Изобретение относится к сгхособу попуче-ния новых производных диазепина с лучшими фармакологическими свойсгвами чем у из вестных структурных аналогов подобного дей сгвия. Предлагается основанный на реакции аммонолиза карбоновых кислот или их функци ональных производных способ получения соединения общей формулы где R. - атом водорода или алкЕлгруппа с 1-3 атомами углерода; и Rj - атом водородаз алкипгругша с 1-6 атомами углерода или оксиалкйлгру& П:л .; t; ато;-. углеродДа диалкиламиноan;:iia jynj:i,u:i с 4-7 атомами углерода или ая,:;кл:гр;/п;:ъ:. с 7-9 атомами углерода, приHHa:j-i;e s жк ггруплы R и могут быть СБЯЗгавк Еепосредстванно между собой или в pi - 1;л;к 7Г -яопожопии через атом кислоро;Шл;гру;.и:)ч ;-1мзшую алкилиминогруппу с иапхпди; 11-а-югруппу максимум с 4 ато- /.гяйрода я ДБ5хзалентным остатком, содар Агадим .ia;;-;o;j, 1О атомов углерода; :сол::5;:д А И 3 могут быть замещены гаглой/Мг. до t:Tn::viHoro номера 35, алкил- или ажюксагрупп&ми с 1-6 атомами углерода к, ::;,. трЕфторм-эткл-- или нитрогруппами, wmi их 5--экасеЗ, или их солей с неорга- ЕЕ зсккг/щ ИЛИ ор; а1;гческими кислотами, В соединени.шс; общей формулы 1 радикал .а..есгве .груапы являе-тся, напри- .Г:-:, noivi кгк пролилом, в чаогносги ме- .-автигэлы R., и R, каждый в качест- С, елкгиа могут быть, например, iOMs изспропилом, бутилом, изобути- .,а ;тилО1а,- изоп.енггилом или гексилом, .-rra-T3Jib ;io или этилом. При- : о:;с;:а;их;:Шьных групп с 2-6 атомами
углерода являются, в часгносги, 2-оксипро- пил-, 3-оксипропил-, 2-оксибутил-, 3-оксибутил-, 2-окси-1-метилпропил-, 2-оксипенTHJt-, 2-оксигексил-, в частности, 2-окси- этилгруппы; диалкиламиноалкклгрупп с 4-7 атомами углерода - например, 2-(диметиламино)-, 2-(диметиламино)-пропил-, 3-(диметиламипо)-пpoпиJ -, 2- (диэтиламино)-этилили 3-(диэтиламино )-пропилгру1шы, а арал килов максимум с 7-9 атомами углерода - например, бензил-, фенетил-, ( -, о, мили п-метилбензил-, 3-фенилпропил- или сС -метилфенетилгруплы.
Связанные между собой вышеуказанным образом алкилы R и Rj образуют вместе с соседним атомом азота, т.е. в качестве группировки SKj R,, например, 1-азиридинил-, 1-азетидинил-, 1-пирролидинил-, пи- перидино -, гексагидро -1Н - азепин -1 - ил -, морфолино-, 1-пиперазинил- или гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-илгруппу. Обе последние группы могут быть замещены в положении 4, т.е. в иминогруппе, например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, 2-оксиэтилом, 2-оксипропилом, 3-оксипропилом или 3-оксибутилом, в ТО время как все вышеуказанные кольца у атомов углерода могут быть еще замещены этилом, пропилом или, в частности, метилом. В качестве С-алкилзамещенных или С- и N -замещенных остатков NR R следует назвать 2-метил-1-азиридинил, 3,3-диметилацетидинил-, 2,5-диметил-1- -пирролидинил-, 2-метил-, 3-метил и 4-ме- гилпиперидино-, 2,6-диметилпиперидино-, 2,4,6-триметилпиперидино-, 2,2,6,6-тетраметилпиперидино-2,5-диметил 1-пиперазинил-, 2,4,5-триметил-1-пиперазинил-, 2,4, 6-триметил-1-пиперазинил- и 3,4,5-Триме- тил-1-пиперазянилгруппы.
А-томами галоида в качестве заместителей колец А и В являются атомы фгора, хлора или брома. Примером алкил- или алко ксигрупп с 1 - 6 атомами углерода являются метил, этиЛ, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2,2-диметилпропил, гексил или изогексил, или мегокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-бутокси-, Изобутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, 2,2-диметилпропокси-, гек- сйлокси- или изогексилоксигруппа.
Заместителем кольца А является предпочтительно фтор, бром, трифторметил, и прежде всего хлор или нитрогруппа. Такой заместитель находится, в частности, в положении 8. Кольцо В предпочтительно незамещено или замещено фтором, хлором, бромом, трифторметилом или нитрогруппой в любом положении, в частности фтором или хлором в орто-положении.
Согласно изобретению соединения общей формулы 1 или их 5-окиси, или их соли по5 лучают взаимодействием карбоновой кислоты общей формулы
где i имеет указанные выще значения, кольца А и В могут быть замещены, как указано выще, или ее реакционноспособного функционального производного, или ее 5-окиси с соединением общей формулы
R,
H-NC R,
1U
где R 2 и RJ
имеют указанные вьпие значе- ., или с его реакционноспособным функциния. ональным ПрОИЗВОДНЬ1М.
Полученный продукт в соответствующем случае окисляют в 5-окись или при необходимости переводят в соль неорганической или органической кислоты.
Б качестве функционального производного карбоновой кислоты общей формулы II используют ее эфиры, галоидангидриды, ангидриды, смещанные ангидриды, предпочтительно хлорангидрид или низщий алкиловый эфир.
Из функциональных производных соединений общей формулы 311 применяют, например, W -триметилсилильные, амиды моноалкилсерной и диалкилфосфористой кислот, а также изоцианаты и изtxгиoдиaнaты, В качестве окислителей для получения 5-окисей соединений общей формулы I используют перекись водорода или надкислоты.
Исходное соединение общей формулы Ц ополучают последовательной цепью превраще- 1йй, включающей диазотирование аминобен- зофенона общей формулы
rNffo
w
gQ где кольца А и В могут быть замещены. как указано выше, сочетание образующихся солей диазония с эфирами (2-хлоралканамидо)-мало новой кислогь, хлоралканамидогруп- па которых имеет не более 5 атомов углерода, и превращение продуктов сочетания в соединении обшей формулы S-C-CH-RI где К. имеет указанное выше значение, кольца А и В могут быть замещены, как указано вьшхе. Затем соединение общей формулы Ч подвергают взаимодействию (после предварительной обработки йодидом калия) с водным аммиаком или гексаметюхентетр- амином. При этом атом галогена замещаетс на аминогруппу с одновременным замыкани- ем кольца и образованием карбоновой кисло ты общей формулы II , Циклизации с образованием карбоновых кислот общей формулы Ц можно подвергнут так же азиды общей формулы где Rj имеет указанное вьпые значение, кольца А и В могут быть замещены, как указано выше, которые получают при дейо ВИИ азида натрия на соединения общей формулы у после их обработки йодидом калия. П р и мер 1. 5,О8 г (0,О15 моль) 6-фени№-8-хлор-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепинкарбоновой кислоты кипятят 1 час с 5О мл тионилхлорида. Раствор упаривают в вакууме при 4О°С, ос-тато растворяют в 1ОО мл абсолютного толуола а снова упаривают. К полученной смеси 6 -фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбонйлхлорида и его ги фохлорида приливают 22 г (0,3 мол диэтиламина в 1ОО мл абсолютного диокса- на, кмпя-тят 1 час, затем ynaptiBaiOT реакционную смесь при 4О С в вакууме, а оота- ГОК растворяют в 25О мл хлороформа и 100 мл воды. Далее органическую фазу Промываюг водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме при 40 С. Остаток кристаллизуют из смеси бензолгексан и получают Я , N -диэ-тил-6-фенил-8-хлор-4Н- - -триазоло (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоксамид, т.пл, 173-177 С. Аналогично получают при использовании указанных ниже аминов следующие продукиз Ды;.;отнламина-.Й i М -диметил-6-фе- ни/}-8-хлор-4Н- S гр:газоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазенин-2-карбоксамцд, т. ил.. 133- 137 С (из смеси метиленхлорид-1ексан); из метиламина- Л -метил-6-фенил-8- -хлор-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бен- зодиазепин-2-карбоксамид; из этиламина- К-этил-6-фенил-8-хлор 4Н- 5 .-тряазоло(1.,5-а) (1,4)-бензодиа- зепии-2-карбоксамид; из изопропиламипа- Н изопропил-6-фе- нил-8--хлор™4Н S -триазоло-(1,5-а) (1,4)- -бе ;зодиазепкн-2 карбоксамид; из пирролкдина- - 6-фе11ил-8-хлор-4ii & .-,триазо,по-(1.) (1,4)-бензодиазс пи..ил1 ™ :апбонилЗ -пирролидин; КЗ пиперкдина- 1- || 6 фенил-8-хлор-4Н S -Грйазо/ -(1,5--а) (1,4)-бензодиазепин-2--Hif -карбонил} -пиперкцин; из морфолина- 4 Ife-фенил-8-хлор-4Н- - 5- Гриазоло--(1,3-а) (1,4)-бензодиазе пин-2-иг: -гИ-рбонил -морфолин; аз 1 метЕЛ11иперази1га-:1 1 J5-фенил-8- -хлор-4ri™ S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бен- зодиазепин™ -карбонил j -4-метияпипе- разиНф При этом для растворения остатка, образующегося после угшриЕ ания реакционной смеси, используют смесь метиленхлорида и .,р тт3ора едкого натра, При использовании указанных далее за- Meriuemibijc 6-фенил -4Н S -триазоло-(1,5-а) (1,4) -бенэодиазепин-2-карбоновых кис- ПОТ (О,О15 моль) н диэтиламчна (0,3 моль) или диметиламина (0,3 моль) получают следующие амиды: из 6 Чо-хлорфенил)-8 хлор-4Н- S -три- азоло (1,5-а) (1,4 )-бензодиазепин-2-карболовой кислоты-«-N J К -диэтил-6-(о-хлорфенкл)-8-хлор-4Н S - триазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепиг1--2-карбоксамид, т, пл, 156- (из изопропанола), и N,N -димеГьЛорфенил)--8-хлор-4Н- S -триазоТИ-ГЬ-бло-(1,5 1) (1,4) -бензодйазеш1Н-2-«арбоксамидг т. плс 142-145 С (из изопропанола); из 6-(о-фторфенил)8-хлор-4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4 )-бензодиаз8пи№-2-карбоновой кислоты- - Я ,N -диэтил-6-(о-фгор- фенил)-8-хлор-4Н- S -rpHaaoflo-djS-a) (1,4)-бензодиазепий-2-карбоксамид, т.пл. 20О-202°С (из изопропанола), и Я ,N -диметил-е-(о-фгорфенил)-8-хлор-4Н-S -триазоло-(1,5-а) (1,4}-бензодиазепин 2-карбоксамид, т.пл. 1SO-182 С (из изопро панола); из 6-(оС,Л,,оС --трифтор о ач лил)--8-хло -4Н- S -триазоло-(l,5-a) (1,4)-бензош азепин-2-карбоновой кислоты Ц , U -дй- этил- и N 1N -диметил-6-(«/.,сС,о1-трифто -о-толил)-8-хлор-4Н- S --триазоло-(1,5--а.) (1,4) бензодиазепи -2-карбоксамид; из 6-фенил-8-фтор-4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин 2-карбоновой кислогы- N, N -диэтил- и N, -диметил -6-фенил-8-фтор-4Н- -триазол(1,5-а) (1,4 )-бензодиазепин-2 карбоксамид; из 6-фенил-8-бром-4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4)бензодиазепин-2-карбоновой кислоты- K,N -диэтил- и N .И -димегил-6-фенил-8-бром-4Н- S -чгриазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепи -2 карбоксамид. 6-Фенил-8-хлор-4Н-S -триазоло--( 1,5-а) (1,4) -бензодиазепин-2-карбоноБую кислоту получают следующим образом, 58,0 г (0,25 моль) 2-амино-5-хлорбензофено5И в смеси 310 мл ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты (4:1) диазотируют при комнатной температуре 50 мл (0,25 моль) водного расгвора ниТрита натрия, К полученной соли диазония прибавляют 150 г льда, прикапывают после довательно 52,4 г (О,2О8 моль) дкэтилового эфира (2-хлорацетамидо)-1 лалоновой кислоты в 600 мл ацетона и в течение 2О мин при - 276,0 г (2 моль) карбоната калия в 500 мл водьи Затем перемешивают 1 час и приливают бензол и насыщенный раствор хлористого натрия. Далее раствор бензола отделяют, промьгоают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получают 121 г сырого диэтилового эфира (2-хлорацетамидо) - (2-бензоил-4-хлорфенил- азо)-малоновой кислоты, который раствор;; ют в 1,5 л диокеана, К полученному раствору прибавляют 3 6 г (0,9 моль) гидроокиси натрия в 2 л воды, смесь перемещивают ЗО мин и диоксан упа ривают в вакууме. Остаток растворяют в 5ОО мл воды, прибавляют 2О г активированного угля, смесь интенсивно перемешива ют и фильтруют через очищенную диатомо-вую землю, К фильтрату при интенсивном перемешивании приливают 2 н.соляную кис- логу до кислой реакции, выпавшую карбоновую кислоту отсасывают, промывают водой и перекриоталлизовывают из горячего метанола. Получают 1-(2 бензои1 4-хлорфенил)-5- (хлорметил )-1 Н-1,2,4-ариазол-З-карбоновую кислоту, т. пл. 169-171 С ( с разд.). Аналогично получают: из 2-амино-2 ,5-диxлopбeнзoфeнoнa: l- 2- (о хлорбензоил )4-хлорфенил -5- (хлорметил )-1Н-1,294- гриазол-3-карбоновую кислоту, т. пл, 17О-175 С (разл,); вещество осаждают из раствора в водном аммиаке при помощи 2 н, соляной кислоты ; из 2-амино-5-хлор-2-фторбензофенона- 1 2i (о-фгорбензоил )-4 хлорфенилД-5-(хлорметил )-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбоновую кислоту; из 2-амино-5-хяор-2(трифгорметил)-бензофбнона - 2-(oL,, cL -трифгор о-толил)-4 хлорфенил 3 -5- (хлорметил)-1 Н- l,2s4- pHa3O№-3-карбоновую кислоту; из 2- мино-5-фторбензофенона- 1-(2-бензои 4-фторфенил)-5- (хлорметил)-1 Н- 152,4-триазол-3-карбоновую кислоту; из 2-амино-5-бромбензофенона- - (2- -бензои лбромфенил )5- (хлорметил )-1 Н-1,2, 4-триазол -3-карбоновую кислоту, 33,2 г (О,2О моля) йодида калия растворяют в 85 мл воды. Полученный раствор разбавляют 850 мл диоксана и при 25 С прибавляют при перемешивании к 71,5 г (о, 175 моль) 1-(2-бензоил-4-хлорфенил)-5 (хлорметил )-1 Н-1,2,4-триазол-З -«арбоновой кислоты, содержащей эквнмолярное количество метанола. Реакционный раствор нагрева}01- 1 час до 45-5О С, затем приливают 0,5 л водного аммиака, нагревают 2 час при 45-5О°С и упаривают в вакууме, Остаток растворяют в 2 л воды и к раствору нрибавляю-т 2 н,соляную кислоту до киолой реакции, Вьшадает карбоновая кислота, которую отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции. Затем дополнительно промывают метанолом и высушивают в ва- кууме при 12О-13О С. Полученная 6-фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)- -бензодиазепи -2-карбоновая кислота разлагается при 17О С. Аналогично получают: из 1- 2-(о-хлорбензоил)-4 хлорфенил5-5™ (хлорме:гил )1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты- в-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепй:н--2-карбоновую кислоту, т.пл, 19О-19 С (разл,, из метанола); из 1- 2(о-фторбензоил)-4-хлорфенилЗ -5- (хлррмо-тил )1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 6(о-фторфенил)-8-хлор-4Н-S -триазоло-(1,) (1,4)-бензодназепин9,
-2-карбоноБую кислоту, т, пл. (разл., из меганола);
из 1- L2-(ci-jO-, о(-трифгор-о- олил)-4- -хлорфенил7-5-(хлормети л )-1 ,2 J 4--триазол-3-карбоновой кислоты- 6--{ оС , оС, «С - -грифгор-о голил)8 хлор-4Н S - риазоло-(1,5-а) (1,4 )бензодиазепин-2-карбоновую кислоту;
из 1- (2-бензоил-4-фгорфенил 5™ (хлорметил )-1 Н-1,2,4-тр иа зол 3 карбо новой кислогы- 6-фенил-8-фтор-4И S -гриазоло- - (1,5-а) (.1,4 )-бензодиазе1шн-2 карбоновую кислоту;
из 1- (2-бензоил-4 -бромфеи1ЯЛ)-5 (хлор- метил)-1Н-I,2j4-триазол-3 карбоновой кио- 15 лоты 6-фенил 8-бром 4Н S -триазоло-(1,5-а ) (1,4)-бензодиазеяин 2-карбоновую кислоту. Пример 2, 3,63 г (О,01О2 моль) б-(о-фгорфенил) -триазоло-(1,5-а) (lj4)-«6eH3OAf a3efiHH 2- Kap6oHOBOH кислоты кипятят 2 час с 60 мл тисзнилхло- рида. Прозрачный раствор упаривают в вакууме при , остаток расгворкют в 5О мл абсолютного толуола и упаривают для удаления тионилхлорида. Получают рой 6(о фгорфенил)8-Хлор-4Н-- S -триазоло - (1,5-а) (1,4)-бензодиазеии --2 карбо нилхлорид, ТоПЛ. 196-198 С (разл. аз ди- океана) Сьфой хлорангидрид раствори юг в 55 мл диоксана и к раствору прк&звляю-г 5ДО г (О,О5О моль) ,1.метижшперазина в 5 мп диоксана. Смесь перемеишаают 3 час при комнатной температуре, выливают на яедяную воду, содержащую 2 О мл 1 н. раство. ра карбоната ыагрик, к экстрагируют меги ленхлоридом. Органическую фазу промыва- юг насыщенным раствором хяорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Оставшийсй сырой 1-.6Чо-фторфегшл) --8-хлор «|Н-5-7риазоло (1,5-а) (1,4)-бензодиазепйн. -:карбонил 4.ме тилпиперазин растворяюг Б небольшом коли- чесгве этанола и прибавляют спирговый рас вор ХЛОРИСТОГО водорода до рН 3, Реакцион ный раствор охлаждают смесью льда и хлорисгого натрия и прибавгигют к эфир. Кристаллы гиярохяорида отфильтровывают и сушат в вакууме. Подучшшый 1 «.-Г 6-.( фенил). S -грказоло .(1,5-а) {1,4) -бензодиазешгя-2-ил|-«арбоиил|- метил шгаеразннгидрохлорид гшавится при 19О-195 Исходную харбоновую кислоту получают следуюпаим образом. Раствор 78,6 г ( О,315 моль) 2-амино 5-хлор 2 фгор6ензо4енона в 384 мл смеси ледяной уксусной кислоты и кошхентрирова ной соляной кислоты (4:1) диазотируют пр
lO
комнатной температуре 63 мл (0,315 моль) водного раствора нитрита натрия. К полученной соли диазония прибаБляют 24О г льда, а затем последовательно прикалывают 7 9,0 г
(0,315 моль) диэгилового эфира (2-хлорацетами до)-мало новой кислоты в 900 мл ацетона и в течение 6О мин при Ю-15°С - 433,0 г (3,14 моль) карбоната калия в 77О мл воды. Смесь перемешивают 1 час,
после чего прибавляют эфир и насыщенный раствор хлорида нагрия, эфирный раствор отделяют, промьшают насыщеншлм раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Твердый остаток раство- ряют в минимальном количестве хлористого метилена и прибавляют горячи т-ексан до помутнения. Полученшз й диэтиловый эфир (2-хлорацетамидо) - 2 (о-4 торбензоил) -4- хлорфенилазоЗ --малоновой кислоть плавится при 98 1ОО°С. К 51,2 г (0,10 моль) диэгалового эфира (2 -хлораце гам РПО )- 2- ((|зто рбензоил) ™4.хлор|Ьеыилазо|-- 1элоновой киолоты в 600 мл дкоксана в течение 2 -lac прикапывают раствор 8,0 г (0,20 мо.гпэ) еакого натра в 4ОО мл воды. При этом rei rnepaiypa повышается: с 2О до ЗО С, а рМ достигает значения 8,5 - 9,0, Смесь перемешивакл:- 45 мин прн комнатной, температуре, затем нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и упаритуп-от в за,кууме. К остатку прибавляют лед к 5%-ный раствор карбоната натрия, смесь встрихг вак/г с эфиром и водную фазу сохраняю . Органическую фазу промьйзают хололд1Ь1м .5%--кь :м рас-твором би- карбо5:Шта натрия, водой, cjiuaT сульфатом катркя к упаривают в вакууме Остаток пе- регфисгалпизовьагаюг из изопропанола. Получают этиливьгй эфир 1 (о фгорбензоил)4 хлорфен.ил 5- (хлорметил)1,2,4- -триазол-З-карбоновой кислоть, г.пл. 97- . Расгвор 8j44 г (О,О2 моль) этилового р- , т ,2-(о-фторбензоил)-4-хлорфенил о(хлбрметил),254 триазол-3-карбоновой кислоты я 5,6 г (О,О4 моль) гекса- метилентетрамина в 14О мл абсолютного этанола кипят-ят 6 чаС; сзатем упаривают при 4О С в вакууме, к остатку прибавляют 4ОО мл ледяной воды и экстрагируют хло- рнстым метиленом.. Органическую фазу промывают холодной 1 к„ соляной кислотой, водой, cyiuaT сульфитом натрия и упаривакУ в &ак.ууы.&„ Остаток перекриоталлизовывают из изопропанола. Получают этиловый эфир 6-.(& фгорфенил)--8-хлор 4К-- -триазоло (1,5.а) (1,4 )бензодиазепин-2-карбоновой кислоты, т.ял. 177-179 С.
11
4,81 г (0,О125 моль) этилового эфира 6-(о-фторфенил)-8--хлор-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновой кислогы кишггят 30 мин в 250 мл метанола и 25,5 мл (0,0255 моль) 1 н. раствора едкого натра. Реакционный раствор упаривают, остаток pacTBOpjnoT в 50 мл воды и нрибавляют 2 н. соляную кислоту до киолой реакции. Выпавшую карбоновую кислоту отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции, затем метанолом и сушат в вакууме при 10О С. Полученная 6-(о-фгорфенил)-8-хлор-1Н- 9 -триазоло-(1,5-а) (1,4 )-бензодиазепив -2-карбоновая кислота разлагается при 179-182 С.
Пример 3. Из 5,58 г (0,015 моль 6-фенил-8-(трифторметил)-4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4 )-бенаодиазепи -2-карбоновой кислоты и 5О мл тионилхлорида аналогично примеру 1 получают сырой хлорангищ)ид и подвергают его взаимодействию с 1ОО мл 20%-ного раствора димегиламина в абсолюТном диоксане. После обработки аналогично примеру 1 получают Л ,N -диметил 6- -фенил-8-(трифгорметил)-4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбокса-
МИД, т, пл. 195-197 С (из эфира).
Аналогично из диэтиламина в абсолю-тном
диоксане получают N , i -диэтип-6-фенил-8-(трифторметил)-4Н-S -триазоло- 1,5-а) (1,4)бенаодиазепин-2-карбоксамид.
Исходную карбоновую кислоту получают по примеру 2.
Из 2-амино-5- (трифгорметил)-бензофенона получают диэткловый эфир (2-хлорапетамид о) - (2 -бензоил-ot, оС , с, -трифтор-п-толилазо)-малоновой кислоты, который превращают в этиловый эфир 1-(2-бензоил- сХ, ct. , ci-трифтор-п-толил)-5-(хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, т. пл. 110-111 С (из смеси эфир-петролейный эфир).
Из этого соединения получают затем этиловый эфир 6-фенил-8-(трифторметил)- -4h- -гриазоло-( 1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновой кислогы, т, пл, 162- 164 С (из абсолютного этанола )s гидролиз которого иет 6-фенил 8-(трифгорме чл)- -4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензоди-a3enHrf-2-карбоновую кислоту, разлагаюшу- юся при 195 С„
Пример 4, Из 2,4 г (0,0069моль 6-фенил-8-нитро-4Н- S -триазоло-() (1,4)-бензодиазепин-2 карбоновой кислоты и 5О мл тионилхлорида аналогично примеру 1 получают сырой хлорангидрид кислоты, который подвергают взаимодействию с5Омл 20%-ного раствора димегиламина в абсолютном диоксане. Получают 1 , -N -димети№
12
-6-фенил-8-нитро-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоксамид, т. пл. 2О9-211°С (из этиладетата).
При использовании 50 мл раствора диэтиламина в диоксане получаюТ i , -диэтил-6-фенил-8-нитро-4Н- & -триазоло- (1,5-а ) (1,4 )-бензодиазепин-2-«арбокс- амид.
Исходя из 6-(о-фторфенил)-8-нитро-4Н- &-триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-кйрбоновой кислоты, тионилхлори и раствора даметиламина или диэтипамина в абсолютном диоксане, подучают N , N -диметил-б-(о-фторфенил)-8-нитро-4Н-S - -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-3-«арбоксамид шш 1 , U -диэтил-6-(о-фторфени - 8-нитро -4Н -5 -триазоло -(1,5-а) (1,4 бензрдиазешш - 3-карбоксамид.
Необходимые в качестве исходных веществ карбоновые кислоты получают следующим образом,
20 г (0,О826 моль) 2-аминс -5-нитробензсфенона в 4ОО мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл концентрированной соляной кислоты диазотируют при 2О-25 С 16,5 мл (О,О826 моль) водного раствора нитрита натрия. К полученной соли диазония добавляют 4ОО г льда, а затем последовательно прикапывают 17,4 г (0,69 моль) диэтилового эфира (2-хлорацетамидо)- малоновой. кислоты в 40О мл ацетона и при 5-10°С в течение 20 мин 114 г (О,826 моль).карбоната калия в 25О мл воды. Смесь перемшивают 1 час, далее прибавляют бензол и насьпденный раствор хлорида натрия, 6ejfrзольнь:й раствор отделяют, промывают смесью насьпценного раствора хлорида натрия и 5%-ного раствора бикарбоната натрия до освобождения от кислоты, сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают сырой диэти- ловый эфир (2-хлорацетамидо)-(2-бензои -4-нитрофенилазо)-маяоновой кислоты.
Аналогично получают из 2р мино-5-нит ро-2-фгорбензофенона сырой диэтиловый эфир (2-хлорадетамидо)-2-(о-фторбензоил-4-нитрофенилазо)-малоновой кислоты.
К 42 г (0,О82 моль) диэтилового эфира (2-хлорацетам.идо)- (2-бензои л-4-ннтрс фенилазо )-малоновой кислоты в 1 л диоксана прибавляют по каплям в течение 2 час 310 мл (ОД55 моль) 0,5 н,раствора едкого натра, поддерживая температуру 17 - . К концу операции рН реакционной смеси 8,0 - 8,5. Смесь перемешивают еще ЗО мин при 17-2О°С, затем нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и упаривают в вакууме до объема 300 мл. К концентрату прибавляют лед и 5%-ЕЫй раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом. органическую фазу промывают холодным 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. После добавления к остатку 25О мл эфира происходит кристалли- зация. Перекрисгаллизацией из смеси бензол простой эфир nofiy4aiOT этиловый эфир 1-(2-бензоил-4-нитрофенил) -5-{ хлормеа шт) -1Н- 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислагы, т. лл 151-152°а Аналогично из диэтилового эфира ( ацетамидо)- 1,2.- (о-фторбеязоил )4 нктрофе- нилазо -малоновой кислагы получают этиловый эфир 1- 2-(о-фторбензоил)4-нитрофе- нил -5-(хлорметил}-1Н-1г2,4-гриазол-3-карбоновой кислоты, 11,8 г (О,О185 моль) этилового эфира 1- (2-бензоил-4-.нитрофенил )5- (хлорметил J -lH-l,2j4-триазол-З-змрбоновой кислоты и -10 / r oIт-гV 12 г (О,О855 моль) гексаметияентетрами ,-,,на в /.50 мл аЪсолютиог-о зтакопа кипятят 6 час, затем упаривалах при 40 С в вакууме, к остатку прилива.ьса 5 СО мл ледяной воды и экстрагируют хлорйС-ть1М метиленом Органическую (|нзу ар01-лыза1от холодной 1 н, соляной кислотой и водой-; далее суиат суль фаачзм натрия и yjjapaiiaioi /з вакууме. Остаток перекриогаллизовы1:шюг из этаногш. Этиловый эфир 6-фенил 8- нитро-4 - S -.три- азоло (1 ) (1.4 }.бензод а:азепии 2, бонозой кислогы плавится при 145-147 С, Аналогично получают этиловый эфир 6- -(о фторфенил)-8--г1Итро--4Н S -триазоло (1,5-а) (1,4) беьзо.аиазйга{н--2 Карбоновой кислоты, к 2,85 г этилового эфира 8-феиил-8 нитро--4Н- S триазоло™( 1,) (1,4) -бензодиазепин - 2 - карбоновой кислоты в 25 мл диоксана прибаЕляют раствор 1 мл (0,О1 моаь) конце атриуСВаиного (40%-ного раствора едкого jiarpa в 5О мя ме-танояа Смесь оставляют стоять 30 мин при комнат ной температуре, затем приливают 1.О мл 1 н,соляной кисло-гы и упаривают в вакууме. 45 Остаток промывают- ЕО.аой и сушат при 8О100 С в вакууме Псяученва: 6 фенил-8- -нитро-4Н- S -т-рказолс -(1-,) (1,4)-бензодиазепин«2 карбо1ЮЕая ккслога разлагается при 2О8°а А1юлогично получают 6-(о-фгорфенил)-8- -нитро-4Н- S - гриазодо-(1,5-а) (1,4)-бе№зодиааепи1 -2,карбоноь1ую кислоту. Пример 5« 3,67 г (0,010 моль) этилового эфира в-фенял 8-хлор «4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4 )-бензодиазе11ик- 2- -карбоновой КИСЛОТЫ раш.-ворягот при 40 С в 300 мл этано/ш, затеял при&авляют 5О мл концентрированного водного расгвора аммиака и смесь выдерживают Б течение суток при комнатной температуре. Далее реакционный расгвор упариваю-т в вакууме при 40 С. остаток взбалтывают со 1ОО мл воды, отсасывают и промьгоают водой. После перекрисгаллизации из метанола и высушивания при 1ОО - 120 С в получают 6-фенил-8-.хлор-4Н- S --гриазоло-( 1,5-а) (1,4) -бензодиааепин-2-карбоксамид, т, пл, 252-254 С, Аналогично получают: из этилового эфира 6-(о-xлopфeнил)-8- -хлор-4Н- S -гриазоло-(1,5-а) (1,4)-бен- зодиазепин-2-карбоновой кислоты- -6-(о-хлорфенил) -8-ХЛОР-4Н- S -триазоло-{1,5-а) (1,4) -бензодиазепин -2-карбоксамиат. пл. 283 - 285 С (из метанола): из этилового эфира 6-(о-фторфенил) -8-хлор 4Н-5 - риазоло-(1,5-а)( 1,4 ) -бензодиазепин-2-карбоновой кислоты- 6-(о-фтор- фбнил) -хлор-4Н - S -триазоло -(1,5-а) Т- ., .., t . а/ V -Lj S -ьензодиаоспин -2 -карбоксамид, т. пл. (с paciii., из этанола); КЗ эткяойого эфира 6-фенил-8-(трифтор- мсгил) 5 -триазоло- (1,5-а) (1,4)- -бе;- Зодназе:яи№-2-карбоповой кислаты- 6-фенйл 3-(трифгорметнл)4Н- S - гриазоло С1,) (1,4) бензодиа зепин-2-карбокс- амия; из этилового эфира 6-фенил-8-нитро-4Н- „ Ь --триазоло-() (1,4)-бензодиазепин--2 карбоповой кисло-тьмб-фенил-8-нитро 4i- - S ...триазоло-() (1,4)-бензоди- азепин-- 2-карбоксамид. Исход11ьгй этиловый эфир получают следующим образом 6,77 г (О,02О моль) 6-фенил-8-хлор-4Н - S -триазоло-(1,) (1,4)-бензодиазепйн-2.карбоновой кислоты суспендируют Б 25О мл абсолютного этанола, реакционщ-ю смесь Ьасьшиют хлористым водородом при перемешивании и нагревании, кипятят 1О час и упариваюТ в вакууме гфи 4О С, Осгаток растворяют Б 1ОО мл холодного раотвора бикарбоната натрия и 100 мл хлористого метилена, органическую фазу отделяют, промьгоают водой, сушат сульфатом натрия а упаривают в вакууме при 4О°С, Сырой остаток кипятят 1 час Б 10О мя эфира, охлаждают до 0°С, образующиеся кристаллы отсасывают и промывают эфиром. Получают этиловый эфир 6- .ф8нкл- 8 хлор-4Н- S -трназоло-(1,5-л) (1S 4) -бензодиазепин- 2--карбоиовой кислоты. 138°С. , 137 Аналогично из 6-(о-хлорфенил)-8-xnoj .-4В S - сриазоло-(1,5-а) (1,4)-бензод азепйн-2-карбоновой кислоты 1юлучак т ее этиловый эфир, т.пл, 211-213 С (из эта-
15 Пример 6. 5.,О г (0,013 моль) этилового эфира 6-(о-фторфенил)-8-хлорь-4Н- S - гриазоло(1,5-а) (1э4)-бензоди- азепин-2-харбоновой кислоты растворяют при нагревании в 15О мл метанола, затем прибавляют при 30-4О°С 5,0г (ОДбмоль метиламина в 25 мл метанола и перемеши вают 20 час при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в метилешшориде и фильтрувэт через слой (2 см.) нейтральной окиси алюминия, (активность 1)„ Далее дополнительно промывают хлористым метиленом и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток перекрЕсталлизовывают из смеси хлористый метилен-гексана Получают Л -метил-6-(о фторфенил)-8-хлор-4Н S -Tpnaso o-dsS a) (1,4)-бензодйаз пин-.2 КарбоксамиДз т,пл 2 О 2-2 О 3 С„ Аналогично получают: из этилового эфира &(о хлорфенил)8-хлор-4Н- S гриазоло-Иаб-а) {1,4)-беН зодиазепи -2 карбоновой кислоты- Н -мегил-е-(о-хлорфенил) S триазо ло-(1,5™а) (1,4)-.бензодиазепи&2.™карбоК самид, ТоПЛо. С (из изояропанола) из этилового эфира 6™фенил-8-(трифтор метил)-4Н S - риазоло(1.5-а) (.1,4).-бензодиазеш1н-2-карбоновой кислоты - Я--меги -6-фенил 8-(трифторметип)-4Н- S -триазоло- (1J ) .(1,4 ).бензодиазепин-2- карбоксамид; из этилового эфира 6-ф8нил 8-нитро--4Н - S -триазоло-(155-а) (1,4)бензодиазепиН -2-карбоновой кислоты- К.метил- фени -8-нитро-4Н S гриазоло-(185-а) (1.,4)- бен одиазепин - 2 - карбоксамид. Пример 7„ В суспензию Зз85 г (о,01 моль) этилового эфира 6-(о фторфе- нил)-8-. S -триазоло СХгБ- а) (1,4 -бензодиазепи11-2 карбоновой кислоты в 2ОО мл метанола ВВОДЕГГ при перемешивани и комнатной температуре в течение 2 час газообразный, свободный от метиламина ди- метиламин. Прозрачную peaioiHOHHyio смась упариванл: в вакууме досуха. После т кристаллизации из изопропанола получаю .: H,N -диметий-6-((|юнил)-. -4Н- S -гриазол -(1а5-а) (ls4).6eH3OAH« азепин-2-карбоксамиДэ т„пл„ 18О.-182 С Аналогично получают следующие тфояукты:из этиламина, который пропускают в ви- де газа в течение 4 час при 5О -этил- 6-(с фторфенил) S азоло- (1 г5-а) (1,4)-бензодиазепин-2 1шрбоксамид, ТоПЛ. 232-2-34 С (из изопропан ла);
16 из изопропиламнна (4 час, 6О C) - -изопропил-6(о фторфенил)-8-хлор-4Н-8 - гриазол - (1J 5-а) (1,4-)-бензодиазепин-2-карбоксамид, т.пл, 255-258°С (из изопропанола); из 2-аминоэтанола (3 час, 65°С)(2-оксиэтил)-6-(о-фгорфенш1)-8-4Н- 5 -триазоло- (1,5-) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоксамид, т.пл. 236-240°С (разл., из изопропанола); из морфолина (16 час, 65 С),6- -(o-«фтopфeнил)-8-хлор-4Н- S -триазоло- «() (154)-бензодиазепин-2-ил -кар- ёонил -морфолин, Т.Ш1. 180-182 С (из изопропанола); из пирролидина (З час, 65 C) u6- -(о--фторфенил)8-хлор-4Н- S -триазоло- (1,) (1,4 )-бензодиазепин-2ниш1-:карбонилу -пирролидин, т.пл, 202-2.04 С (из кзопропанола); КЗ пиперидина (12 час, 65 С)-j аморфный 1 1 (о-фторфенил)8 хлор-4Н- S -три- азоло (1,5-а) (1,4 )-бензодиазепин-2 илЗ:;;;р „ -пиперидин; из К, --диметил-1,3-.пропандиамина (6 часэ 65 С) с обработкой продукта-сырца этанольньгм раствором хлористохх) водррода- М-3 ,(/даметиламино)-пропил -6-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н- -триазоло-( 1,5-а} ( 1,4 ) -бензодиазешш -2-карбоксамид - гидрохлорид, ТоПЛ, 16О-165°С (из смеси зтанолэтилацетат); из N,J - диэтилэтилендиамина (6 час, ) с обработкой продукта-сырца этанольным раствсром хлористого водорода-v - 2 (диэти/шмино)-этилД -6- (о-фгорф8нил)-8-хлор-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4 )-бензодиазепин-2-карбоксамид-гидрохлоридП р и м е }э 8„ К 6,8 г (0,О18моль) Н N днметил-6(о-фторфенил)-8-хлор- Н- S -триазол-(1,5-а) (1,4)-бензодиазе- пин -2 карбоксамида в 270 мл хлористого метилена прикапывают при О С раствор 6,1 г {ОаО35 моль) 75%-ной м-хлорпероксибен- войной кислоты в 140 мл хлористого мети- neiaa в течение 2 мин Реакционную смесь пэремешивают 3 час при О-5 С и затем 20 час при комнатной температуре, далее упаривают в важууме. досуха, остаток рас т воряют в небольшом количестве хлористого метилена к прибавляют эфир до слабого дсMjrrHeifflH, Вьшавшйе кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси хлористый метидев:-эфирв Получают 5 окись 1: ., Н -диметй№-6-.(1 ф1 орфенил)-8-хлор- ™4Н S риааолс-- С1а5«а) (1,4)-бензодиазениЕ -..рбоксамида, . 17О-172 С (с разл,)o Соединение содержит 0,5 моль хлористого метилена изобретения Формул 1. Способ получения производных диазенина общей формулыR. .Ш-Ri I где RI атом водорода или алкилгруппа с 1-3 атомами углерода; R-, и RJ атом водорода, алкилгруппы с атомами углерода или оксиалкилгруп пы с 2-6 атомами углерода, диалкиламиноалшшгруппы с 4-7 атомами углерода или аралкилгруппы с атомами углерода, причем низшие алкялгруппы R и Rj могут быть связаны непосредственно между собой или в - или у -положении через атом кислоро/щ, иминогруппу, низшую алкилиминогрутшу или оксиалкилиминогруппу мум с 4 атоллами углерода к двухваяеш ным остатком, содержащим максимум 1О атомов углеро щ; кольца А и В могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, алкип- или алкоксигрушгами с 1-6 атомами углерода , трифторметил- или нмтрогрушхами, или их 5--окисей, или их солей, отличающийся тем, что кар- боковую кислоту общей формулы .К-С CH-R п е-ж где .j имеет указаннью выше значения; кольца А и В могут быть ;5амещень, как указано выше, или ее реакционноспособное функциональное производное, или ее 5- окись подвергают взаимодейсгвию с соединением общей формулы где R, и RJ имеют указанные выше значения, или с его реакдионноспособным функциональным производным с 11ослед ющим выделением яелевого продукта в виде основания, К-окис и или солм извест-ными приемами. 2„ Способ по П-, 1, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения используют хпорагггндрид карбо- новой кислоты общей формулы II « 3 Способ по Пс If о -т л н ч а ю щ и и с я TBMj что Б 1сачесгве исходного соединения используют низший алкиловый эфир карбоновой кисхЕоты обшей формулыЦ.
