрид кислоты (неочищенный) обрабатывают 20 мл эф:ира и -прилшвают адри 10° к 100 мл .концентрированного едкого аммония. Перемешивают 30 мин. Реакционную смесь после нейтрализации фИЛЬпруют, П|р01мы.вают водой и .сушат вынавший амид в сушильном шкафу. Перекристаллизовывают из трех объемов бензола. Получают 9 г (выход 75%), т. пл. 116°.

Пример 14.

Хлоргидрат 4- (ж-хлор-и-изопропилфенил) бутирил-4-метилпиперазида. К 7 г хлористого тионила нриливают нри 20° в течение 30 мин раствор 12 г 4-(ж-хлор-д-изопропилфенил)масляной кислоты в 50 мл сухого (безводного) бензола. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 2 час (с обратным холодильником), под вакуумом удаляют избыток бензола и реагента. Затем к хлорангидриду кислоты п|р:ил:И1вают ;в течение 30 мин раствор 5 г N-метилпиперазина в 50 мл сухого бензола. Выпавший хлоргидрат обрабатывают подш,елоченной водой и свободным амином, экстрагируют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции. Из эфирного раствора амина, высушенного над сульфатом натрия, добавлением эфирного раствора хлористого водорода осаждают хлоргидрат. Сушат под вакуумом. Получают 13,5 г (выход 79%) хлоргндрата, т. пл. 144 - 147°.

Пример 15.

4- (ж-Хлор-л-изопропилфенил) -бутирилмор фолид. 12 г (0,05 моль) 4-(.л-г-хло;р-гг-изол1роп1Илфенил)-масляной кислоты обрабатывают (вышеописанным способом) 7 г хлористого тионила в 50 мл сухого бензола. К полученному хлорангидриду кислоты приливают в течение

1час 8,7 г морфолина в 50 мл сухого бензола.

2час нагревают при температуре кипения (с обратным холодильником), обрабатывают 200 мл воды и доводят рН до 6-7. Бензольную фазу промывают водой, сушат, растворитель отгоняют. Морфолид дистиллируют, т. кип. 0,1 196-197°. Получают 11,5 г морфолида (выход 74%).

П р п м ер 16.

Хлоргндрат-4- (лг-хлор-«-изопрогшлфенил) бутнрил-3-морфолипил-н-пропиламида. Вышеописанным (известным) способом обрабатывают 12 г (0,05 моль) 4-(л(-хлор-/г-изопропилфенил)-масляной кислоты 7 г хлористого тионила в 50 мл сухого бензола. К полученному хлорангидриду кислоты приливают в течение 0,5 час 0,05 моль (7,2 г) 3-морфолинилнропнламина. Нагревают 2 час при температуре кнпения. По.;гуче,нный хло ргидрат выделяют и переводят н основание в п),елочной среде. Выпавший осадок растворяют в эфире, эфирный раствор промывают до нейтральной реакции. Из высушенной эфирной фазы осаждают хлоргидрат добавлением безводного эфирного раствора хлористого водорода. Выпавший продукт отсасывают п сушат. Получают 16 г (выход 79,5%), т. пл. .

А. 4- (л -Хлор-п-т;зег-бутилфенил) -масляная кислота. В литровый аппарат из нержавеющей стали, оборудованный мешалкой, термометром и водоотделителем, загружают 115 г 4-(л«хлор-и-трег-бутилфенил)-4-кетомасляпой кислоты, 78 г едкого (гранулИ1рован1НОго), 500 мл диэтиленгликоля и 46 мл 85%-ного гидр азингидр ата. Нагревают в течение 2 час до 140°, затем 2

.Qc до 195-200°. Охлаждают, разбавляют 250 мл воды, дважды экстрагируют порциями но 400 мл толуола. Подкисляют и трижды экстрагируют порциями по 300 мл эфира, сушат над сульфатом натрия, эфир отгоняют, кислоту дистиллируют.

Получают 89 г вещества (выход 81,5%), т. кип. 0,.

Б. Соли натрия и кальция. В суспензию 15 г 4- (лг-хлор-/г-изонропилфенил) -масляиой кислоты в 200 мл 50%-«oiro этанола приливают 1 н. едкий натр до нейтрализации при индикаторе фенолфталеине. Полученный раствор разделяют на две порции по 100 мл.

100 мл полученного раствора упаривают досуха, растворитель отгоняют, дважды обрабатывают порциями по 50 мл этанола, который отгоняют после сушки. Твердый остаток (вещество) суспендируют в 100 мл гексана, перемешивают, отсасывают и сушат.

Остальные 100 мл обрабатывают раствором хлористого кальция (избытком) и образовавшийся осадок взбалтывают в течение ночи в растворе. Полученную соль кальция отсасывают, пять раз промывают порциями по 100.ил

дистиллированной воды н сушат. П р и м е р 18.

«-Бутиловый эфир 4-(лг-хлор-«-г/ ет-бутилфсннл)-масляной кислоты. Суспензию 7,5 г 4- (ун-хло1р-п-г/7ег-бут.илфенил) -масляной кислоты в 75 мл но;р:Мального бутанола насыН1ают СОЛЯ1НОЙ кислотой (хлор-истым водородом). Оставл яют на 16 час нр.и 20°. Из гомогепиой среды дистиллируют сложный эфгйр. Получают 7 г эфира (выход 77%), т. кип.

0,.

Пример 19.

Хлоргидрат 4- (.w-хлор-я-г/ует-бутнлфеннл) бутирил-1 -метилниперазида. А. Хлорангидрид кислоты. В трехгорлую

колбу на 250 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой и холодильником, загружают 37,5 хлористого тионила, затем нагревают на водяной бане при 35-40°. Затем в течение примерно 30 мин при этой же температуре приливают раствор 0,25 моль (63,5 г) полученной в примере 17 кислоты в 50 мл бензола. Дают температуре подняться до 50-60°. Перемешивают 2 час при 60-70°, затем подсоединяют колбу к холодильнику (для дистилляции). Дистиллируют при атмосферном давлении, пока температура не поднимется до 80° (в верхней части колонки). Хлораигидрид :числоты отгоняют нод ва.куумо м, т. кип. 0,05 -134-135°.

Б. Хлорангидрид метилпиперазида. В трехгорлую колбу емкостью 50 мл загружают ра-створ 0,05 моль (5 г ) N-метилпиперазина в 30 мл бензола. В течение часа приливают при перемешивании при 25-35° 0,05 моль (13,6 г) хлорангидрида кислоты. Нагревают 1 час при 80°, охлаждают до 10°, отсасывают образовавшийся хлоргидрат и промывают 30 мл охлажденного бензола. Полученное вещество сушат и перекристаллизовывают из 50 мл безводного бензола, т. пл. 158-161°. Получают 9 г хлоргищрата (вы.ход49%).

Пример 20.

4- (л-Хлор-п-грег-бутилфенил) -бутирилморфолид. Раствор 9 г морфолина в 15 лгл безводного бензола приливают в течение часа при 0° к 0,05 моль (13,6 г) хлорангидрида кислоты (полученного описанным в примере 19 способом). Перемешивают 4 час при комнатной температуре, выливают в 100 мл воды и бензольную фазу дважды промывают порциями по 100 мл воды. После отгонки бензола дистиллируют. Получают 12 г морфолида (выход 73%), т. КИП. 2 220°.

Найдено,%: С1 10,9; N 4,32.

Вычислено, %: С 10,8; N 4,19.

Пример 20.

A.4 -ж-Хлор-п-циклогексилфенил)-масляная кислота. В реактор из нержавеюш,ей стали -емкостью 500 мл, снабженный холодильником, мешалкой и термометром, загружают 46 г 4(./vj-хлор- г-циклогексилфенил) -4-кетомасляной крлслоты, 180 мл диэтйланглШсоля, 17 мл гидpaiSHiiiгидрата и 28,4 мг едкого кали (поташа). Нагревают до 140° ( 1час), затем 2 час при 180-190°. Охлаждают, приливают 90 мл воды, водную фазу трижды экстрагируют порциями по 200 мл бензола. Водную фазу подкисляют до рН 2 и трижды экстрагируют порциями по .200 мл бензола. Бензольную фазу промывают

водой (до рН 6), сушат, упаривают досуха. Киюлоту 1п&рек1ри1ст аллизо1вывают -из гексана. Получают 36 г кислоты (выход 82%), т. пл. 67-68°.

Б. Натриевая соль. Приготовляют суспензию 10,5 г 4-(уи-хлор-д-циклогексилфенил)масляной кислоты в смеси этанола с водой (30:70) Нейтрализуют (то-чно) 1 н. едкИМ натром в присутствии индикатора фенолфталеина. Раствор обрабатывают активированным углем, отфильтровывают, растворители отгоняют. Приливают 100 мл этанола и вновь после сушки отгоняют. Натриевую соль размешивают в 200 мл гексана, отсасывают и сушат под вакуумом. Получают 9 г.

Na: найдено 7, 63%, вычислено 7, 60%.

B.Кальциевая соль. К раствору «ат.риевой .соли, полученной исходя из 10,5 г 4-(лг-хлор-пциклогексилфенил)-масляной кислоты, суспендироваг ной в 70 мл воды и 30 мл этанола и точно нейтрализованной едким натром в присутствии фенолфталеина, приливают по кап.пям 20,2 Л4Л водного .раствора хлористого кальция (96,3 г/Л). Кал-ьциевую соль отфильтровы.вают, промывают несколько раз водой и сушат

10

под вакуумом. Получают 9 г соли.

Са: найдено 6,5%, вычислено 7,67%.

Пример 22.

к-Бутиловый эфир 4-(хлор-/г-циклогексилфенил)-масляной кислоты. Суспензию 10 г кислоты в 60 мл бутанола иасышают соляной кислотой и оставляют на 40 час. Бутанол отгоняют, эфир дистиллируют. Получают 11,5 г сложнопо эфира (выход 96%), т. шил. 0,2 171°. С1: найдено 10,47%, вычислепо 10,557о.

Пример 23. 4- (л-Хлор-п-циклогексилфеНИЛ)-:б13Т.И1раМИД.

А. Хлорангидрид кислоты. В трехгорлую литровую колбу загружают 210 г хлористого

тионила и в течение 30 мин. приливают при 35 -40° раствор 264 г кислоты в 200 мл сухого беизола. После дополнительного нагревания при кипении в течение 2 час отгоняют избыток бензола и хлористого тионила. Хлорангидрид

дистиллируют под вакуумом. Получают 131 г (выход 48%) хлорангидрида кислоты, т. кип. 0,4 -180-182°. В большинстве случаев хлораншидрид можно И:ап1ользовать неочищенным, без ректификации.

Б. Амид. В трехгорлую колбу на 100 мл загружают 50 мл концентрированного аммиака (едкого аммония) и в течение 20 мин при комнатной температуре вносят 14 г хлорангидрида кислоты. Нагревают еще 2 час при 80° при

перемешивании. Охлаждают до 0°, выпавший амид отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Получают 100 г (выход 77%), т. пл. 136°. Пример 24.

Хлоргпдрат-К-метилпиперазида 4-(лг-.хлор-к -циклогексилфенил)-масляной кислоты. В трехгорлую колбу на 250 мл загружают раствор 5 г N-метилпиперазина в 50 мл сухого бензола и в течение 1,5 час приливают 0,05

моль (15 г) хлорангидрида кислоты в 50 мл сухого бензола. К концу реакции температура поднимается до 40°. Охлаждают, хлоргидрат отфильтровывают и сушат. Перекристаллизовывают из 30 мл бензола. Получают 14 г хлоргидрата (выход 70%), т. пл. 160-165°. П р и м е р 25.

4-(.1г-Хлор-/г-циклогексилфенил)-бутирилморфолид или иначе морфолид 4-(.лг-хлор-п-циклогексилфенил)-масляной кислоты. В трехгорлую колбу на 100 мл за.лружают 7 г хлористого тионила. В течение 20 мин приливают раствор 13 г (0,046 моль) 4-(лг-хлор-п-циклогексилфенил)-масляной кислоты в 15 мл сухого бензола при охлаждении, не допуская поднятия температуры выше 40°. Перемешивают 30 мин при 40° (водяная баня). Присоединяют перегонное устройство и отгоняют бензол и избыток хлористого тионила. Дистилляцию заканчивают под вакуумом. Затем в течение 20 мин

приливают раствор 8,7 г (0,1 моль) морфолипа;в 0 мл б;е1нзола. При этом температура подпнмается до 50°. Нагревают 30 мин при 50°. Реакционную смесь выливают в 400 мл воды, декантируют и бензольную фазу трижды экстБензольную фазу сушат над сульфатом натрия, обесцвечивают активированным углем и отгоняют бензол. Получают 17 г неочищенного продукта, его дистиллируют, затем реактифицируют. Получают 9,5 г (выход 59%), т. кип. 0,4 240°.

Пример 26.

Хларгидрат 4- (л{-хло|р-а-цИ1Клог€1КсилфеНИл) -бутирил- (3-морфолинил-н-пропиламида). К 13,75 г (0,046 моль описанного в примере 23 хлорангидрида кислоты приливают при 20° в течение 0,5 час 14,5 г Ьамино-З-морфолинпропана в 50 мл бензола. Продолжают перемешивать 1,5 час при 5°, отфильтровывают образовавшийся хлоргидрат и промывают бензолом. Бензольную фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат и нейтрализуют безводным эфирным раствором газообразного хлористого водорода. Отсасывают хлоргидрат амида, промывают петролейным эфиром и сушат до постоянного веса. Получают 16 г (выход 82%), т. пл. 114-117° (при разложении).

С1: найдено 16,0%, вычислено 16,0%.

N: найдено 3,20%, вычислено 3,16% (протолитическим титрованием).

Предмет изобретения

Способ получения замеш,енных фенилмасляных кислот или их производных общей формулы

RS 4

2- C-CH2-CH2-CO-R5 R,

12

где R - хлор или нитрогруппа,

R2 - ИзО|П|ропил, трет-бутил или циклоалкил,

Нз, R4 - каждый водород, или один водород, другой гидроксил, или вместе обозначают кислород,

Rs - гидроксил; О - металл, алкоксил

/Y

или группа N „ ,в которой один из символов У и Z представляет собой низший алкил или грет-аминоалкил, в частности морфолинилалкил, а другой обозначает водород или алкил или У и Z вместе с N образуют 5-7членный гетероцикл, который может содержать еще один гетероатом, например, морфолиновое ядро или 4-метилпиперазин, или ихпроизводные, отличающийся тем, что 4-фенил4-кетомасляную кислоту общей формулы

R2- 3 -CH2-CH

-СО ОН

где Ra имеет указанные значения, обрабатывают хлористым алюминием в количестве, необходимом для образования комплекса соответствующей кетокислоты с блокированной карбонильной группой, полученный продукт реакции-комплекс-хлорируют, например, в хлористом метилене, или нитруют, образующиесяпри этом замещенные фенилмасляной кислотывыделяют, отбирают или переводят в соответствующие производные известными приемами-.