Способ получения производных 1-(бензазолилалкил)пиперидина или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D211/60 A61K31/438 A61K31/4523 C07D235/16 

водород, низший алкил- или низший ацил;

кислород или сера; пунктирная линия указывает на то, что связь между атомами 3 и 4 может быть двойной.

где Rg - водород, галоид, низший алкил,

трифторметил; RIO - водород или галоид,

или их солей, обладающих биологической активностью

Известен способ получения третичных аминов, заклгоча ощийся в алкилировании вторичш х. аминов алкилгалогенидалот 1.

Использование известной реакции позволяет получать новые биологически активные производные 1-бензазолилалкилпиперидина оби(сй формулы I.

Цель изобретения -- способ получения не описанных в литературе производных 1-бензазолш алкилши1еридина общей формулы 1, проявляющих биологическую активность.

Поставленная цель достетается описываемым способом получения 1-бензазолилалкилпиперидина общей формуль I или юс солей, состоящим в том, что соединение общей формулы

н(Шг)тСН(СНг)„Х| ЕЗ

где В, RI , Й2. RS m и п имеют указа гные значения;

X - галоид, Ieтaнcyльфoшlлoкcи-, 4-метилбензолсульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HN,A в органическом растворителе, при необходимости отщепляют защитную группу для полу1}ения соединений общей формулы I с L, означающим водород, или ацилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, таком как }шзший спирт, например метанол, этанол, пропанол, бутанол; ароматический углеводород, например бензол, толуол, диметилбензол и т.п.; кетон, например 4-метил-2-пентанон; простой эфир, например 1,4-д1юксан, 1,1-оксибио этан диметилформамид, нитробензол. Добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла, используют для нейтрализации кислоты, вьщеляющейся в процессе реакции. Небольшое количество соответствующего йодида щелочного металла, например йодида натрия или калия, может быть добавлено в качестве промотора реакции, особенно, если соединение общей формулы П является хлоридом. Реакцию предпочтительно проводят при температ)фе кипения реакционной смеси.

Пример 1. Смесь из 4,6 частей 1-(3-хлорпропил) -1,3 -дигидро-2Н-бензимидазол5 -2-она, 5 частей 1-(п-фторфенил)-1,3,8-триазасптфо 4,5 декан-5-она, 10 частей карбоната натрия, 0,2 частей йодида калия и 80 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в те0 че1-ше ночи. После охлаждения осажденный продукт отфильтровывают и дважды растирают в порошок: сначала в кипящей смеси из 4-метил-2-пентанона и 2-пропанола и затем в кипящем метаноле. Затем его снова

5 отфильтровывают и кристаллизуют из смеси N, N-диметилформамида и воды, получая 4,5 частей 8-3-(1,3-дигидpo-2-oкco-2H-бeнзимидaзoл-l-ил) -пропил- -(4-фторфеиил) -1, 3,8-триазаспиро 4,5)декан-4-она; т.пл. 2-15,4°С.

Пример 2. По методике примера 1 и используя -эквивалентные количества соответствующих исходных веществ получают следующие соединения:

8-3-(6-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-Ш-бензимидазол-1 -ил) пропил-1 - (4-фторфенил) -1,3,8-триазаспиро 4,5 яекан-4-он полугидрат, т. шт. 233°С;

1-(4-фторфенил)-8- 3-(2,3-дигидро-5,6-диметил-2-оксо-1 Н-бензимидазол-1 -ил) пропид -1,3,8-триазаспиро 4,5 декан-4-он. т.пл.245,2°С;

8- |3- 2,3-дигидро-2-оксо-3-(2-пропенил)-1Н-бензимидазол-1-ял -пропил -1-фенил-1,3,8,-триазаспиро 4,5 декан-4-он, т. пл. 114 С; 8- (3-(2,3-дигидро-2-оксо- Н-бензимидазол-1 -ил) пропил) -1 - (3 -трифторметилфенил) -1,3,8-триазас1шро 4 5 декан-4-он, т.,пл. 198.2°С;

8- {3-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-Ьил)пропил -1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 декан-4-он, т. пл. 228°С;

8- 3- (5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо- 1Н-бензимидазол-1 -ил) -пропил -1 - (4-фторфенил) -1,3 8-триазаспиро 4,5 декан-4-он, т.пл. 71,°С;

8- 3- (6-хлор-2,3-дигидро-2-оксо- 1Н-бензимидазол-1-ил)-пропил -1-фенил- ,3,8-триазас11иро 4.5 декан-4-он, т.пл. 255- 256°С;

1-(4-фторфенил)-8- 3- 2,3-дигидро-2-оксо-5- (трифторметил)-1П-бензимидазол-1-ил проПИЛ -1,3,8-триазаспиро 4.5 декан-4-он, т.пл. 259,7°С; 8- 3-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил) -пропил -3-метил-1 -фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 -декан-4-он, т. пл. 186°С; 1- (4-хлор-5-метилфенил) -8- ,3-дигидро-2-оксо- Ш-бензимидазол- 1-имл) пропил -1,3,8-триазаспиро 4 5 декан-4-он, т.пл. 208,6°С; 8- 3-(1Н-бензимидазол-1-ил) пропил -1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 декан-4-он, т.пл.191°С П р и м е р 3. Смесь из 4,2 частей 4-хлор -1,3-дигидро-З- (3-оксипропил) -2Н-бензимидазол-2-он-метансульфоната, 2,5 частей 1 -фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 декан-4-она, 10 частей карбоната натрия и 80 частей 4-метйл-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Осажденный продукт отфильтровывают и кристаллизуют дважды из смеси N,N-димeтилфopмaмидa и воды и получают 0,8 частей (17%) (7-хлор-1,3-ДИГИдро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1 -ил)пропил -1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 декан-4-Она, т.пл. 258,4°С. П р и м е р 4. По методике примера 3 и при проведении реакции в N,N-димeтилфopмaмиде в качестве растворителя получают: 8- 3- (5-хпор-2,3-дигидро-2-оксо-1 Н-бензимидазол-1 -ил) пропил -1 -фенил-13,8-триазаспиро ,5 декан-4-он, т.пл. 233 7°С; 8- 3-(2,3-дигидро-5-метш1-2-оксо-Ш-бензимидазол- 1 - ил) пропил -1 - фенил-1,3,8 -триазаспиро 4,5 декан-4-он т.пл. 255,5°С. П р и м е р 5. Смесь из 5 частей 1,3-дигидро-1- (3-йодопропил) -3-метил-2Н-бензимидазол-2-она, 3,4 частей 1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 -декан-4-она, 2,65 частей карбоната натрия и 22,5 частей М,М-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение 2 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду, после чего образуется маслянистый осадок. Всплывшую водную фазу удаляют и остаточное масло растворяют в хлороформе. Раствор высушивают, фильтруют и вып ривают. Остаток очищают колоночной хромато графией на силикагеле, используя смесь хлороформа и 5%-ного метанола в качестве зпюента. Очищенные фракции собирают и злюент выпаривают, получая 1 часть (l,3-дигидpo -3-мeтшl-2-oкco-2H-бeнзимидaзoл-l-ил) пропил -1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 декан-4-она, т.пл. 164,4° С. Пример 6. Смесь из 8 частей 5,6-дихлор-1,3-дигидро-1 - (3-оксипропил) -2Н-бензимидазол-1-он-метансульфоната, 9,2 частей 1-фенил-1 ,8-триазаспиро 4,5 декан-4-она и . 90 частей М,М-диметилформамида перемешивают и нагревают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают и к остатку,добав.11яют воду, подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт выcyшивaютJ фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и 10%-ного метанола в качестве злюента. Очищенные фракции собирают и злюент выпаривают. Твердый остаток растирают в 4-метил-2-пентаноне. Продукт отфильтровывают, получают 2 части (5,6-дихлор-1,3-дигидро- 2-0 ксо- 2Н-бензимидазол-1 -ил) -пропил -1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 декан-4-она, т.пл. 275,2°С,. П р и м е р 7. Смесь и, 2,3 частей 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-она, 2,5 частей 5-хлор-1,3-дигидро-1-(4-пиперидйнил)-2Н-бензимидазол-2-она, 3,2 частей карбоната натрия5 0,1 части йодида калия и 80 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 Ч- Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре и добавляют .воду. Нерастворимый продукт отфильтровывают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и 10%-ного метанола в качестве злюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовьшают из смеси М,М-диметилформамида и воды, получают 1,3 части (30%) 5-хлор-1- (1,3-дипщро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил)-пропил -4-пиперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, т.пл. 242,5°С. Пример8. По методике примера 7 получают следующие соединения: 5-хлор- - I 1- ,3-тшгидро-З-(1-метилэткнил) -2-оксо- 1Н-бензимвдазол- 1-ил - 2-метилпропил у4-пиперидинил -1,3-дигидpo-2H-бeнзимидaзoл-2-oн в виде маслянистого остатка; 6-хлор-1- |3- 4-(5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол- Ь-тш) -Ьгшперидинил -пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он-гидрат, т. пл. 179,6°С; 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил -пропил -1,3-дигидро-5,6-диметил-2Н-бензимидазол-2-он-2-пропилат, т.пл. 159°С; 6-хлор-1,3 дигидро-1- (2,3-дигидро-2-оксо- Ш-бензимидазол- 1-ил) - 1-пиперидинил гпропия -2Н-бензимидазол-2-он, т.пл.273°С; 1- (2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-Ьил)-1-пиперидинш1 -пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 225°С; 1,3-дш-идро-1- 3- 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ш1)-1-пиперидинил -пропил 5-(трифторметил)-2Н- бензимидазол,-2-он, т.пл. 263,4°С; 5-хлор-1- |3-14-(2 3-дигидро-2-оксо-1Н- бен ймвдазол-1 -ил) -1 -пипервдинил -пропил -1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 253-255° 5-хлор-1- 1- ,3-Дигидро-2-оксо-3-(2-пр пенил) -1 Н-бензимидазол-1 -ил -пропил - 4- пиперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-- -он Т.ПЛ. 153,4С; 1-3-|3,6-дигидро- 4-(2,Згдигидрр-2-оксо-1Н-бензимидазол- Ьил) -1- (2Н) -пиперидинил -про пил -1,3-Дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 206,6°С; 5-хЯор-1- 3- 2,3-дигидро-З- (1-метш1этинил) 2-ОКСО-1 Н-бензимидазол-Ьил пропил -4-пипе ридинил -1,3-ДИгидро-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 165.2°С; 1- 1- 4-(111-бензимидазол-1-ил)бутил -4-пиперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензи.мидазол2-он,т.ш1. 157,1° С.V Пример 9. смесь из 5,3 частей 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-5-метил-3-(1-метилэтенил)2Н-бензимидазол-2-она, 4,3 частей 1,3-дигидро-1- (4-пиперидинйл) -2Н-бензимидазол-2-она, 6,4 частей карбоната натрия и 200 час тей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратнь(м холодильником в течение ночи с водоотделителем, после охлаждения до бавляют воду и слои разделяют. 4-Метил-2-пентаноновую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, ис пользуя смесь хлороформа и метанола (90; 10 по объему) в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают, получая 6 частей (679) 1-J3- 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1 Н-бензимидазол- Ьил) -1-пиперидинил -пропил 1-1,3-дигидро-5-метил-3- (1-метилэтенил -2Н-бензимидазол-2-она в виде маслянистого остатка. П р и м е р 10. По методике примера 9 получают следующие соединения: 1 -13- 4- (5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1 Н-бензимидазол- 1 -ил) -1 -пиперидинил -нропил -1,3-дигидро-5-метил-З- (1-метилэтенил) -2Н-бензимидазол-2-он в виде маслянистого остатка; 3-|3- 4-(5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензи мидазол-1-ил)-1-пиперидинил -пропш11 -1,3-дигидро-5 -метил- Ь (1 - метилэтенил) - 2Н-бензимидазол-2-он в виде маслянистого остатка; 1- {1- 3-(1Н-бензимидазол-1-ил) пропил -4-пи перидинил 5-хлор-1,3-дигидро-2Н-бензимидазо -2-он, т. пл. 224°С; 5-хлор- Ць 3- (2-оксо-З (2Н) -бензоксазолил) -пропил -4-пиперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т. пл. 212.3°С. Пример 11. Смесь из 5,4 частей. 3-(3-бромпропил)-2(ЗН)-бензотиазолона, 4,5 часте 5-хлор-1,3-дигидро-1- (4-пиперидинил) -2Н-бензимидазол-2-она, 5,3 частей карбоната натрия, 0,1 части йодида калия и 200 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч с водоотделителем. После охлаждения добавляют воду и слои разделяют. Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 4-метил-2-пентанона и 2-пропанона. Продукт отфильтровывают и высушивают,получают 2,5 части (31%) 5-хлор-1,3-дигидро-1-J1- 3-(2-оксо-З (2Н)-бензотиазолил) пропил -4-пиперидинил| -2Н-бензимидазол-2-она, т.пл. 184,1°С.. Пример 12. По методике примера 11 при взаимодействии 1-(3-бромпропил)-Ш-бензотриазола с 5-хлор-1,3-дигидро-1-(4-пиперидинил)-2Н-бензимидазол-2-оном получают 1- { 1- 3-(1Н-бензотриазол-1-ил)-пропил -4-пиперидинил j -5-хлор-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т. пл. 203,4°С. При мер 13. Смесь из 5 частей 1,3-дигидро-1-(З-йодопропил)-3-метил-2Н-бензимидазол-2-она, 3,75 частей 5-хлор-1,3-дигидро-1 - (4-пиперидинил) -2Н-бензимидазол-2-она, 2,65 частей карбоната натрия и 22,5 частей Ы,М-диметилформамида перемешивают при 70-80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и осажденный продукт отфильтровывают. Его растворяют в хлороформе. Раствор высушивают, фильтруют и вьшаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, получая 3 части (43%) 5-хлор-1- 1- 3-(1,3-дигидро-3-метш1-2-оксо-2Н-бензимидазол- Ьил) -пропил -4-пиперидикил|-,3-дигидро-2Н-бензимвдазол-2-она, т.пл.166,5°С. Пример 14. Смесь из 7,6 частей 5 -хлор-1,3-дигидро-Ь (З-оксипропил) -2Н-бензимидазол-2-он-метансульфоната, 5,5 частей 5-хлор-1,3-дигидро-1-(4-пиперидинил) -2Н-6енз имидазол-2-она, 5 частей карбоната натрия и 63 частей N,N-димeтилфopмaмидa перемешивают и нагревают на масляной бане при 50- 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду. Осажденный продукт отфильтровывают, высушивают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле используя смесь хлороформа и 10%-ного метанола в качестве злюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Твердый остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают и вторично кристаллизуют из смеси N,N-димeтилфopмaмидa и воды, снова отфильтровывают и растворяют в смеси из 4-метил-2-пентанона и небольшого количества Ы,Ы-диметилформамида. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют до объема примерно 10 частей. Концентрат растворяют в метаноле.

Осажденный продукт отфильтровывают и высуишвают, получают 1,27 части 5-хлор-1-{3- 4-(5-хлор-1,3-Дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1 -ил) -1 -пиперидинил -пропил J-1,3-Дигвдро-2Н-бензимидазол-2-она, т.пл. 229-236С.

Пример 15. Смесь из 7 частей 1-(3-хлорпро1Шл)-5-фтор-1,3-дигидро-3-(1-метил)-2-фенилэтенш1)- Н-бензимидазол-2-она, 5 частей

5-хлор-1,3-дигидро-1 - (4- пиперидинил) - 2Н-бензимидазол-2-она, 4,25 частей карбоната натрия, 0,1 части йодида калия и 200 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и слои разделяют- Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи с раствором 55 частей

6н. раствора соляной кислоты в 40 частях этанола. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в воде, подшелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют хлороформом. Эктракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле используя смесь хлороформа и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Очишенные фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в хлоргидрат в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получают 1,2 части 1- (5-xJюp-2,3-дшидpo-2-oкco-lH-бeнзимидaзoл-l-ил)-l-пипepидинил -пpoпил -5-фтор-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он-гидрохло идгидра-га,т.Ш1. 250°С.

Пример 16. По методике примера 15 при взаимодействии 1-(4-хлорбутил)-1,3-дигидро-3- (1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-она с 5-хлор-1,3-дигидро-1-1 (4-пиперидиш-ш)-2Н-бензимидазол-2-оном получают 5-хлор-1-11- 4-(2i3-дигидро- 2-оксо-1 Н-бензимидазол-1 - ил) -бутил -4-пиперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он-полугидрат, т.пл. 258°С; при взаимодействии 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-3-(1-метилзтенил)-2Н-бензимидазол-2-она с 1-(1-метилзтш1)-3-(4-пиперидинил)-2Н-бензимидазол-2-оном (Получают l-|l- 3-(2,3-дкгидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-Ш1)-пропил -4-пиперидинил -1,3-дигидро-3-(1-метилэтил)-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 174,3 С. П р и м е р 17. Смесь из 6 частей 1-J3- 4- (2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил пропил J-1,3-дигидро-5-метш1-3-(Ьметилзтенил) -2Н-бензимидазол-2-она, 12 частей раствора соляной кислоты, 30 частей воды и 40 частей этанола перемешивают сначала пЬи 50° С и затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакииионную смесь выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси 4-метил-2- пеитанон а и, 2-пропанола.

Продукт отфильтровывают и высушивают, получают 3,7 частей (40%) (2.3-дигидpo-2-oкco-lH-бeнзимидaзoл-l-ил) - Ьгашеридинил пропил -1,3-дигвдро-5-метил-2Н-бензим даЗОЛ-2-ОН гидрохлорид-гидрата, т. пл. 251,4°С.

П р и м е р 18. По методике примера 17 из соответствующих (1-метилэтенил)-замещенцых аналогов получают следующие соединения и гидрат 5-хлор-1-|l- 3-(2,3-дигидpo-5-мeтил-2-cкco- 1Н-бензимйдазол- 1-ил) пропил -4 перкдинил |-1,3-дигидро-2Н-бензимидаЗОЛ-2-ОН гидрохлорида, т.пл. 213,3°С;

полугидрат 5-хлор-1- |l- 3-(2,3-дигидро-6-метш1-2-оксо-1 Н-бензимидазол- 1-ил) пропил -4-пиперидинил -1,3-дигвдро-2Н-бензимидазол-2-она, т.пл. 95,4°С;

5-хлор-1- |1- 3-(2,3-дигвдро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил) -2-метклпропил -4-Ш5перидпнил J -1,3-дигидро-2Н-бекзимидазол-2-он, т.пл. 244°С..

Пример 19. Смесь из 4 частей 1- |l- 3- (2-aмlшo-5-xлopфeнил)a п нoпpom-ш -4-пиперидинил 5 -1,3-дигидро-2Н-бензимидаэол-2-она, 6 частей раствора . кониентрнровалкой соляной кислоты и 30 частей муравьиной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и воду добавляют к остатку, подщелачивают раствором разбавленной гидроокиси аммония и продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт высупшвают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-мегил-2-пентанона. Продукт отфипьтровьк вают и вторично кристаллиз тот нз 2-пропанола, получая 1,1 части (27%) 1-Si- 3-(6-xлop-ГH-бeнзимидaзoл-l-ил)пpoпшI -4-пилеридннил) -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, т.пл.214,9 -С.

tl р и м е р 20. Смесь из 5 частей 5-хлор-1- U- 3-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил) пропшт -4-пиперидн ШЛ -1,3-дигидро-2Н- бензимидазол-2-она, 10 частей ангидрида уксусной кислоты и 90 частей толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и всю смесь подшела1швают разбавленным раствором карбоната натрия. Слои разделяют и органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из толуола. Продукт отфильтровывают и вторично кристаллизуют из толуола, получая 4,5 части З-ацетил-5-хлор-}- 1- 3- (3-ацетт-2,3-дипщро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-пропил -4-пиперидинил Vl,3-дигидpo-2H-бeнзимидaзoл-2-oнa, т.пл. 185,3°С.

Пример21.К перемешиваемому раствору из 1 части 5-хлор-1-J l- 3-(l,3-ди гидpo-2-oкco-2H-бeнзимидaзoл- 1-ил) -пропил

n70

:-4-пиперидинил 1,3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-она в 32 частях этанола добавляют раствор Из 0,35 частей (±) -2,3-диокси-1,4-этандикарбоновой кислоты в 8 частях этанола. Во время перемешивания продукт выкристаллизовывается. Его отфильтровывают и высушивают, получая 1 часть этилата (±)-5-хлор-1-|l- 3-(1,3: -дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол- 1-ил) -пропил -4-пиперидинил -1,3-ДИгидро-2Н-бензимидазол-2-он-2,3-диоксибутандиоата, т.пл. 153,5°С.

П р и м е р 22. Перемешиваемый раствор из 1 части 5-хлор-1- 1- 3-(1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-нл) -пропил -4-пиперидинил з-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она в 20 частях этанола насышают газообразным хлоркетым водородом. Образовавшаяся гидрохлорйдная соль выкристаллизовывается при перемеШ15вании. Ее отфильтровывают и высушивают, получая 0,6 частей (539с) гидрата 5-хлор-1-11- 3- (1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) пропил -4-пиперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он-гидрохлорида, т.пл. 195,7°С.

П р и м е р 23. Раствор из 1 части 5-хлор-1- - 3- (1,3-дигидр.о-2-оксо-2Н-бензимид&зол-1 -ил) iponmi -4-пиг1еридинил j -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она в 40 частях этанола подкисляют 2-пропанолом. предварительно нась1щепным газообразнь м хлористым водородом. При охлаждении образовавшаяся гидрохлоридная соль выкристаллизовывается, получают 1 часть (83%) 5-хлор-1- 3-(1,3 -дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -пропил -4-пИперидипил-1,3-дитидро-2Н-бензимидазол-2-он-гидрохлорида, т.гш. 213,7°С.

Пример 24.. 10,2 частей 5-хлор-1-il- 3- (2,3-дигидро-2-оксо-1И-бензимидазол-1-ил) пропил -4-пиперидинил -,3-Дигидро-2Н-бензимидазол-2-она превращают в (±)-2,3-Диокси-бутандиоат в 100 частях воды при температуре кипе1гия с обратным холодильником. Раствор обрабатывают в течение 10 мин смесью из 0,5 частей активированного угля и 0.2 части гифло. Последний отфильтровывают через гифло и фильтрат охлаждают до образования маслянистого осад„ка. Маслянистый продукт затвердевает при

нагревании, его оставляют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов при этой температуре. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме в течение 18 часов при 60°С, получая 10,24 части (85,3%-) 5-xjiop-1- |l- 3-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол- 1-ил) -пропил -4-ниперидинил j-1,3-дигидро-2Н-бензнмидазол-2-он -полу- R-(, R) (+)-2,3-диоксибутандиоатгидрага, т.пл. 184,1°С , а +5,13°. (с 7с СНзОН).12

П р и м е р 25. Смесь из 6,7 частей 5-хлор-1,3-дигидро-1 - (3-оксипропил) -2Н-бензимидазол-2-он-метансульфоната, 4,2 частей 4-(4-хлорфенш1)-4-пиперидинола; 3,2 частей карбоната натрия и 32 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и нагревают при 5060°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом. Осажденный продукт отфильтровывают и растворяют в хлороформе.

Раствор промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и 10%-ного метанола в качестве элюента. Очищенные

фракции собирают и элюент выпаривают. Твердый остаток перемешивают в небольшом количестве хлороформа. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, получая 2 части (24%) 5-хлор-1-13-(4-хлорфенил) -4-окси-1 -пиперидинилпропил) -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 190,8°С.

П р и м е р 26. Смесь из 3,58 частей I-(3-хлорпропил) -1,3-дигидро-5,6-диметил-2Н-бензимидазол-2-она, .3,17 частей 4-(4-хлорфенил)-4-пиперидинопа, 5,3 частей карбоната натрия, 0,2 частей йодида калия и 160 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят в течение 24 часов с водоотделителем. После охлаждения добавляют воду и слои разделяют. Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в гидрохлорид в метаноле и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1,7 части (4-xлopфeнил)-4-oкcи-1-пиперидинил -пропил -1,3-дигидро-5,6-диметил-2Н-бензимидазол-2-он-гидрохлорида, т.пл. 260°С.

Пример 27. Смесь из 2,3 частей 1- (3-хлорпропил)-1,3-дигидрр-2Н-бензимидазол-2-она, 2,12 частей 4-(4-хлорфенил)-4-пиперидинола, 3 2 частей карбоната натрия, 0,1 части йодида калия и 80 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 36 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и слои разделяют. Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматогра; фией на силикагеле, используя смесь хлороформа и 10% метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизу.ют из толуола, получая 1 часть (26%) l-J3- 4-(4-хлорфенил)-4-окси-1-пиперидинил -пропил J-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл.134,2°С.

П р и м е р 28. По методике примера 27, получают следующие соединения: 13 6-хлор-1-|3- 4-(4-хлорфенил)- 4-окси-1-пипе ридинил -пропют|-1,3-ДИгидро-2Н-бензимидазол -2-он, т.пл. 180,6 С; 1-3-14- 4-хлор-З- (трифторметил) -фeнил-4-oк cи-I-rшпepидинил -пропил -1,3-дигвдро-2Н-бенз имидаозл-2-он; .пл. 189,2° С; 1-53- 4-(4-хлорфенил)-4-окси-1-пиперидинил -пропил -1,3-дигидро-З- (2-пропенил) -2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 141,3°С; l-i4- 4-(4-хлорфенил)-4-окси-1-гшперидинил бутил J-1,3-дигидро -2Н-бензимвдазол-2-он, т.пл. 160,6°С. 1- (3-(Н-бензимидазол-1-ил)пропил -4-(4-хлорфенил)-4-липеридинол, т.пл. 160°С. П р и м е р 29. Смесь из 5 частей 1-(3-хлорпропил) -1,3-дигидро-З- (1 -метилэтенил) -2Н- бенз имидазол-2-она, 3,9 частей 4-(4-фторфенил)-4-пиперидинола, 5,3 частей карбоната натрия и 80 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч с водоотделителем. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, до бавляют воду и подщелачивают 15 частями 60%-ного раствора гидроокиси натрия. Слои разделяют и органическую фазу высушивают, фильтруют и вьшаривают. Остаток очишают колоночной хроматографией на силикагеле, ис пользуя смесь хлороформа и 10%-ного метано ла в качестве элюента. Очищенные фракщ1и собирают и элюент выпаривают. Маслянистый остаток растворяют в 2-пропаноле. Раствор по кисляют 2-пропанолом, предварительно насыщенным газообразным хлористым водородом, и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Растворител выпаривают и образовавшуюся гидрохлоридную соль растворяют в воде. Свободное основание вьщеляют обычным способом при помо щи разбавленного раствора гидроокиси натрия Продукт экстрагируют 4-метш1-2-пентаноном. Эктракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из толуола. Продукт отфильтровывают и высушивают, получая 2,5 части 1-|3- 4-(4-фтopфeншl)-4-oкcи-l-пипepидинил -пpoпил5-l,3-дигидpo-2H-бeнзимидaзoл-2-oнa, т.пл. 135,4°С. Пример 30. По методике примера 29 получают следующие соединения: 1-(4-хлорфенил)-8- 3-(1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол- 1-ил) пропил -1,3,8 -триазаспи ро 4,5 -декан-4-он; 1-(4-хлорфенил)-8- 3-(5-хлор-1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензймидазол-1-ил)-пропил -1,3,8-триазаспиро 4,5 декан-4-он; 8- 3- (1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил)-2-метилпро (4-фторфенил)-1,3,8-jpHa3acnHpo 4,5 декан-4-он; 8- 3- (1,3-дигидpo-2-oкco-2H-бeнзимвдaзoл- 1-ил) -пропил -1- (4-фтор фенил) -3-метил-1,3,8-триазаепиро 4.5 декан-4-он; 8- 3- (13-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1 -ил) пропил -3-ЭТЮ1-1 - (4-фторфенил) -1,3,8-трийзаспиро 4,5 декан-4-он. ПримерЗ. По методике примера В получают следующие соединения: 5-хлор-1 - 53-14-(l,3-дигидpo-5-мeтил-2-oкco- 2Н- бензимидазол-1 - ил) -1 - пиперидинил - пропил - 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он; 5-хлор-l-i3-J4- 1,3-дигкдро-2-оксо-5-(трифторметил) -2Н-бензимидазол-1-ил -Ьпиперидинил -пропил J-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;1-53- 4-(5,6-дихлор-1,3-дигидро-2- йксо-2Н-бензимидазол-1-ил) - 1-пиперидинил -пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он; 5-хлор-1 13- 4- (5-хлор- 1,3-днгидро-2-оксо-2Н-бензимидазол- 1.;ил) - 1-пиперидинил -2-метилпропил j -1,3-ДИгидро-2Н-бензимидазол-2-он; 5-бром-1- 3- 4-(5-хлор-1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол- 1;-.ил) - 1-пиперидинил -пропил 5 -1,3 - дигидро- 2Н- бензимидазол- 2-он; 1- J3- 4-(5-бром-1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -1-пиперидинил -пропилI -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он. Пример 32. По методике примера 27 получают следующие соединения: 5-хлор-1- 3- 4-хлор-З- (трифгорметил) -феНИЛ-4-ОКСИ-1-пиперидинил -пропил Z-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;5-хлор-1-13- 4-(4-хлорфенил)-4-окси-1-пиперидинил -2-метилпррпил -1 ,з ДИгидро-2Н-бенз. мидазол-2-он; 5-бром- 1-S 3- 4- (4-хлорфенил) -4-окси- 1-пиперидинил - пропил -1,3 - дигидро- 2Н- бензимидазол-2-рн;1-$3- 4-(4-бромфенил)-4-окси-1-пиперидинил -пропил -1,3-дигидро-2Н-беизимидазол-2-он;1- 3-(4-хлорфенил)-4-окси-1-пиперидинилпропил 1 -1,3- дигидро - 5 - (трифторметил) - 2Н- бензимидазол-2-он;I- З- 4- (4-хлорфенил-4-окси-1 -пиперидинил пропил J-5,6-дихлор-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;5-хлор-1 - J3- 4-(4-хлорфенил) -4-окси-1-пиперидинил -пропил -1,3-дигндро-З- (2-пропенш1) - 2Н-бензимидазол - 2- он. Формула изобретения Способ получения производных 1-бензазолилалкилпиперидина общей формулы lf(CH,)-CH-(CHj)N RS