Способ получения производных бутирофенонпирролидина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D207/04 

но от 1 до 4 атомов углерода и могут прямыми ипи разветвленными. Если R обозн чает алкоксигруппу, то последняя имеет пре имушественно от 1 до 3 атомов углерода и представляет, в частности, метоксигруппу; заместитель Rj - преимушественяо фтор; А - преимущественно карбонильную группу; И - преимущественно 2. Предлагаемый способ получения соединени обБдей формулы 1 заключается в том, что соединения общей формулы (z)iг 4 где R Rg Rj R,( и n имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединение общей формупы Х- (СН2 )з ES ni где R.имеет указанное значение, X - карбонильная группа ипи защищенная кетапем карбонильная группа;X - хлор, бром, йод ипи остаток орг нической сульфокислоты, с поспедуюшим отшеплением карбонил- защитной группы и выделением целевого продукта известными приемами. Взаимодействие соединений формулы//с соединениями формулы JII может осуществлят ся, например, в инертном при условиях реакпии органическом растворителе, преимущес венно при повыщенной температуре. Превращ ние происходит преимущественно при добавк связываюшего кислоту средства, например ка боната щелочного металла, как карбонат нат рия ипи карбонат калия, или органического ыовакия, как например; пиридина и тризтиламина, при 50--150°С. В качестве инертных при условиях реакции растворителей приме няются, например, ароматические згдеводоро ды. как бензол, или толуол, галогекирован- углеводороды, как хлороформ, циклические эфиры, как тетрагидрофуран или диоксан низшие спирты, как этанол, диметилформами или ацетон. Как защитные грутшы карбонильной функц применяются, например, кетапи, которые vior расшепляться при нИзких температурах, преимущественно при температуре максимально 25 С к без применения высококонцентрйрованных кислот, как например, в данном случ смещенные кетали низших I-HJIH 2-ато Гг1ых алкиловых спиртов. Преимущественно применяются циклические кетали с 5-6 цикличес- кими звеньями, особенно диоксолан. Отщепление защитной группы по окончании реакции происходит из образованных сырых кеталей известным образом, например гидролизом с разбавленными минеральными кислотами, например, 2 н. соляной кислотой, преимущественно при О-25 С. Если в соединениях формулы I должен содержать эфирную группу, условия реакции для растепления кеталя должны выбираться такими , чтобы избегать одновременного расшепления эфира. Соединения формулы Г могут выделяться известным образом из реакционной смеси и очищаться. Свободные основания могут обычным образом переводиться в соли, и наоборот. Пример 1.р -Фтор 4 3-(2-гидроксиэтил) -3-фенил-1 пкрролидинил -бутирофенон. 6,6 г 3-(2--гидроксиэтпл)-3-фенилпирролидина и 7,0 г 4-хлор- р -фторбутирофенона нагреваются с 6,5 г карбоната натрия в .ОО мл толуола в течаниа 6 час при пер&мещивании с флегмой. Затем отфильтровывают, выпаривают растворитель и пог лощают маслянистый остаток в 10О мл 2 н. соляной кислоты. Кислый раствор дважды промывается каж.дый раз 50 мл хлороформа, затем при охлаждении доводится до щ.елочной реакции пос- редстБОдМ 2 н. натрового шелока и извлекается трижды каждый раз 50 мл хлороформа. Экстра7 т сушится па сульфате натрия и выпаривается; остающееся сырое соединение переводится в его 1,5-нафталит-шисульфонат с т. пл. 169-171° (из этанола/. Исходный материал может получаться следующим образом. aj 200 г диэтилового сложного эфира малоновой кислоты, 144 г бензальдегида, 14 мл пиперидина, 11,7 г бензойной киспоты нагревакуг в 4ОО мл бензола 14 чаг на водоотделителе с флегмой (температура раствора 130-140°. водоотделение около 25 мл. После охлаждепгкя смешивают с 200 мл бензола и затем дважды промывают 200 мл воды, дважды 200 мл 1 н. соляной кислоты и 100 мл касышекного раствора бикарбоната натрия н бензол отгоняется па ротационном вьшарком аппарате. Остающийся диэтигювьш сложный эфяр бензилмалоновой кислотьг очищается перегонкой: т. кип. 143-.152° / 0,2 мм рт. от; в/ 120 г дизтклоБого сложного эфира беязал-малоковой кислот-ы 33s 6 г икакйда калия, 160© мл этанола н 160 мл воды перемешивают 12-14 час при температуре paci вора , Затем производится охлаждение ледяной водой, отфильтровывание от выкристалякзо1/.а1;ного бшсарбоната калия, фильтрат нейтрализуется посредством 15 мл 1 н. содяной кислоты, в течение часа через раствор всасывается воздух иря помощи Бодоструйного насоса, растворитель отгоняется на ротационном выпарном аппара те, маслянистый остаток разлагается 100м воды и ИЗВ71 екаете я 6 раз при помощи 2 50 м эфира каждый раз. Остающийся после отгонки эфира этиловый сложный эфир 3-циан-3 -фенилпропионовой кислоты очищается перегонкой в вакууме. Т. кип. 125-130 / /0,15 мм рт. ст.; c)в раствор из 158 г этилового слож ного эфира 3-циан-З-фенилпропионовой кислоты и 144 г этилового сложного эфира бро уксусной кислоты в 1 л абсолютного эфира закапывают при комнатной температуре 42 г амида натрия в 400 мл абсолютного эфира в суспензии. После добавки приблизительно половины всего количества суспензии реакци онный раствор окращивается в светло-ксфи невый цвет и закипает. По окончании закапы вания нагревают 2 часа с флегмой, охлаждают, разлагают избыточный амид натрия осторожным прибавлением по каплям воды, промывают эфирный раствор каждый раз 250мл 2 н. соляной кислоты и 2 50 мл воды и выпаривают. Остающийся диэтиловый сложный эфир 3-циан-З-фенилглутаровой кислоты очищается перегонкой в вакууме. Т. кип. 172-175° /0,08 мм рт. ст.; d)добавляют в 254,2 г диэтилового сло ного эфира 3 циан 3-фенилглутаровой кислоты в 1,5 л абсолютного метанола 45 г никеля Ренея и гидрируют в автоклаве объемом 5 л ЗО час при 80 и при давлении водорода 80 ати. После охлаждения отфЕль тровывают от катализатора, сгушают на ротационном вьшарном аппарате, остающееся светло-желтое масло поглощают в 1,5 л хлороформа и промывают каждый раз 25 мл 2 н. соляной кислоты, 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл во ды. Остающийся после сгущения фазы хлоро форма этиловый сложный эфир 5-оксо-3-фенил-3-пирролидинуксусной кислоты кристаллизуется при растирании с эфиром, т. пл. 49-51 (из эфира уксусной к0слоты петро- лейного эфира); e)195 г этилового сложного эфира 5-оксо-3-феннл-З-пирролидинуксусной кислоты растворяются в смеси из 200 мл воды, 47 г гидроокиси натрия и 750 мл этанола при перемешивании при комнатной температуре. После одночасовой выдержки при 1;омнатной температуре выкристаллизовьюает ся натриевая соль 5-оксо-З-фенил-З-пиррол динуксусной кислоты. Она растворяется в 800 мл воды к подкисляется при охлаждени льдом приблизительно 600 мл 2 и. соляной кислоты, причем осаждается кристаллическая 5-оксо-З-фенил-З-пирролидинуксусной кислота. Т. пл. 186-188° (из этанола); f ) 18,5 г 5-оксо-3-фени№-3-пирролидинуксусной кислоты восстанавливают нагреванием с 9,5 г литийалюминийгидрида в 600 мл тетрагидрофурана в 4,3-(2-гидроксиэтил)-3-фенилпирролидин. Т. пл. 112-114° (из сложного эфира уксусной кислоть /петролей- joro эфира). Пример 2. 4-(3-р-Хлорфенил-3-гидроксимети№-1-пиррояидинил)-р-фторбут рофенон. 8,5 г 3-р-хлорфенил-3-гидроксиметил- пирролидина, 11,2 г 2-(3-хлорпропил)-2-(р фторфенил)1,3-диоксолана, 8,5 г карбоната натрия и О,1 г йодистого натрия перемешивают в 60 мл диметилформамида 12 час при 120°. Затем производят фильтро вание и выпаривают фильтрат. Маслянистый остаток перемещивается с 120 мл 20°-о-ной соляной кислоты один час при 20°С; кислый раствор промывают 5О мл хлороформа, зате доводят посредством 2 н. натрового щелока до щелочной реакции и извлекают дважды при помощи 50 мл хлороформа каждый раз. Сырое соединение, остающееся после сгущения высушенной на сульгфате натрия фазы хлороформа, переводится в свой нафталин-1,5-дисульфонат. Т. пя. 20О-202 (из этанола). Исходное вещество может получаться следующим образом. А. В суспензию из 2,4 г гидрида натрия в 40 мл толуола закапывают при перемешивании сначала раствор из 22,3 г сложного эфира р-хлор-фенил-циануксусной кислоты в 1О мл толуола и затем 16,7 г этилового сложного эфира бромуксусной кислоты. Потом нагревают один час с флегмой, фильтруют и отгоняют растворитель. Остающееся желтое масло растворяют в 1 л циклогексана и гидрируют с никелем Ренея при 80 С и при давлении водорода 8О ати в течение 15 час. После охлаждения отфильтровывают катализатор, выпаривают и выкристаллизовывают остающийся 3-карбэтскси--3-р-хлорф&нил-5-пирролйДон. Т. пл. 129-131 (из этанола). Б. 6,6 г описанного соединения восстанавливают посредством 3,6 г литийалюминийгид- рида нагреванием в 150 мл тетрагидрофурана в 3-р хлорфенил-3-гидроксиметилпирролидин и соединение переводится в свой гидрохлорид. Т. пл. 152-154 (из этанола/эфира). Пример 3. 4-Гз-р-Хлорфенил-З- (2-гидрокси-этил )-пирро.тидик-1 -ил7-р-фторбутирофенон. 15,5 г 3 р-хлорфенил 3-(2-гидрокси,этил)-3пирролидина и 20,2 г 2-(3-хлорпрошо1)-2-1р-фторфешш)-1, З диокс слана перем&шивают вместе с 15 г карбоната натрия (безводного) в 200 мл диметилформамида 5 час при 100 . Затем производится фильт вание и выпаривание досуха на ротационном выпарном аппарате. Остающееся светло-коричневое масло поглощается в 100 мл хлороформа и перемешивается 1,5 час с 200 мл 2 н. соляной кислоты при комнатно температуре. После этого устанавливается щелочная реакция посредством натрового ше лока и повторно производится извлечение при помощи 100 мл хлорформа. Сырое заглавное соединение остающееся после сгушения высушенных на сульфате натрия растворов хлороформа, смещивается с раствором нафта лин-1,5-дисульфокислотьг в этаноле. Нафталин- 1,5-дисульфонат заглавного соединения после перекристаллизации из этанола имеет т. пл. 195-197. Исходное вещество может получаться следующим образом: а) диэтиловый сложный зфир р-хлорбензалмалоновой кислоты, полученный аналогич но примеру Т А, т.кип. 135-142°/0,2 мм рт. ст.; в) этиловый сложный эфир З-(р-хлорфенил -3-цианпропионовой кислоты, полученный ан логично примеру Т Б, т. кип. 141-145° /0,3 мм . рт. ст.; с) диэтиловый сложный эфир 3-(р-хлорф нш1)-3-цианглутаровой кислоты, полученный аналогично примеру 1 В, т. кип. 166-169 / /О,3 мм рт. ст.; d)этиловый сложный эфир 3-(р-хпорфенил)-5-оксо-3-пирролидин-уксусной кислоты, полученный аналогично примеру 1 Г. Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше; e)3-(р-;хлорфенил)-5 оксо-3-пирролвдин-уксусной кислоты, полученная аналогично примеру 1 Д. Щелочной реакционный раствор один раз взбалтывается с 100 мл хлористого метилена, чтобы удалить побочные продукты гидрирования. Затем извлекается досредством 750 мл 2 н. соляной кислоты и 5 рае посредством 150 мл хлористого метилена каждый раз, фаза хлористого метилена сгущается и остающееся соедиение перекристаллизовывается из этанола. Т. пл. 190- -191°; f 3-р-хлорфенил-З- (2-гидрокоиэтил}-пирролидин, полученный аналогично примеру 1. Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше. Аналогично примеру 1, 2 или 3 реакияей соответствующих соединений формулы II с 4-хлор-р-фторбутирофенона или 2-(З-хлорпропил -2-(р-фторфенил )-1,3-диоксоланом могут получаться также следующие соединения.

р-Фтор-4- (3-гидроксиметип-З-фенил-1-пирролидинил)-бутирофенон

Исходное вещество 3-Гидроксиметил-З-фенил-пирролидин

р-Фтор 4 З-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1-пирролидинил -бутирофенон

Исходное вещество;

а) этиловый сложный эфир З-циан- -5-метокси-3-4енилвалериановой кислоты

в) 3-(2-метоксиэтил)-5-оксо-3-фенилпирролидин

с) 3-(2-метоксиэтил)-3- фенилпирролидин

2 Точка плавления гидрофумарата 149-151°С

2 а, в Точка плавления 98-100 (из уксусного эфира)

Точка плавления нафталин-1,5дисульфоната 179-181 С

Т. кип. 152-155°С/ОД мм рт.ст.

1 с

Id

Маслянистый сырой продукт

Т. кип. 86 / 0,05 мм рт. ст.

9

Q р-Фтор-4- 3-(2-гидроксиэтил)-3-{р-изопропилфенил)- -пирролидинил -бутирофенон 3

Исходное вещество:

а) этиловый сложный эфир 4-изопропилбензалмалоновой кислоты

в) этиловый сложный эфир 3-циан-З- (4-изопропилфенип)-пропионовой

кислоты

(j этиловый сложный эфир 3-(4-изопро- id пилфенил)-5-оксо-3-пирролидинуксусной кислоты

е) 3-(4-изoпpoпилфeнил -5-oкco-3-пиp- 3 е ролидинухсусная кислота

3-(.2-гидроксиэтил)-3-(р-изопропнл- If фенил}-пирролидин

,р-Фтор-4-{3-(2-гидроксиэтил)-3-(т-меток- 3 с ифенил)-1-пирролидинил -бутирофен он

Исходное вещество:

а) диэтиловый сложный эфир Ш -метокси- 1 а бензалмалоновой кислоты

в) этиловый сложный эфир 3-циан-З-1 в

-(т -метоксифенил) пропионовой кислоты

c)диэтиловый сложный эфир -3-циан-i с -3-( w - М8токсифенил)глутаровой

кислоты

d)этиловый сложный эфир 3-(и1-ме-id токсифенил -5-оксо-3-пирролидинуксусной кислоты

e)3-( m -метоксифенил)-5-оксо-3-пир-3 е ролидннуксусной кислоты

I 3-(2-гидроксиэтил)-3-( tn -метоксифенил) пирролидинIf

,р-Фтор-4- 3-(2-гидроксиэтил)-3-(р-меток-3 сифенил)-1-пирролидинил бутирофенон

Исходное вещество:

а) диэтиловый сложный эфир р-метоксибензалмалоновой кислоты

S48206

10

Продолжение табл. 1

Точка плавления нафталин-1,5-ди- сульфоната 148-149 (из этанола)

г- иО

Т. кип. 152-154 /0,4 мм рт. ст.

1 а

1 в

Т. кип. 146-149 /0,1 мм рт. ст.

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Т. пл. 175-178

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Точка плавления нафталин-1,5-дк- сульфонана 169-173 (из этанолаj

Т. кип.140-150 /0,05 мм рт. ст. Т. пл. 45°

Т. кип. 140-150°/О,3 мм рт. ст.

Т. Kim. 163-168/0,2 мм рт. ст.

Маслянистый сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Т. пл. 144-146 (из этанола)

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Точ1са плавления нафталнн-1,5-дисульфоната 168-169 (из этанола

Т. кип. 145-160 /0,5 мм рт. ст.

1 а

в) этиловый сложный эфир 3-1шак-3

-(р-метоксифенил -пропионовой кислоты

с} диэтиповый сложный эфир -З-циан-З- (-метоксифенил)--гпутаровой кислоты

d)этиловый сложный эфир 3-{р-метоксифенил)-5-оксо-3- пирролидинуксусной кислоты

e)3-(р-метоксифенил}-5-оксо-3 -пирро лидин тссусная кислота

) 3- (2-гидроксиэтил)--3 (р метоксифе- НИЛ)-пирролидин

Исходное вешество:

а) диэтиловый сложный эфир 3 4 1у:етилендиоксибензалмалоновой кислоты в) этиловый сложный эфир 3 циан-3.(3,4 -метилендиоксифенил пролиоковой кисл c)диэтиловый сложный эфир З-циак-З- (3,4-метилен диоксифенил / -rnj Tapo- вой кислоты d)этиловый сложный эфир 3-(3,4-метил диоксифенил 5-оке о-З-пирролидинуксу КИСЛОТЕ e)3-(3,4-метилендиоксифенилу-5-оксо 3 -пирролидинуксусная кислота f)(2.-гидроксиэтил -3-(3,4 метилендиоксифенил/-пирролидин10, р-Фтор- З-(2-гидроксиэтил)-3-(2,4-д.и метоксифенил -1-пиppoлкдинил -Dyтиpoф8нoнИсходное вешестао: а) диэтиловый сложный эфир 2,4-ди-. метоксибензалмалоновой кислоты BJ этиловый сложный эфир З-циан-З-. -(2,4-диметоксифе 1ил)-нропионовой кислоты с) диэтиловый сложный эфир 3 циан™ - 3- (2,4-диметоксифенил у -глутаро- вой кислоты

Продолжение табл.

Т. пл. 190-200 /0,3 мм рт. .

Т. пл. 65-76 (из эфира/петро- лейного эфира)

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Т, пл, 172-175

If

Сырой продукт непосредственно перерабатьшается дальше

Тетка плавления нафталин-1,5дисульфоната 158-159 (кз дисульфо этанола)

Т. КШ1. 196-2О4 /0,7 мм рт, ст.

1 а Т. 1шп. 161-162 /0,4 мм рт. ст. 1 в Маслянистый сырой продукт не1 в посредственно Перерабатывается дальше Id Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше Т. пл. 220-222 3 е If Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше Точка плавления нафталин 1,5-дасульфоната 170-172 (из этанола) 1 а Т. кип. 200-.210°/0,1 мм рт. ст. 1 в Т. кип. 212™217°/О,5 мм рт. ст. 1 с Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

d) этиловый сполшый эфир 3-(2,4-диметоксифенил)--5-оксо-3-пирролидинуксусной кислоты

е 3-(2,4-диметоксифенил)-5-оксо-3-пирролидгшуксусная кислота

f) 3-(2-гидроксиэтил)-3-(2,4-диметоксифенил)пирролидин

(р-фторфенил -3-(2-гидрокси

этш1)-1-пирролидинил}-6утирофекон

Исходное вещество:

а) диэтиловый сложный эфир1 а

р-фторбензалмалоновой кислоты

в) этиловый сложный эфир 3-циан-3-1 в

-(р фторфенил)-пропионовой кислоты

c)диэтнловый сложный эфир 3-циан-З- 1 с -(р-фторфенил)-глутаровой кислоты

d)этиловый сложный эфир 3-(р-фторфе- id вил)-5-оксо-3-пирролидинуксусной кислоты

e)3-(р-фторфенил)-5-оксо-3-пирролидин- 3 е уксусная кислота

f 3-(р-фторфенил)-3-(2-гидроксиэтил) If пирролидин

2, р-Фтор-4-.3-(2-гидроксиэтил)-3-(р-толил)- 3 -1-пирролидинил -бутирофенон

Исходное вещество:

а) этиловый сложный эфир m -метилбензал- 1 а малоновой кислоты

в; этиловый сложный эфир 3-циан-3-( т-то 1 в лил}-пропионовой кислотыj

c)этиловый сложный эфир 3-циан-З-1 с -{ т -тош1л)-глутаровой кислоты

d)этияовый сложный эфир S-OICCO-3--Id -( rii толил)-3 Пирролидинуксусной кислоты

e)5-оксо-3-( Ш -толил)-3-пирролиднн-3 е уксусная кислота

i 3-(2-гидроксиэтил)-3-р( Ж -толил)- li -пирролидин

Продолжение табл. 1

То же

Т. плавления 175-177

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Точка плавления нафталин-1,5-дисульфоната: 184-185 (из этанола)

Точка 1отения 0,9 149-153 Точка кипения 0,5 146-160

Т. пл. 68-70 (из эфира/петролей- ного эфираj

МаслянистьпЧ сырой Продукт непосредственно перерабатывается дальше

Т. пл. 174-176°

Сырой непосредственно перерабатывается дальше

Точка плавления нафталин-1,5-дисульфоната 21О-211 (из этанола)

i. кип. 135-140 /0,4 мм рт. ст. Т. шш. 143-148°/0,1 ммрт. ст.

Т. кип. 160-167 /0,08мм рт. ст.

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Т. шт. 152-164°

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Исходное вещество:

а) этиловый сложный эфир 3-р -хлорфенил-3-циап-б-метоксипентановойкислоты

в) 3-р-хлорфенил-3-(2-метоксиэтил)-5-оксопирролидин

с) 3-р-хлорфенил-3-(2-метоксиэтил)-пир- If ролидин

р-Фто -4- 3-(2-гидроксиэтил)-3-(з,4,5-три- 3 метоксифеннл}- -пирролидинил -бутирофенон

Исходное вещество:

а) этилoBfJIй сложный эфир 3, 4,5 триме- 1 а токсибензалмапоновой кислоты

BJ этиловый сложный эфир 3-циан-З- -(3,4,5-триметоксифенил;-пропионовой кислоты с) диэтиловый сложный эфир 3-циан-З- - (3,4,5-триметоксифенил)-глутаровой кислоты (JJ этиловый сложный эфир 3-(3,4,5-три- Icj метоксифенил)-5-оксо-3-пирролидинуксусной кислоты е) 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4,5-триметокси- If фенил}-пирролидин

р-Фтор-4- (3-(2-гидроксиэтил -3- (з,4-ди-3

мeтoкcифeнид -l-пирролидинил 1-бутирофенон

Вычислено, %: С 69,5; Н 7,2; F 4,6; N 3,4. Найдено,% : С 69,7; Н 7,1; F 4,2; М 3,4.

Исходное вещество:

а} диэтиловый сложный эфир 3,4-диметоксибензалмалоновой кислоты

в этиловый сложный эфир 3-циан-3-(з,4- 1 в -диметокснфенил -пропионовой кислоты

с) диэтиловый сложный эфир 3-циан-З-(3,4-диметоксифенил)-глутаровой кислоты

Продолл ение табл. i

Точка плавления нафталин-1,5-дисульфоната 203-205°

1с Т. кип. 132-1340/0,2 мм рт.ст.

Маслянистый сырой продукт

Т. кип. 147-155 /0,2 мм рт. ст.

Хроматографическая очистка на силикагеле

т. кип. 184-185 /0,3 мм рт. ст.

Т, кип. 190-198 /0,15 мм рт. ст.

1 в

1 ветло-желтое масло очищается хроматографрхчески на силикагеле (растворитель: эфир/петролейный эфир 1:1)

1 аТ. кип. 182-185 /0,3 мм рт. ст.

Т. кип. 192-195 /0,15 мм рг, сх

1сТ. кип. 206-210 /0,1 мм рт. ст. Сырой продукт очиш.ается перекристаллизацией из петролейного эфира, т. пл, 68-70° Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше То же

(i) этиловый сложный эфир 3(3,4-диметоксвфевил}- 5-оксо-З-пирролидивуксусной кислоты

е 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-диметоксифенил)-пирролидин

Исходное вещество:

а) диэтиловый сложный эфир 3-(3,4-дЕИ1 с

хлорфенил)-3-аиан-глутаровой кислоты

в) этиловый сложньтй эфир 3-(3,4-дихлор- id фенил) -5-окс о-3-пирролидинухсусной кислоты

с 3-(3,4-дихлорфенил-3-(2-гидроксиэтш1)- If -41ирролидин

Исходное вещество:

е) этиловый сложный эфир 3-циан-3-(3,4- 1 с -диметоксифенил -5-метокси-пентановой кислоты

в) 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-метокси- id этил)-5-оксопирролидин

е 3-(з,4-диметоксифенил)-3-(2-метокси- If этил)-пирролидин

Продолжение табл.1

Т. пл. 122-124° (эфир/петролейный эфир)

Точка плавления тригидрофу Марата 1О5-108 (из эфира/петролейного эфира)

Точка плавления нафталин-1,5-дисульфоната 217-219 (из этанола)

Т, пл. 65 (из эфира/петролейного

эфира) о

Т. пл. 91-93

Сырой продукт непосредственно перерабатывается дальше

Точка плавления тригидрофумарата 127-130° (из этанола)

Т. кип. 176-18О /0,05 мм рт. ст.

Желтое масло, которое перерабатывается в сыром виде дальше

Перерабатывается дальше в сыром виде Пример 18. (2-Гидроксиэтил)-3-фенил-1-пнрролйдинил|-бутироф8Нон 8 г 3-{2-гидроксиэтил -3-фенилпирролидина и 9,2 г 4-хлорбутирофенона нагревают с 9 г карбоната натрия в 100 мл диметилформамида в течение 5 час при перемешивании при 100 , и реакционная смесь обрабатывается, как описано в примере 1. Остающееся сырое заглавное соединение пе- реводится в свой 1,5-нафталиндисульфонат, т. пл. 168-170 (из этанола). П р и м е р 19. р-Хлор-4- 3-(р-хло1 фенил}- 3- (2-гидроксиэтил) - 1-пирролидинн;л2 -бутирофенон. 10 г .Э-р-хлорфенил-3-гидроксиметилпирк ролидина, 11,6 г 4,4-дихлорбутирофенона, 9,5 г карбоната натрия и 0,1 г йодистого натрия перемешиваются в 100 мл диметилформамида 5 час при 100°, затем фильтруют и выпаривают фильтрат. Маслянистый остаток перемешивается с 12О мл 20%-ной соляной кислоты один час при 20°; кислый раствор промывают 50 мл хлороформа, затем доводят до щелочной реакции, промывают 50 мл хлороформа, затем доводят до щелочной реакции посредством 2 н. натрового шелока и извлекают дважды 5 О мл хлоро форма каждый раз. Сырое соединение, остаю щееся после сгущения высушенной на сульфате натрия фазы хлороформа, переводится в свой гидрохлорид, т. пл. 155-158° (из этанола). Пример 20. 4- З-Этоксиметил-3 фенил- 1-пирролидинил -рн-фторбутирофенон. 13,2 г 3-этоксиметил-3..енилпирролидина и 20 г 2-(3-хлораропил)-2-(р-фторфешш -1,3-диоксолана перемешивают вместе с 15 г карбоната натрия в 2ОО мл диметилформамида 5 час при 1ОО°. Затем реакционная смесь обрабатывается, как описано в примере 3. После выпаривания фазы хлорофор ма остается заглавное соединение как вязк текучее светло-желтое масло. Вычислено, %: F 5,1; N 3,8. Найдено, %: F 5,3; Ц 3,5. Исходное вещество получается следующим образом: a 21 г 3-оксиметил-З-фенилпирролидина и 15 г бензилбромида перемешиваются вместе с 20 г карбоната натрия в 200 мл диметилформамида 12 час при 80°. Затем фильтруют и выпаривают фильтрат. Для очистки растворяют остаток в 200 мл хлороформа, извлекают посредством 75 г мл 2 н. соляной кислоты, снова доводят солянокислый экстракт до щелочной реакции и извлекают опять посредством 10О мл хлороформа. Экстракт сушится на сульфате натрия и выпаривается. Остаток растворяют в 100 мл диметид ,формамида, смешивают с 15 г пиридина и за капывают при леремешивании и охлаждении при 5-10° 11 г метансульфохлорида. Перемешивают еще 40 мин при 40°, выливают смесь на лед и извлекают дважды посредст вом 1ОО мл хлороформа Каждый раз. Экстракты хлороформа сушат при помощи сульфата натрия, выпаривают, растворяют остаток в 50 мл диметилформамида и перемешивают 3 часа при 90° с 4 г этилата калия. Затем вьшаривают, распределяют остаток между хлороформом и водой, отделяют фазу хлороформа и отгоняют растворитель после сушки на сульфате натрия. Остаюшийся З ЭТОКСЕ&метил- 1-бензил-3.-фенилпирролидин растворяют в 200 мл этанола и гидрируют с палладием / углем при 50° и при давлении водорода 8О ати. После отфильтровывания ката лизатора и отгонки растворителя остается 3-этокси-З-фенилпирролидин как светлое масло, которое достаточно чисто для дальнейшей обработки, Пример 21. (2-Ацетоксиэтил)-3-фeнил-l-пиppoлидинилJ-p-фтopбyтиpoфeнoн. 3- (2-Апетоксиэтш1 }-3-фенилпирролидин превращается по описанному в примере 1 спо собу с 4-хлор р-фтор-бутирофеноном. Полученное как масло сырое заглавное соединение переводится при помощи фумаровой киелоты в свой гидрофумарат) который перекристаллизоБывают из этанола/эфира. Т. пл. 152-153°. Исходное зещество может получаться следующим образом; а) 10 г 3-(2-.гидроксиэтил)3-фенилпирроли.цина растворяют в смеси из 50 мл диметилформамида и 50 мл толуола и смешивают с 15 г карбоната натрия. Затем закапывают 10 г бензилбромида в 20 мл толуола и реакционную смесь нагревают 3 часа до 100 . По окончании реакции гфоизводят охлаждение и фильтрование, затем выпаривается растворитель. Остающийся маслянистый 1-бензил-3-(2-гидроксиэтнл -З-фенилпирролидин в сыром виде перерабатывается дальше; в) 15 г сырого 1-бензил-З-(2-гидроксиэтил )-3-фенилпирролидина перемешивают вместе с 7,5 г пиридина и 7,5 г уксусного ангидрида 20 час при комнатной температуре. Смесь затем выливают на лед и доводят до щелочной реакции при помощи 2 н. натрового щелока. Экстрагируют трижды 50 мл эфира каждый раз. Соединенные эфирные экстракты сушат на сульфате .натрия и выпаривают. Остающийся как масло сырой 3-(2 -ацетоксиэтил)-1-бензил-3-фенилпирролидин перерабатывают дальше; с) 10 г сырого 3-(2-ацетоксиэтил)-1--бензил 2-фенилпирролидина растворяют в 100 мл этанола и смешивают с паллагшевы л катализатором (lO% на угле). Затем про5482изводят гидрирование при 5О и при давлении водорода 100 ати в течение 12 час. Потом отфильтровывают и выпаривают. Остающийся как желтое масло 3-(2-ацетоксиэтШ1 -3-фенклпирролидин в сыром виде перераба- тывается дальше. Пример 22. 4-(з р-Хлорфенил3-метилкарбамош1ОКС№ метил-1-пирр олид№нил)-{ -фтор 6утирофенон, 9,3 г 3-р-хлорфенил-3-метилкарбомоилоксиметил-пирролидина, 11,5 г 2(3-хлорпропил 2-р-фторфенил-1,3-диоксолана, 8,5 г карбоната натрия и 0,1 г йодистого натрия перемешивают в 6О мл диметнлформа мида 12 час при 120 С. Затем производят фильтрование и выпаривают фильтрат. Маслянистый остаток перемешивается с; 120 мл 20%-.ной соляной кислоты один час при 20°, кислый раствор промывают 50 мл хлороформа, затем доводят до щелочной реакции ппи помоши 2 н. натрового шелока и извлекс ют дважды 50 мл хлороформа каждый раз. Заглавное соединение, остающееся после сгу щения высушенной на сульфате натрия фазы хлороформа, переводится при помощи 1,5-наф талиндисульфокислоты в свой нафталин-1,5 -дисульфонат. Т. пл. 186-187 . Исходное вещество получается следующим образом: 21 г 3-р-хлорфенил-З-гидроксиметнлпирролидина и 17 г бензилбромида перемешивают вместе с 2 О г карбоната натрия в 2 ОО м диметилформамида 12 час при 80 . Затем производят фильтрование и выпаривание фильтрата. Для очистки растворяют остаток в 200 мл хлороформа, экстрагируют 75 мл 2 н. соляной кислоты, снова доводят соляно кислый экстракт до щелочной реакции и опять экстрагируют 100 мл хлороформа. Вь5сушенный экстракт хлороформа смешивают с 6,0 г метнлизоцианата и выдерживат 18 час при комнатной текшературе. Затем отгоняются растворители и остающийся маслянистый 1 бензил-3-р хлорфенил 3-метилкарбамоилоК симетил-пирролидин в 200 мл этанола гидр руется с палладием на угле при 50 и давлении водорода 75 ати. После отфильтровывания катализатора и отгонки растворителя остается как светлое масло 3-р-хлорфения- -3-метил-карбамоилоксиметилпирролидин. Пример 23. (3-p-Xлopфeнил-3-гидроксиметилн -пиppoлидиш л)пpoпнлl-2- (р-фторфенил)1,3-диоксолан. 8,5 г 3-р-хлорфенил-3-гидроксиметилпирролидина, 11,2 г 2-(З-хлорпропил-2-(р-фторфенил/ -1,3-диоксолана, 8,5 г карбоната натрия и 0,1 г йодистого натрия перемешивают в 60 мл диметилформамида 12 час при 120 . Затем производят фильтрование и выпаривание фильтрата. Остающееся как масло заглавное соединение очищается хроматографией. Вычислено,%: С 65,9; П 6,5; F 3,3; W4,5. Найдено, %: С 65,5; Н 6,5; F 3,1; N4,2. Точка плавления нафталин-1,5-дисульфоната, полученного гидролизом кеталевой группы заглавного соединения (р-хлорфенил)-3-гидроксиметил-1-пирролидинил -р-фторбутирофенона 200-202 (из этанола). Для гидролиза заглавное соединение перемешивают с 120 мл 20%-ной соляной кислоты 1 час при 20°. Затем доводят до щелочной реакции при помощи 2 н. натрового ше- дока и экстрагируют хлороформом. Затем оста ющийся после концентрирования фазы хлороформа 4- З-(р-хлорфенил)-З-гидроксиметил- -1-пирролидинил -р-фторбутирофенон переводят в свой нафталин-155-дисульфонат. Аналогично примеру могут получаться реакцией соответствующего соединения форкг,лы II с 2-(З-хлорпропил)-2-(р-фтор(|)енил)-1,3-диоксоланом и характеризоваться производным бутирофенона, полученным гидролизом соединения (Н2)3-Д , 2Jn. , Так жэ ;;;;лу аюч табляда.