Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Предлагаемый способ получения 2-алкил(бензил)-4-алкил (бензил или фенилэтил)-8(4-я-фторфенил-4-оксобутил) -2,8-диазаспиро (4,5)-декан-1,3-дионов заключается в том, что 2-алкил(бензил)-4-алкил(бепзил или фенилэтил)-2,8-диазаспиро-(4,5)-декан-1,3-дион нагревают с 4-хлор(бром)-п-фторбутирофеноном в инертном растворителе, например бензоле, при температуре кипения последнего. Процесс протекает в присутствии щелочного конденсирующего средства.
Пример 1. 2,4-Диметил-8-(4-п-фторфенил-4-оксобутил)-2,8-диазаспиро - (4,5)декан1,3-дион. 6,1 г 2,4-диметил-2,8-диазаспиро(4,5)-декан-1,3-диона (0,031 моль) и 3,8 г 4-бром-л-фторбутирофенона (0,015 моль) нагревают в 20 см бензола в течение 24 час до 80°С. Отфильтровывают от осадка и выпаривают фильтрат досуха. Остающееся темное масло собирают в этаноле и прибавляют газообразный бромоводород до слабокислой (по конго) реакции раствора. Осаждают эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола (эфира). Гидробромид-2,4-диметил-8- (4-пфторфенил-4-оксобутил) -2,8-диазаспиро-(4,5) декан-1,3-диона плавится при 205°С. Свободное основание кипит при 225-230°С (0,01 мм
рт. ст.), оно представляет собой желтое, вязкое масло, затвердевающее при охлаждении и плавящееся при 95°С.
Пример 2. 2-Метил-4-изопропил-8-(4-/15 фторфенил-4-оксобутил-2,8-дпазаспиро-(4,5) декан-1,3-дион. 4,4 г 2-метил-4-изопропил-2,8диазаспиро-(4,5)-декан-1,3-диона и 1,9 г 4хлор-п-фторб тирофенона и 50 смз абсолютного ксилола нагревают в течение 18 час при
0 кипении. Отфильтровывают от осадка, выпаривают ксилоловый раствор при 60°С при уменьщенном давлении и хроматографируют остаток при помощи 100 г нейтральной окиси алюминия. Смесью бензола эфиром путем
5 элюирования получают желтовато окранленное вязкое масло, которое растворяют в этаноле, к раствору прибавляют раствор соляной кислоты в абсолютном этаноле до получения кислой (по конго) реакции. Затем отфильтровывают от образовавшегося кристаллизованного остатка, сгущают солянокислый фильтрат до 10 сл13, прибавляют 5 смз воды и нагревают с 2 г нафталин-1,5-дпсульфоновой кислоты до кипения. Выкристаллизовавшаяся
5 после отстаивания в течение 18 час соль плавится при 270-272°С и представляет собой чистый 2-метил-4-изопропил-8- (4-«-фторфенил-4-оксобутил)-2,8-диазаспиро -(4,5)-декан 1,3-дионнафталин-1,5-дпсульфонат. 1 моль кисПример 3. 2-Метил-4-и-бутил-8- (4-п-фторфенил-4-оксобутил) - 2,8 - диазаспиро (4,5) декан-1,3-дион. Соединение изготовляют по способу, описанному в предыдущем примере. Точка кипения 205-210°С (0,1 мм рт. ст.); желтое вязкое масло, кристаллизующееся при охлаждении.
Пример 4. 2-Метил-4-бензил-8-(4-п-фторфенил-4-оксобутил)-2,8-диазаспиро-(4,5) - декан-1,3-дион. 8,9 г 2-метил-4-бензил-2,8-диазаспиро-(4,5)-декан-1,3-диона и 3,3 г 4-хлор-пфторбутирофенона нагревают в 100 сжз абсолютного ксилола в течение 24 час при кипении. Охлаждают и отфильтровывают от осадившегося бесцветкристаллизованного осадка (т. нл. 194-196°С), состоящего из гидрохлорида не прореагировавшего 2-метил-4-бензил2,8-диазаспиро-(4,5)-декан-1,3-диона. Фильтрат один раз промывают водой и затем экстрагируют два раза по 75 см 15о/о-ного раство)а винной кислоты. Соединенные виннокислые экстракты устанавливают на сильнощелочную реакцию при помощи насыщенного раствора карбоната калия, а выделившийся в виде масла продукт растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают хлороформ в вакууме досуха. Оставшееся желтое вязкое масло дистиллируют в вакууме при 250°С (0,05 мм рт. ст.). После перекристаллизации из этанола 2-метил-4-бензил-8(4-п-фторфенил-4-оксобутил) -2,8 -диазаспиро(4,5)-декан-1,3-дион плавится при 95-96°С.
Пример 5. 2-Бензил-4-метил-8-(4-п-фторфенил-4-оксобутил)-2,8-дпазаспиро-(4,5) - декан-1,3-дион. Продукт изготовляют по такому же способу, как описано. Соединение образует гидрохлорид с т. пл. 206-208°С после перекристаллизации из смеси этанола-эфира.
Пример 6. 2-Метил-4-(р-фенилэтил)-8-(4п-фторфенил-4-оксобутил)-2,8 - диазаспиро (4,5)-декан-1,3-дион. Продукт изготовляют по такому же способу, как описано. Соединение образует нафталин-1,5-дисульфат с т. пл. 258- 260°С после перекристаллизации из воды. Одна молекула кислоты схватывает две молекулы основания.
Предмет изобретения
1.Способ получения 2-алкил (бензил)-4-алкил (бензил или фенилэтил)-8-(4-п-фторфенил4-оксобутил)-2,8-диазаспиро-(4,5)-декан -1,3 дионов, отличающийся тем, что 2-алкил (бензил)-4-алкил (бензил или фенилэтил)-2,8-диазаспиро-(4,5)-декан-1,3-дион нагревают с 4хлор (бром)-п-фторбутирофеноном в инертном растворителе, например бензоле, при температуре кипения последнего.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии щелочного конденсирующего средства.
