Известен способ получения смеси циси транс-изомеров хлоргидратов 1,3-диме- {гил-4-пропионилокси-4-ч})енилш1перидина .(анальгетика продина) взаимодействием ;1,3-диметилпиперидина-4 с фениллитием, образовавшуюся при этом смесь цис- и транс-изомеров 1,3-диметил-4-фенилпш1еридола-4 подвергают разделению на индивидуальные геометрические изомеры и последте этерификацией хлористым пропионилом превращают в транс- или иис-продины.
В образующейся, смеси изомеров 1,3-ди 1иетил-4-фенилпиперидолов-4, разделение которой связано с большими технологическими трудностями, количественно преобладает тренс-изомер (75%), отвечающий менее активному продину. Выход дис-изомера спирта, отвечающего более активному продину, не превышают обычно 25% от образующейся смеси.
С целью упрощения процесса путем исключения сложной и трудоемкой процедуры разделения стереоизомерной смеси цис- и .транс-изомеров, достижения строгой сте- феэселектиБИОсти процесса, позволяющей ,
получать направленно в качестве единствейjHoro изомера индивидуальные цис- и транс- |продииы без применения другого изомера, предложен способ получения .хлоргидратов цис- или транс-1,3-диметил-4-протшонил-i окси-4-фенилпиперидина-4 (анальгетика продина). Способ заключается в том, что ; на цис- или транс-изомер 3,5,6-триметил -(или 3-метил-6-этил)-6-фенилтетрагидро -1,3-рксазии действуют 18%-ной соляной кислотой с последующим ацилированием обг |разовавшегося при этом соответствующего стереоизомерного 1,3-диметил-4-фенилпнперидола-4 хлористым пропионилом. Кроме
того, возможно дополнительно повысить выход цис- и транс-изомеров 1,3-диметил«;-4-фенилпиперидол-4 до 62-63% н отве:чающих им транс- и цис-продинов до 56|57% путем повторного вовлечения в про- .
Цесс не вступивших в реакцию исходных :
:тетрагидро-1,3-оксазинов.
Пример 1. Получение цнс-изомера
продина (8-продина).
8,5 г (0,037 моль) хлоргндрата эритроиэомера 1,2-мeтил-l фeнил-3-мeтнлaм шo TIpoпaнoлa-l, 8,5 г 40%-ного водного раствора формальдегида в ЗО мл спирта прибавляют 14 г поташа и нагревают 10 час на кипящей водяной бане, спирт отгонякА-, остаток растворяют в 30 мл//20,экстраги 100 мл эфира и экстракт высушивают безвод1€ым потаТцем. После отгошш эфира и перегонки остатка в вакууме получают ,7,5 г (8О%) транс-изомера 3,5,6 тримети-.6-фенилтетрагидро-1,3 оксаэина с т.кип. 87-90с при 0,35 мм рт.ст. , 1,5205; j 0,72 ( Л52 из - И степени активности, ацетон: гексан 1:2), образующего хлоргид- рат с т,пл. 192-193 С (из ацетона). Найдено,%: С64,51;Н8,56;Я 5,85.
CfsHsoWCfO
Вычислено,%: С 64,58; Н 8,33;Я 5,79.
Б.. Цис-изомер-1,3-димeтил-4-фeнилпипepидoлa-4. Смесь 7,1 г СО,О35 моль) транс-изомера 3,5,6-триметил-6-фенилтет- рагидро- ,3-оксазина и 9 мл 18%-ной соляной кислоты нагревают 30 мин на кипяшей водяной бане и оставляют на 24 час пр комнатной температуре. После этого вновь нагревают 2,5 час на кипящей бане и осталяют на ночь. На другой день добавляют .28 5л воды, нейтрализуют 26%-ным водным раствором аммиака и экстраг ируют 8О 100 мл толуола. При концентрировании толуольного экстракта получают смесь кристаллов и масла, кристаллы отфильтровывают и высушивают в вшсуумном экстракторе Получают 2,56 г (36,6%) цис-изомера 1,3-диметил-4-фенилпиперидола-4 с т.пл. 117-118°С (из гептана); 0,45 ( jf степени активности, .ацетон; гексан 1:2).
Маслообразный остаток (4,5 г) дает при тонкослойной хроматографии два пятна 0,72 (исходный оксазин иЖ 0,45), примесь цис-изомера 1,3-диметил-4-фенилпиперидола-4. При повторном вовлечении остатка в реакцию аналогичным путем по(лучают дополнительно 1,7 г цис-изомера. Всего получают 4,26 г (60%) цис-изомера 1,3-диметил-4-фенилпиперидола-4.
. В, Цис, -изомер 1.3-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина. 4 г цис-изомера 1,3-диметил-4-фенилпиперидола-4 с т.пл. 117-118 С растворяют в 20 мл пропионового ангидрида. После нагревйния в течение 10 час на кипящей водной бане избыток пропионового ангидрида от ;оняют в вакууме, остаток переводят о основание избытком 109 . Выделившееся масло экстрагируют эфиром и ;эфирн:/ю вытяжку сушат безводным углекислым калием. Затем ,з41ирную выгяжку JтфильтpOEь:вaют и обра|батывают газообразнымЯР2 . Осадок цнс йзомера 1,3-диметил-4-фенил-4-прош10нилоксшкперндина хлоргидрата отфильтровывают я перекристаллизовывают из смеси аце g 1тон--метанол, т.пл, 195-196 °С. Выход 3,55 г.
Пример 2. Получение цис-изоме-ра продина (jg -продина). Аналогично пи0 санному в примере 1 при получении транс3,5,6-триметил-6-фенилтетрагидро-1,3-оксазана из 7,5 г (О.ОЗЗ моль) хлоргидрата 1-этил-1-фе1шл-3-метиламинопропанола 7,5 г 40%-ного формальдегида в присутствии 12,5 г поташа получают 7,1 г (89%) 1-метил-6- иил-6-фенилтетрагидро-1,3-оксазина с T.join. 89-90°С (0,25 мм рт.ст),,5220; г/ 0,71 ( (/-степень активности, ацетон: гексан 1:2) .
0„
Полученный продукт нагревают с 9 мл
соляной КИСЛО-ы, как описано в примере 1, и после аналогичной обработки получают 2,7 г (38%) цис-изомера 1,3-диметил-4-фенилпиперидола-4 с т.пл. 117-118 С (из гептана) 0,45. Вещество этерифицируют и после этерификации получают хлоргидрат цис-изрмера 1,3-диметил-4-фенил-4-пропионоксипиперидинас т.пл. 195-196 С после перекристаллизации из смеси метанол-ацетон. Продукт полностью идентичен полученному в примере 1. Депрессии не дает.
gПример 3. Получение транс-изомера продина («С-продина).
А. Цис-изомер 3,5,6-триметил-6-фенилтетрагидро-1,3-оксазина. Аналогично описанному в примере 1 при получении трансизомера 3,5,6-триметил-6-фенилтетрагид- ро-1,3-оксазина из 8,5 г (0,037 моль) .хлоргидрата транс-изомера 1,2-диметил.-1-фенил-3-метиламинопропанола-1, 8,5 г 40%-ного формалина Е присутствии 14 г поташа нагреванием в 30 мл спирта получают 7,1 г (7,5%) цис-изомера 3,5,6- ; -триметил-6-фенил-тетаагидро-1,3-оксазина с т.кип. 1О5-1О7 С (0,35 .мм рт.ст.); Л |01,522O;SfO,65 ( U степени Q активности, ацетон: гексан 1:2); т.пл. хлоргидрата 202-203 С (из ацетона).
Найдено,%: С 64,50; Н 8,45; Я 5,93.
-фенил7Шперидола-4- нагреванием 7,0 г (0,035 моль) цис-изомера 3,5,6-триметил-6-ч|)еннл-тетрагидр -1.3-оксаэина с 19 мл 18%-5ой соляной кислоты получают -j2,5 г (37%) транс-изомера 1,3-диметил-4-фе1шлтшперидола-4 с т.пл. 103-104°С (из гептана) 0,35 ( | степени активности, I ацетон: гсксан 1:27.
После этерификацни этого спирта получают .хлоргидрат транс-изомера 1,3-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипипериаина(продана) с т.пл. 220-221 С (из смеси метанол-ацетон).
707366
Формула изобретения
I Способ получения хлоргидратов цис- или транс-, 3-диметил-4-пропионилокси-4-фенилшгаеридина, отличающийся
8 тем, что, с целью повышения выхода и сте1реонаправЛенности процесса, цис- или трансизомер-3,5,6-тримэ,ти;1-/нди.(3-метил-6- . -этил) -6-фенил-тетрагидро-1,3-оксаэин об- ; рабатывают соляной кислотой с последующим
10 |ацилированием образовавшегося при этом соответствующего стереоизомерного 1,3j -диметил-4-фенил-пиперидола-4 - хгюристым пропиошшом.
