Способ получения производных 8-хлор-1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот Советский патент 1987 года по МПК C07D271/10 A61K31/5415 A61P9/12 

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных 8-ХЛОР-1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, которые обладают гипотензивным действием и/или могут быть использованы в качестве агента, расширйющего мозговые и коронарные сосуды. .

Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих повышенным гипотензивным действием в ряду бензо- тиазепина.

Пример 1. Смесь 6,8 г (+)- цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- она, 3,02 г 2-(диметиламино)этилхлорт ридридгидрохлорида, 6.1 г карбоната калия и 150 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. После того, как реакция завершается, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и промывают этанолом. промывные воды добавляют к фильт-25 ацетатом, а затем подш;елачивают кар- рату, и объединенный раствор упарива- бонатом калия. Затем раствор экстрают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают водой, сушат и затем упаривают для удаления растворителя. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и н- гексана. Таким образом получают 7,13 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-5- 2-(диметиламино)этил |-8-хлор-2,3-дн- гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т.пл. 122-124 С

(разложение), (ci) 0,85; метанол).

20

и

+ 144,б (С

Оксалат: Т.пл. 201-203°С (разложение) - перекристаллизованный из смеси хлороформа, этанол а и эфира. (о)д + + 78,4 (С 0,74, диметилформамид).

Пример 2. Смесь 6,4 г (-)Вычислено, %: С 53,96; Н 5,82; N 5,99; С1 15,17. ,

С 20 И г, О ,N S - С1 .НС1.; J /2 С.Н уОН

Найдено, %: С 53,61; Н 5,94; N 6,00; С1 15,31.

Пример 4.3г (±)-цис-2-(440

цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-8-хлор- метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-ди2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- она, 3,0 г гидрохлорида 2-(диметил- амино)этилхлорида, 5,8 г карбоната калия и 150 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Неочищенный продукт, полученный таким образом, кристаллизуют из смеси этилацетата и н-гексана. Таким образом получают 6,93 г (-)-цйс-2- (4-метоксифенш1)-3-окси-5- 2-(диме- тиламино)этилЗ -8-хлор-2,3-дигидро- i 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде .бесцветных игJ. Т.пл. 121-123 С (раз50

гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она и 1,7 г гидрохлорида 2-(К-метш1 N-этш амино)этилхлорида обрабатывают таким же образом, как описано в примере 3. Продукт превращают в его гидро хлорид и кристаллизуют из смеси этанола и эфира. Получают таким образом 3,1 г гидрохлорида (+)-цИс-2-(4-ме- токсифенил)-З-окси-5- {2-(Ы-метил-Ы- этиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т.пл. 132-135 С (раз ложение) .

ложение). ()

- 142,7 (С 1,04, метанол).

Оксалат: Т.пл. 202-204 с (разложение) (перекристаллизованный из смеси хлороформа, этанола и зфира).

«о

(Г; - 78,4

(С 0,83, диметил- формамид).

Пример 3. Смесь 6,72 г (+)- цис-2-(4-метоксйфенш1)-3-окси-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- она, 2,58 г гидроокиси калия и 90 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Затем к смеси добавляют 3,16 г гидрохлорида 2-(диметш1амино) этилхлорида и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выпивают Б смесь льда с водой и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой. Кристаллы растворяют в концентрированной соляной кислоте и раствор промывают этил5

0

ируют хлороформом. Экстракт промыают водой, сушат и затем упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его гидрохлорид, а затем кристаллизуют из этанола. Таким образом получают 6,65 г гидрохлорида (±)- цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-4-(2)- диметиламиноСэтил)-8-хлор-2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристаллизация продукта из смеси хлороформа, этанола и эфира дает кристаллы (призмы), плавящиеся при 136-1394.

Вычислено, %: С 53,96; Н 5,82; N 5,99; С1 15,17. ,

С 20 И г, О ,N S - С1 .НС1.; J /2 С.Н уОН

Найдено, %: С 53,61; Н 5,94; N 6,00; С1 15,31.

Пример 4.3г (±)-цис-2-(4

метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-ди0

гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она и 1,7 г гидрохлорида 2-(К-метш1 N-этшI- амино)этилхлорида обрабатывают таким же образом, как описано в примере 3. Продукт превращают в его гидрохлорид и кристаллизуют из смеси этанола и эфира. Получают таким образом 3,1 г гидрохлорида (+)-цИс-2-(4-ме- токсифенил)-З-окси-5- {2-(Ы-метил-Ы- этиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т.пл. 132-135 С (разложение) .

Вычислено, %: С 54,07; Н 5,84; N 6,01; С1 15,20.

Cj, . Cl.HCl.1/2

Найдено, %: С 54,32; Н 5,83; N 5,76; С1 ,15,31.

Пример 5. 2г (±)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она и 1,13 г гидрохлорида 2-(К-метил-Ы-н- пропиламино)этилхлорида обрабатывают таким же образом, как описано в примере 3. Продукт превращают в его гидробромид и кристаллизуют из смеси

этанола и эфира. Таким образом полу- 15 метил-Ы-этиламино)этилхлорида, 0,95 г

чают 2,1 г гидробромида (+)-цис-2- (4-метоксифенил)-З-окси-5- 2-(N-ме- тил-Н-н-пропиламино)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных призм. Т.пл. 82- 83 С (разложение).

Пример 6. Смесь 3,4 г (±)- цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она, т.е. гидрохлорида 2-(дине тиламино) этилхлорида, 3,23 г карбоната калия и 80 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Полученный таким образом

карбоната калия и 20 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Продукт, полученный таким образом, превращают в его

20 гидрохлорид и кристаллизуют из смеси хлороформа, этанола, и эфира. Таким образом, получают 1,03 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)- 3-ацетокси-5-{ 2-(Ы-метил-Ы-этиламино)

25 этилЗ-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она.

Т.пл. 229-232°С (разложение). Пример 9. Смесь 1 г (±)-цис- 2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8-хлорпродукт превращают в его гидрохлорид зо 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин 4(5Н)и перекристаллизуют из смеси ацетона и этанола. Таким образом получают 3,75 г гидрохлорида полугидрата (+)- цис-2-(4-метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(диметиламино)этш1 -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-А(5Н)-она. 1Т.пл. 127-131 с (разложение). (об)д° + + 92,4 °(С 0,81, этанол).

Малеат: иглы (перекристаллизация из этанола). Т.пл. 158-160°С. (Ы-) + + 75, (С-1,0; метанол) ..

Фумарат: игль (перекристаллизация из смеси этанола и эфира). Т.пл. 199- 201° С (разложение)..

35

она, 0,55 г гидрохлорида.2-(N-метил- N-н-пропиламино)этилхлорида, 0,95 г карбоната калия и 20 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Продукт, полученный таким образом, превращают в его оксалат и кристаллизуют из смеси хлороформа и этанола. Таким образом получают. 1,1 г оксалата (+)-цис-2-(4- 40 метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(N-ме- тил-N-н-пpoпш aминo)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т.пл. .197- 198 С (разложение).

Метансульфонат: призмы (перекрис- 45 Пример 10. Смесь 4,5 г (+)таллизация из смеси этанола и эфира). Т.пл. 147-149 С.

Вычислено, %: С 49,05; Н 5,55; N 4,б 2;, S 11,86; С1 6,29.

Cl.HjO

Найдено, %: С 48,88; Н 5,42; N 5,03; S 11,38; С1 6,38.

Пример 7. Смесь 3,2 г (±)- цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8- хлор-2,З-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)она, 1,46 г гидрохлорида 2-(ди- метиламино)этихлорида, 3 г карбоната калия и 75 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в при50

цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- она, 1,3 г гидрохлорида 2-(N-MeTmi- N-этиламино)этилхлорида, 3,01 г карбоната калия и 35 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 21 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления раст- сс ворителя. Остаток превращается в его перхлорат и перекристаллизуется из метанола. Получают 3,24 г перхлората (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-5- 2-(ы-метил-Ы-этиламино)этил}-8-хлор3624014

мере 1. Продукт, полученный таким образом, превращают В его гидрохлорид и кристаллизуют из смеси хлороформа, 5 этанола и эфира. Таким образом получают 3,4 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(диме- тиламино)этилЗ-8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 10 159-1бГс.

Пример 8. Смесь 1 г (+)- цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она, 0,5 г гидрохлорида 2-(Nкарбоната калия и 20 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Продукт, полученный таким образом, превращают в его

гидрохлорид и кристаллизуют из смеси хлороформа, этанола, и эфира. Таким образом, получают 1,03 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)- 3-ацетокси-5-{ 2-(Ы-метил-Ы-этиламино)

этилЗ-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она.

Т.пл. 229-232°С (разложение). Пример 9. Смесь 1 г (±)-цис- 2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8-хлор5

она, 0,55 г гидрохлорида.2-(N-метил- N-н-пропиламино)этилхлорида, 0,95 г карбоната калия и 20 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Продукт, полученный таким образом, превращают в его оксалат и кристаллизуют из смеси хлороформа и этанола. Таким образом получают. 1,1 г оксалата (+)-цис-2-(4- 0 метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(N-ме- тил-N-н-пpoпш aминo)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т.пл. .197- 198 С (разложение).

Пример 10. Смесь 4,5 г (+)

цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- она, 1,3 г гидрохлорида 2-(N-MeTmi- N-этиламино)этилхлорида, 3,01 г карбоната калия и 35 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 21 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления раст- ворителя. Остаток превращается в его перхлорат и перекристаллизуется из метанола. Получают 3,24 г перхлората (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-5- 2-(ы-метил-Ы-этиламино)этил}-8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)она. Т.пл. 197-20Гс. ,

(oi) + 80,6° (С 0,5, метанол).

Пчз и м е р 11. Смесь 1 ,01 -г ( + )- 5 цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- она, 0,57 г гидрохлорида 2-(дизтил- амино)этилхлорида, 1,24 г карбоната .калия и 30 мл ацетона обрабатывают 10 таким же образом, как описано в примере 10. Неочищенный продукт превращают в его фумарат, а затем кристаллизуют из этанола. Получают 1,22 г фумарата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)- , 3-окси-5- 2-(диэтиламино)этилЗ-8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепинамино)этил -З-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристаллизуется из зтанола. Т.пл. 140- 142°С. Wf + 61,28°(С 0,320, метанол) .

18. Оксалат. (+)-цис-2-(4-метокси фенил)-З-н-валерилокси-5 2-(диметил- амино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристал лизовывается из этанола. Т.пл. 167- 169°С. (oi)J + 56,4 (С 0,328;

4(5Н)-она. Т.пл. 146-147,5 С. () + + (С 1,0, метанол).

Примеры, 12-18. Используя методику примеров 1, 3 или 10, получают следующие соединения:

12.. (-)-цис-2-(4-метоксифенил)- 3-ацетокси-5- 2-(диметиламино)-этил метанол).

И р и м е р 19. 300 мл 60%-ного

15 гидрида натрия (диспергированный в минеральном масле).суспендируют в 35 мл диметилформамиде и добавляют к нему раствор.2,52 г (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-гидрокси-8-хлрр-2,320 дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 15 мл диметилформамида. Смесь пере мешивают, при комнатной температуре в течение 20 мин, получая раствор натриевой соли (+)-цис-2-(4-метокси8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- 25 фенил)-3-гидрокси-8-хлор-2,3-дигид30

4(5Н)-она гидрохлорид полугидрат, Т.пл. 128-132 С (разложение) - перекристаллизация из ацетона. (о)д - - (С 0,872, этанол).

13.(+)-цис-2-(4-меТоксифенил)-3- ацетокси-5- 2-(М-метил-К-этиламино)- этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она «; -тартгат. Т.пп. 128-133 С (разложение - перекристаллизация из этанола. ( + 84,0° (С 1,0 метанол).

14.Оксалат. (+)-цис-2-(4-метокси- фенил-) -З-ацетокси-5- 2- (диэтиламино) - э тил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 183-184,5°С (разложение) - перекристаллизуется

из этанола. (о)д° + 86,6° (С 1,0-, метанол).

15.Оксалат. (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-3-формилокси-5- 2-(димeтил- aминo)этилJ-8-xлop-2,3-дигидpo-1 ,5- бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 180- 183 С (разложение) - перекристаллизация из смеси этанола и эфира. ( о;.)д° +

+ 117,8 (С 1,0, диметилформамид) . QQ

16.Оксалат. (+)-цис-2-(4-мет0кси- фенил)- 3-пропионш1окси-5- 2-(диметил- амино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 13С С (разложение) - перекристаллизуется

ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Затем раствор 880 мг 2-(диметиламино)- этилхлорида в 30 мл бензола добавляют к полученному раствору натриевой соли и смесь перемешивают при 70-80° в течение 4 ч. После завершения реак ции реакционную смесь конденсируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагирую

2g 10%-ной соляной кислотой. Экстракт подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют эфиром. Эфирный экстрак промывают водой, сушат и выпаривают, чтобы удалить эфир. Остаток перекрис

40 таллизовывают из смеси этилацетат-н- гексана. Получают (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-гидрокси-5- 2-(диме- . тиламино)этилЗ-8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл.

45 122-124 с (разложение).

Получение исходного соединения. Приготовление 1.

Смесь 20,3 г 2-амино-5-хлортиофе- нола и 26,4 г метил (+)-транс-3-(4- метоксифенил)-глицидата перемешивают при 160°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этанол и выпавши в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают этанолом. Таким образом получают 11,3 г (±)-цис-2-(4 метоксифенил)-3-окси-3-хлор-2,3-дигидро- 1 ,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 230-232 С. Перекристаллизация

55

из

ацетона. (ы);° + 85,82 (С 1;

диметулформамид).

17. Оксалат (+)-цис-2-(4-метокси- феиил) -З-н-бутирилЪкси-5. Г-2 -(диметш1

амино)этил -З-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристаллизуется из зтанола. Т.пл. 140- 142°С. Wf + 61,28°(С 0,320, метанол) .

18. Оксалат. (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-н-валерилокси-5 2-(диметил- амино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристал- лизовывается из этанола. Т.пл. 167- 169°С. (oi)J + 56,4 (С 0,328;

метанол).

И р и м е р 19. 300 мл 60%-ного

гидрида натрия (диспергированный в минеральном масле).суспендируют в 35 мл диметилформамиде и добавляют к нему раствор.2,52 г (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-гидрокси-8-хлрр-2,3дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 15 мл диметилформамида. Смесь перемешивают, при комнатной температуре в течение 20 мин, получая раствор натриевой соли (+)-цис-2-(4-метокси0

Q

ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Затем раствор 880 мг 2-(диметиламино)- этилхлорида в 30 мл бензола добавляют к полученному раствору натриевой соли и смесь перемешивают при 70-80°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь конденсируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют

g 10%-ной соляной кислотой. Экстракт подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, чтобы удалить эфир. Остаток перекрис0 таллизовывают из смеси этилацетат-н- гексана. Получают (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-гидрокси-5- 2-(диме- . тиламино)этилЗ-8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл.

5 122-124 с (разложение).

Получение исходного соединения. Приготовление 1.

Смесь 20,3 г 2-амино-5-хлортиофе- нола и 26,4 г метил (+)-транс-3-(4- метоксифенил)-глицидата перемешивают при 160°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этанол и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают этанолом. Таким образом получают 11,3 г (±)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-окси-3-хлор-2,3-дигидро- 1 ,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 230-232 С. Перекристаллизация

5

1362401

продукта из диметилформамида дает ксилола нагревают с обратным холодиль- кристаллы (иглы), плавящиеся при 230- никем в течение 25 ч при удалении об- 232°С;разующейся в результате воды с помоМаточную жидкость (этанольный щью дегидратационного аппарата. После раствор) упаривают при пониженном охлаждения выпавшие в осадок кристал- давлении для удаления растворителя. лы собирают фильтрованием и кристал- Остаток растворяют в этилацетате и лизуют от диметилформамида. Таким об- раствор промывают 10%-ной соляной разом получают 1,6 г (+)-цис-2-(4-ме- кислотой, водой, водным насыщенным JQ токсифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-дигид- раствором бикарбоната натрия и водой ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. последовательно. Затем раствор сушат 230-232 С. и упаривают для удаления растворите- Приготовление 3.

ля. Остаток очищают с помощью хромато- 450 мг (+)-трео-2-окси-3-(2-)ами- графии на силикагеле. (растворитель:. is но-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)- хлороформ). Получают соответственно пропионата растворяют в 1,5 мл диме- 0,8 г С+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- тилсульфоксида, и раствор добавляют к окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиа- раствору метилсульфонилкарбониона зепин-4(5Н)-она (цис-изомера) и 1,5 г (полученного из 3 мл диметилсульфок- (+)-транс-2-(4-метоксифенил)-3-окси- 20 ида и 103 мг 60%-ного гидрида натрия 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- и масляной дисперсии) при темпера- 4(5Н)-она (тран,с-изомера) .туре ниже 15°С. Смесь перемешивают при

Цис-изомер. Т.пл. 230-232 С. комнатной температуре в течение 40 мин.

Транс-изомер. Иглы (после пере- Затем смесь выливают в 190 мл уксус- кристаллизации из смеси этилацетата 25 «и кислоты и льда. Кристаллические и н-гексана). Т.пл. 183-185°С. осадки собирают фильтрованием, промыПриготовление 2.вают водой, сушат, а затем кристалли1.Смесь 63,1 г 2-амино-5-хлор- зуют диметилформамидом. Получают тиофенола, 90,4 г метил (+)-транс-3- . 00 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- (4-метоксифенш1)глицидата и 600 мл зо окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиа- толуола перемешивают при 65-70°С в зепин-4(5Н)-она.

течение 40 ч. После охлаждения выпав- Физико-химические свойства данного шие в осадок кристаллы собирают филь- продукта идентичны свойствам продук- трованием. Таким образом получают та, полученного согласно приготовле- 71,7 г метил (+)-трео-2-окси-3-(2- нию 2.3.

амино-5-хлорфенилтио)-3-(2-метокси- Приготовление 4. 1.. 30,5 г метило- фенил)пропионата. Т.пл. 131-132°С. вого эфира L-п-оксифенилглицина (гид- Перекристаллизация продукта из смеси рохлорида) растворяются в 600 мл ме- этилацетата и н-гексана дает кристал- танола и к полученному раствору долы (иглы), плавящиеся при 131-132°С. Q бавляют раствор 7,85 г гидроокиси

2.Смесь 23,5 г метил (+)-трео-2- калия. Нерастворимые вещества удаля- окси-3-(2-амино-5-хлорфенш1тио)-3-(4- ют фильтрованием. Раствор 24,7 г метоксифенил)пропионата, 150 мл вод- (+)-трео-2-окси-3-(2-амино-5-хлорфе- ного 5%- ного раствора гидроокиси нат- нш1Тио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой рия и 150 мл метанола перемешивают . кислоты в 900 мл метанола добавляют при комнатной температуре в течение к фйльтрату и затем смесь упаривают 2ч. Реакционную смесь доводят до рН при ниже 60 С при пониженном давлении с помощью разбавленной соляной кисло- ДЛЯ удаления метанола. Остаток раст- те и выпавшие в осадок кристаллы со- воряют в 500 мл этанола и нераствори- бирают фильтрованием. Кристаллы про- g вещества удаляют фильтрованием, мывают водой и кристаллизуют из смеси Фильтрат оставляют стоять при комнат- диметилформамида и этанола. Таким об- «ой температуре в течение ночи, нера- разом получают 17,5 г (+)-трео-2- . створимые вещества удаляют фильтрова- окси-3-(2-а1.1ино-5-хлорфёнилтио)-3-(4- -нием. Фильтрат упаривают при понижен- метоксифенил)пропионовой кислоты в ном давлении для удаления раствори виде игл. Т.пл. 189-191 C (разложение), теля и остаток кристаллизуют из эта3.Смесь 2 г (+)-трео-2-окси-3-(2- нола (маточная жидкость называется: амино-5--хлорфенилтио)-3-(4-метокси- маточная жидкость (1), Полученные фенил)пропионовой кислоты и 150 мл таким образом кристаллы далее крис10

1362401

таллизуют из этанола. Таким образом получают 14,3 г соли (+)-трео-2-окси- 3-(2-амино-5-хлорфенилтиЬ)-3-(4-мет- оксифенил)пропионовой кислоты и метилового эфира L-п-оксифенилглицина. Т,пл. 169-172°С (разложение) .(( ) + + 316,7 ° (С 1,14, диметилформамид).

Полученный продукт (14,3 г) подкисляют добавлением 10%-ной соляной кислоты и водную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляют воду и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, а затем сушат. Таким образом получают 7,8 г (+)-трео-2-окси-3-(2-амино- 5-хлорфенш1тио)-3-(4-метоксифенил)- пропионовой кислоты. Т.пл. 173-175°С (разложение). (oi)° + 325,0 N - NaOH).

Полученную маточную жидкость (1) упаривают при пониженном давлении. Остаток подкисляют добавлением 1С%-ной соляной кислоты и к нему добавляют в-оду. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Полученные таким образом кристаллы -(15,5 г), 2,92 г гидроокиси калия и 19,1 г гидрохлорида метилового эфира D-п-окси- фенилглицина обрабатывают указанным образом. Получают 13,9 г соли (-)- трео-2-окси-3-(2-амино-5-хлорфенш1- тио)-3-(4-метоксифенш1)пропионовой

10

2Ь, Смесь 9 г (-)-трео-2-окси-З- (2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-меток- сифенил)пропионовой кислоты и 500 мл ксилола обрабатывают таким же образом, как описано в разделе 2а. Таким образом получают 6,5 г (-)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 235-237°С (разложение) . (oi)° - -92,0° (с 1,06-, диметилформамид). Приготовление 5.

1а. 19,75 г 2-нитро-5-хлортиофе- нола и 27,6 г метил (+)-транс-3-(-415 метоксифенйл)глицидата суспендируют в 200 мл толуола и в смесь добавляют 500 мг дигидрата ацетата цинка.Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривают (,73)20 при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляют изопропиловый эфир и кристаллические осадки собирают из смеси. Кристаллы промывают водой и изопропиловым эфи-

25 ром, а затем кристаллизуют из смеси бензола и изопропилового эфира. Получают 27,66 г метилового эфира (±)- трео-2-окси-3-(2-нитро-5-хлорфенил- тио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой

30 кислоты в виде игл. Т.пл. 141-143°С. 1Ь. 1,7 г 2-нитро-5-хлортиофено- ла, 2,38 г метилового эфира (+)- транс-3-(4-метоксифенил)глицидной кислоты, -17 мл толуола и 0,05 мл

кислоты и метилового эфира D-п-окси- 35 безводного хлористого олова (4) обфенилглицина.. Т.пл. 168-171 0 (разложение), (ос) - 316.5° (,342; диметилформамид).

Полученный продукт (13,9 г) преврабатывают таким же образом, как описано в разделе 1а, с помощью чего получают 2,2.1 г метил (+)-трео-2-ок- си-3-(2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4ращают в его свободную кислоту с ис- 40 метоксифенйл)пропионата. Т.пл. 141НЗ С.

пользованием 10%-ной соляной кислоты указанным образом. Получают 7,3 г (-)-трео-2-окси-3-(2-амино-5-хлор- фенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты. Т.пл. 172-174°С (разложение), (oi) - 323,4° (С 0,93i N - NaOH).

. 2а. Смесь 10 г (+)-трео-2-окси-3- (2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-меток- сифеНИЛ)пропионовой кислоты и 600 мл ксилола нагревают с обратным холр- дил чиком в течение 20 ч. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Таким образом получают 6,9 г (+)-цис-2-(4-мет- оксифенил)-3-ОКСИ-8-ХЛОР-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 236-239 С (разложение), (ot- + + 92,1 ° (С 1,02, диметилформамид).

10

безводного хлористого олова (4) обрабатывают таким же образом, как описано в разделе 1а, с помощью чего получают 2,2.1 г метил (+)-трео-2-ок- си-3-(2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(440 метоксифенйл)пропионата. Т.пл. 141НЗ С.

1с. 1,7 г 2-нитро-5-хлортиофено- ла, 2,38 г метил (+)-транс-3-(4-мет- оксифенил)глицида, 17 мл толуола лс и 30 мг хлористого олова (4) обрабатывают таким же образом, как описа- нов:в разделе 1а, посредством чего получ ают 1,933 г метил (±)-трео-2- окси-3-(2-нитро-5-хлорфенилтио)-3- (4-метоксифенш1)пропионата. Т,пл.141- 143°С.

50

Id. 1,7 г 2-нитро-5-хлортиофенола, 2,38 г метил (+)-транс-3-(4-метокси- фенил)глицидата, 20 мл толуола и 55 0,05 мл октилата олова (2) обрабатывают таким же образом, как описано в разделе 1а,, посредством чего получают 2,14 г метил (+)-трео-2-окси-3- (2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионата, Т.пл. 141-143°С.

2. .Смесь 22,0 г (+)-трео-2-окси-3 - (2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-меток - сифенил)пропионата, 120 мл 10%-ной гидроокиси натрия и 400 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакц1€онную смесь подкисляют концентрированной соляной

кислотой и кристаллические осадки со- ю Удаления растворителя. Остаток крисбирают фильтрованием. Кристаллы промывают водой, сушат и затем кристаллизуют из метанола. Получают 17,49 г (+)-трео-2-окси-З-(2-нитро-5-хлорфеталлизуют из изопропенола. Получают 3,36 г (+)-трео-2-окси-3-(2-нит- ро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил) пропионовой кислоты. Т.пл. 93-97 С

нилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой 15 (д 138,7 (С 0,623J хлороформ)

виде пластин. Т.пл. 179

кислоты в 182 С.

3. 350 мг (±)-трео-2-окси-3-(2-. нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метокси- фенил) про пионовой кислоты растворяют в смеси 5 мл этанола и 5 мл уксусной кислоты, и туда добавляют 40 мл 10%-ного палладия на древесном угле. Смесь встряхивают при комнатной температуре в атмосфере водородного газа в течение 6 ч при атмосферном давлении. После того как реакцию завершают, нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, и. остаток кристаллизую из смеси диметилформамида и этанола. Получают 269 мг (±)-трео-2-окси-3- (2-амино-5-хлорфенилтио)-3-С4-меток- сифенил)пропионовой кислоты.

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного согласно приготовлению 2.2.

Приготовление 6.

1. 8,04 г (±)-тре,о-2-окси-3-(2- нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифе иил)пропионовой кислоты растворяют в 110 мл метанола и к смеси добавляют 3,85 г гидрохлорида L-лизина. При ох лаждении льдом к смеси добавляют . 21 мл 1 н.гидроокиси калия в метаноле, и смесь оставляют стоять при комнатной температуре. Кристаллические осадки собирают фильтрованием при этом маточная жидкость называется как маточная жидкость (1). Кристаллу, (10,56 г) кристаллизуют три раза из смеси диметилформамида и воды (1:1), причем маточная жидкость на- эьшаемая как маточная жидкость (II). Получают 4,29 г L-лизиновой соли () трео-2-окси-З- (2-нитро-5-хлорфенил- тио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой

кислоты. Т.пл. 244-246°С (разложение) .

Продукт (4,29 г) суспендируют в воде и суспензию подкисляют разбавленной соляной кислотой, а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат,-а затем упаривают при пониженном давлении для

таллизуют из изопропенола. Получают 3,36 г (+)-трео-2-окси-3-(2-нит- ро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил) пропионовой кислоты. Т.пл. 93-97 С

5 (д 138,7 (С 0,623J хлороформ)

0

5

Вычислено, %: С 51,41; Н 4,99; N 3,16, S 7,22; С1 7,99.

Cl..

Найдено, С 51,25; Н 4,81; 0 N 3,30; S 7,21; С1 7,87.

Маточные жидкости (I) и (II) объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Кристаллические осадки собирают фильтрованием и кристалли- 5 зуют из смеси этанола и воды (1:1). Получают 3,61 г (-)-трео-2-ркси-3-(2- нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксИфе- нил)пропионовой кислоты L-лизиновой соли. Т.пл. 229-231 0 (разложение).

Соль (3,61 г), полученную таким образом, превращают в ее свободную кислоту при использований разбавленной соляной кислрты, а затем кристаллизуют из изопропанола. Подучают 2,80 (-)-трео-2-окси-З-(2-НИТРО-50

0

5

хлорфенилтио)-3-(4-метоксифёнш1)пропионовой кислоты. Т.пл. 92-97°С. (л)«д - 120,2° (С 0,323; хлороформ) .

Вычислено, %: С 51,41; Н 4,93; N 3,16; S 7,22; С1 7,99.

CifcHi OgNS Cl.

Найдено, %: С 51,12; Н 4,64; N 3,68; S 7,63; С1 8,32.

2а. 362 мг (-I-)-трео-2-окси-З-(2- нитро-5-хлорфенш1Тио)-3-(4-метокси- фенил)-пропионовой кислоты обрабатывают таким же образом, как описано в приготовлениях 5,3, и неочищенный продукт кристаллизуют из метанола. Получают 301 мг (+)-трео-2-окси-3- (2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-меток- сифенил)пропионовой кислоты.

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного согласно приготовлениям 4.1.

2Ь. 350мг (-)-трео-2-окси-3-(2- нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты обрабатывают таким же образом, как описано в приготовлению 5,3, и неочищенный продукт кристаллизуют из метанола. Полу- .чают 260 мг (-)-трео-2-окси-3-(2-ами- но- 5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифе- нил)-пропионовой кислоты,Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного согласно приготовлениям 4,1.

Приготовление 7,

1,87 г (±)(4-метоксифенил) 3-окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5 бензоговые или коронарные сосуды. Соединение формулы (l) является особенно характерным в том отношении, что оно

g показывает сильную гипотоническую активность. Например, когда оно назначается орально крысам с самопроизвольно повышенным давлением (для кратности далее они будут называться

10 мопроизвольно гипертонические крысы или SHR) , ()-цис-2-(4-метоксифе- нил)-3-ацетокси-5-(2-)диметиламино (этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-б.ензо- тиа:Зепин-4(5Н)-он-малеат в дозе

са- ,

тиазепин-4(5Н)-она растворяют в 10 мл 5 30 мг/кг показывает снижение кровяно.пиридина, и в смесь по каплям добавляют 0,52 г ацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. После того, как реакция завершается, к смеси до- 2о бавляют хлороформ, и указанную смесь промывают 10%-ной соляной кислотой, сушат и затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток кристаллизуют из хлоро- 25 активность. Например, (+)-цис-2-(4- форма, благодаря чему получают 1,4 г метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-)димего давления примерно на 86 мм рт,ст, или 68 мм рт.ст. указанных SHP через один или 4.ч после введения ис- пь тываемого соединения.

Соединение формулы (I) также пока-- зывает сильную активность в отношении расширения мозговых (церебральных) или коронарных сосудов (церебральную или коронарную сосудорасширяющую

(±)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-8-хлор-2,3-дигидро-1 , 5-бензотиа- зепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл, Т,-пл, 220-223 С,

Приготовление 8,

3 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- окси-8-хлор-253-дигидро-1,5-бёнзотиа- зепин-4(5Н)-она, 0,77 г ацетилхлорида и 20 мл пиридина обрабатывают таким же образом, как описано в приготовлении 7, Неочищенный продукт кристаллизуют из смеси эфира и н-гексана, С помощью указанных приемов получают 1,6 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- ацетокси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бен-. зотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т,Ш1, 120-122 С. (ci) + + 58,7 (С 1,0- метанол).

Известны производные бензотиазепи- , на, включая производные 7-хлор-1,5- бензотиазепина, такие как 2-(4-меток- Сифенш1)-3-окси (или ацетокси) (диметиламино)этилЗ-7-хлор-2,3-дигид- ро-155-бензотиазепин-4(5Н)-она, Эти производные бензотиазепина проявляют противойепрессивную, успокаивающую и/или коронарную сосудорасширяющую активности,

В результате различных исследова30

35

40

45

50

тиламино(этил)-8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-гидрохло- рид и (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- пропионилокси-5-(2-)диметиламино(этил) 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиацепин- 4(5Н)-он- -оксалат при введении внутри- артериально анестезированным собакам показывают заметное увеличение протока крови в вертебральной артерии, а указанная церебральная сосудорасширяющая активность соединений изобретения примерно в 24-25 раз сильнее, чем активность папаверина, и примерно в 5 раз сильнее, чем активность (+)- . цис-2-(4-мето15Сифенил)-3-ацетокси-5- (2-)диметиламино(этил)-7-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он- гидрохлорида. Причем, когда коронарная сосудорасширяющая активность оценивается по методу Лангендорфа с использованием изолированных сердец морских свинок, указанная активность (+)-цис-2-(4-метоксифенш1)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)этил 8-хлор- . 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- он-гидрохлорида примерно в 10 раз сильнее, чем активность папаверина.

Кроме того, соединение формулы (I) отличается своими более долго дейстний обнаружили, что соединение форму- .вующими терапевтическими эффектами лы (I) является полезным в качестве (т,пл. более длительной гипо тонической активностью и более длительной церебральной или коронарной сосудогипотенсивногб агента (гипотонического) и/или агента, расширяющего мозговые или коронарные сосуды. Соединение формулы (l) является особенно характерным в том отношении, что оно

показывает сильную гипотоническую активность. Например, когда оно назначается орально крысам с самопроизвольно повышенным давлением (для кратности далее они будут называться

мопроизвольно гипертонические крысы или SHR) , ()-цис-2-(4-метоксифе- нил)-3-ацетокси-5-(2-)диметиламино (этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-б.ензо- тиа:Зепин-4(5Н)-он-малеат в дозе

са- ,

30 мг/кг показывает снижение кровяноактивность. Например, (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-)димего давления примерно на 86 мм рт,ст, или 68 мм рт.ст. указанных SHP через один или 4.ч после введения ис- пь тываемого соединения.

Соединение формулы (I) также пока-- зывает сильную активность в отношении расширения мозговых (церебральных) или коронарных сосудов (церебральную или коронарную сосудорасширяющую

0

5

0

5

0

тиламино(этил)-8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-гидрохло- рид и (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3- пропионилокси-5-(2-)диметиламино(этил) 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиацепин- 4(5Н)-он- -оксалат при введении внутри- артериально анестезированным собакам показывают заметное увеличение протока крови в вертебральной артерии, а указанная церебральная сосудорасширяющая активность соединений изобретения примерно в 24-25 раз сильнее, чем активность папаверина, и примерно в 5 раз сильнее, чем активность (+)- . цис-2-(4-мето15Сифенил)-3-ацетокси-5- (2-)диметиламино(этил)-7-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он- гидрохлорида. Причем, когда коронарная сосудорасширяющая активность оценивается по методу Лангендорфа с использованием изолированных сердец морских свинок, указанная активность (+)-цис-2-(4-метоксифенш1)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)этил 8-хлор- . 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- он-гидрохлорида примерно в 10 раз сильнее, чем активность папаверина.

Кроме того, соединение формулы (I) отличается своими более долго дейст.вующими терапевтическими эффектами (т,пл. более длительной гипо тоничесрасширяющей активностью) по сравнени с (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацето си-5- 2-(диметиламино)-этил 7-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- оном.

Кроме того, соединение формулы (I имеет сильную активность по ингибиро ванию аггрегирования тромбоцитов, не обнаруживает никаких существенных побочных действий (например, действия на центральную нервную систему) и в то же самое время обладает низко токсичностью. Например, острая токсичность (ЛД ) (+)-циc-2-(4-мeтoкcи фeнил)-3-aцeтoкcи-5-(2-)димeтилaминo (этил)-8-xлop-2,3-дигидpo-1 ,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-он-гидрохлорида при оральном введении мышам составляет более, чем 1000 мг/кг.

Хотя соединение формулы (I) может существовать в форме двух стереоизо- меров, т.е. цис- и транс-изомеров, или четырех оптических изомеров, т.9 (+)-цис, (-)-цис, (+)-транс и (-)- транс-изомеров, благодаря двум асимметрическим атомам углерода. Среди указанных изомеров цис-изомер, особенно (+)-цис-изомер соединения формулы (I) является предпочтительным для.медицинского применения.

Соединение формулы (I) можно использовать для фармацевтических целей или в виде свободного основания,или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Фарма- цевтичес ки приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения (I) представляют србой например аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гйдробромид, гидро- иодид, перхлорат, сульфат или фосфат или аддитивные соли органических кислот, такие как оксалат, малеат, фумарат, или метансульфонат и т.д. Эти соли могут приготавливаться,например с помощьЪ нейтрализации соединения формулы (I) кислотой. Соединение (I) или его.фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль может назначаться для приема орально или парэнтерально. Кроме того, соединение (I) ил его соль может использоваться в форме фармацевтического препарата, содержащего указанное соединение в сочетании или в смеси с фармацевтическим эксципиен- том, подходящим для орального или парзнтерального приема. Подходящие

0

5

эксципиенты включают например крахмал, лактозу, глюкозу, фосфат калия, кукурузный крахмал, арабскую камедь, стеариновую кислоту и другие известные медицинские зксципиенты. Фармацевтические препараты могут быть в твердом виде, в таком как таблетки, пилюли, капсулы или медицинские

свечи, или в жидком виде, таком как растворы, суспензии или эмульсии. ,Кроме того, при введении парэнтерально, фармацевтический препарат может использоваться в форме инъецируемых

5 препаратов.

Соединение формулы (I) обладает сильной гипотонической активностью, и сильной церебральной или коронарной сосудорасширяющей активностью, сильной активностью ингибирования аггрегирования тромбоцитов. Поэтому соединение формулы (I) является полезным для лечения, облегчения или профилактики гипертонии, заболеваний мозга, таких как спазмы сосудов головного мозга или инфаркт головного мозга, и сердечных заболеваний, таких как пекторальная ангина, аритмия или коронарный или кардиальный инфаркт у теплокровных животных, включая людей. Ввиду того, что соединение формулы (I) показывает более.сильные и более длительно действутощие терапевтические эффекты (т.е. гипотони- ческую, церебральную и коронарную сосудорасширяющую активности) и в то же самое время является менее токсичным по сравнению с известными 7-хлор- производными (например, (+)-цис-2- (4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-ди- метиламино)этил -7-xлop-2,3-дигидpo- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-оном) , соединение формулы (I) является гораздо более полезным в качестве гипотонического агента или циребрального или коронарного сосудорасширяющего агента, чем 7-хлор-2-производное, Терапевти- . ческая доза соединения формулы (I) или его соли зависит от способа приема соединения, возраста, веса и состояний пациентов и конкретных заболеваний, подвергаемых лечению. Обычно, оно может использоваться ,в дозе 0,05- 10 мг/кг/дн., особенно в дозе 0,5- 10 мг/кг/дн. в случае орального вве- |дения или в дозе 0,05-2 мг/кг/дн. в iслучае парэнтерального введения (на- Jпример, при внутривенной инъекции).

0

5

0

5

0

Термин трео

означает, что окси- (ОН) и 2-амино-5-хлорфенилтио (или 2-нитро-5-хлорфенилтио)группы, замещенные во 2- и 3-м положениях пропио- новой кислоты, имеют конфигурацию трео-типа (т.е. указанные две группы размещены на противоположной стороне от центральной связи в структурной формуле, данной Фишером).

Эксперимент 1, (гипотоническая активность).

Испытываемое соединение (доза: 30 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводилось орально самопроизвольно гипертоническим крысам (SHR), одна группа - 3 крысы, содержащимся в течение ночи в голоде. Систолическое кровяное давление крыс

(±)-цис-2-(4-метоксиизмерялось с помощью приема плетизмо- 20фенил)-З-ацетокси-5графии Хвоста. Гипотоническая актив-г-, /„ ..,

.1 -(.и-метил-Н-этиламиность испытываемых соединений оде- i- -

но) этил -8-ХЛОР-2,3- дигидро-1,5-бензотиа- зепин-4(5Н)-он-гидронивалась через один или четыре

часа после введения дозы и выражалась

если снижение кровяного дав-

как -,

ления составляет менее,чем 10 ммрт.ст. +, если снижение составляет не менее 10 мм рт.ст., но менее 20 ммрт.ст +4-, если снижение составляет не менее 20 мм рт.ст., но менее, чем 40 мм рт.ст., +++,,если снижение составляет не менее 40 мм рт;ст., но менее 60 мм рт.ст.; или ++++, если снижение давления составляет не менее 60 мм рт.ст.

Результаты представлены в табл. 1. Т а б л и ц а 1

Предлагаемые

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-ацетокси-5 2-(диметиламино)этил

8-хлор-2,3-дигидро1,5-бензотиазепин4(5Н)-он-мапеат

(±)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацётокси-5

Продолжение табл.I

(диметиламино) этил 15 3-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бeнзoтиaзeпин- 4(5H)-oн-гидpoxлopид

(±)-цис-2-(4-метокси

20фенил)-З-ацетокси-5 i- -

но) этил -8-ХЛОР-2,3- дигидро-1,5-бензотиа- зепин-4(5Н)-он-гидрохлорид

+++

+++

Известное соединение (±.) -цис-2- (4-метокси- 30 фенил)-З-ацетокси-5- (диметиламино) этил 7-ХЛОР-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин- 4 (5Н) -онтидрохло35

Эксперимент 2 (церебральная сосу- дорасширяющая активность).

Самцы собак весом 10-20 кг анестезировались пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенная инъекция).

Поток крови в в.ертебральной артерии измерялся непрерывно с помощью электромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение, растворенное в водном 5%-ном

растворе глюкозы, инъецировалось в вертебральную артерию. Церебральная сосудорасширяющая активность испытываемого соединения оценивалась по соотношению силы действия, указанного

соединения и папаверина, которое вычислялось по кривым ответной Их дозы (дозы, при которой наблюдалась ответная реакция).

Результаты показаны в табл. 2.

19

Таблица

соедине

Церебральная

сосудорасширяю- 5 щая активность (соотношение силы действия)

Предлагаемые

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-ацетокси-5 2-(диметиламино) этил 8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензотиазепин-4(5Н)-онгидрохлорид

(±)-цис-2-(4-метокси- фенил)-3-пропионил- окси-5- 2-(диметил- амино)этилЗ 8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бен- зотиазепин-4(5Н)-он- оксилат

Известное

(+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацетокси-5- 2-(диметиламино)этил 7-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он-гидрохлорид

Папаверин (положительный контроль)

Эксперимент 3.

Самцы собак весом 20-24 кг (одна группа: 2 србаки) анестезировались натриевым пентобарбиталом (35 мг/кг, внутривенная инъекция). Проток крови в вертебральной артерии измерялся с помощью электромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение, т.е. (+)-цис-2-. : (4-метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2-(диметиламино)-этил -8-хлор-2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-гидрохлорид, в физиологическом солевом растворе инъецировалось в бедренную вену в дозе 200 мкг/кг. Церебральная сосудорасширяющая активность испытываемого соединения оценивалась по увеличению ( и мл/мин) протока крови в вертебральной артерии, которое вычислялось вычитанием протока крови, измеренного непосредственно перед

- 5

136240120

инъекцией испытываемого соединения из протока крови, измеренного в период времени после инъекции испытываемого соединения.

Результаты приведены в табл. 3.

Таблица

Период времени после инъекции испытываемого соединения (минуты)

Увеличение протока крови в вертебральной артерии, ,

iMr/MHH

15

1

3

5

10

20 30

58 53 52 38

21 14

25

0

5

0

5

0

Эксперимент 4. (коронарная сосудорасширяющая активность).

Для испытания действия на коронарный проток крови в изолированном сердце морской свинки (около 280 г) использовался метод Лангёндорфа. В изолированное сердце перфузировался раствор Locke-Ringer, содержащий 2% дефибринированной крови кролика,который был насыщен смешанным газом, состоящим из 95% 0 и 5%, СО (30 С) . Давление при перфузии (пропускании) поддерживалось при 40 см Н,0. Раствор испытываемого соединения в водном 5%-ном растворе глюкозы инъецировался в перфузирующий раствор в объеме 0,1 мл на сердце. Выход перфузи- рованного раствора (перфузата) измерялся с помощью счетчика капель.

Коронарная сосудорасширяющая активность испытываемого соединения выражалась в виде ±, если увеличение протока коронарной крови бьшо менее 0,5 мл/мин при дозе 100 мкг/сердце; +, если увеличение было не менее 0,5 мл/мин при дозе 100 мкг/сердце; , если увеличение составляет не менее, чем 0,5 мл/мин при дозе 30 мкг/сердце; +++, если увеличение соЪтавляет не менее 0,5 мл/мин при дозе не более 10 мкг/сердце.

Результаты представлены в табл. 4.

Предлагаемые (+)-циc-2-(4-мeт6кcи- фeнил) -3-ацетокси- (диметиламино) этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензотиазе- пин-4(5Н)-он-гидро- хлорид

(±)-цис-2-(4-метокси- фенил)-3-ацетокси-t2- (диметиламино)этил -8- хлор-2,3-дигидро--1,5- бензотиазепин-4(5Н)- он-гидрохлорид

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-ацетокси-5 2-(Ы-метил-Ы-н-пропиламино) этил -8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-оноксалат .

Папаверин (положи гельный контроль)

Эксперимент 5. (активность по ин- гибированию аггрегирования тромбоцитов) ,

Кровь собиралась из брюшной аорты самцов крыс Sprague-Dawby, которые анестезировались эфиром. Девять объемов крови крыс смешивались с одним объемом водного раствора тринат- риевого цитрата и смесь центрифугировалась, давая плазму, богатую тромПредлагаемые. (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацетокси-5- 2-( диметиламино) этшх 8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он-гидрохлорид

40 (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-окси-5- 2- (диметиламино)зтшЛ- 8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепинбоцитами PRP в виде плавающего свер-45;4(5Н)-он-оксалат ху раствора. Нижний слой далее центрифугировался, давая плазму, обедненную тромбоцитами ррр в виде плавающего сверху раствора.Число подсчитанi(+)-цис-2-(4-метокси- ,фенил)-З-ацетокси-5- 2-(дизтш:амино)этш1 -по 8-хлор-2,3-дигидро-1.5НЫХ тромбоцитов доводилось до 0,8-СП .;/7cti

1чл / iiiiTiT.li.: бензотиазепин-4(5Н)-он- 1x10 /мм для PRP с помощью разбав-ч / и

ления плазмой РРР. После того, как смесь 200 мкл разбавленной PRP и 25 мкл раствора испытываемого-соединения (конечная концентрация: 100 мкг/мл) перемешивалась в течение

2мин при 37 С, к ней добавлялось 25 мкг раствора коллагена. Степень аггрегирования тромбоцитов оцениваоксалат

(i)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацетокси-5- 55 Г2-(Н- метил К-н-про- пиламино)зтшз -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бeнзo- тиaзeпин-4(5H)-oн-oк- caлaт

22

лась по методу Борна, и по зтой величине вычислялся процент ингибирования скопления тромбоцитов (аггрегирования) . Активность испытываемого соединения по ингибированию скопления тромбоцитов выражалась как (-), если испытываемое соединение показывалось менее, чем 10%-ное ингибирование скопления тромбоцитов; (+), если испытываемое соединение показывало ,не менее, чем 10%-ное ингибирование скопления тромбоцитов, но указанный процент ингибирования был ниже, чем процент ацетилсалициловой кислоты (100 мкг/мл); или (++), если испытываемое соединение показывало актив-. ность по ингибированию скопления тромбоцитов, по крайней мере такую же сильную, как и активность ацетил

салициловой кислоты (100, мкг/мл).

Результаты представлены в табл. 5.: Таблица 5

Предлагаемые . (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацетокси-5- 2-( диметиламино) этшх 8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он-гидрохлорид

40 (+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-окси-5- 2- (диметиламино)зтшЛ- 8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин

45;4(5Н)-он-оксалат

ц-чбензотиазепин-4(5Н)-он- ч / и

оксалат

(i)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-ацетокси-5- 5 Г2-(Н- метил К-н-про- пиламино)зтшз -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бeнзo- тиaзeпин-4(5H)-oн-oк- caлaт

++

++

23

Продолжение табл. 5

(+)-цис-2-(4-метокси- фенил)-З-пропионил- окси-5- 2-(диметилами- но)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазе- пин-4(5Н)-он-оксалат

Сравнительные испытания.

Эксперимент 6. (гипотенсивная - понижающая давление активность).

Испытываемое соединение (доза: 30 мл или 10 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводилось орально крысам с самопроизвольно повышенным давлением (SHR), одна группа: 3 крысы, которых держали в

Предлагаемые

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце-

токси-5.- 2- (диметил амино) -зтил 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он хлоргидрат

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аде- токси-5- 2-(диметш1амино)этил хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин 4(5Н)-он малеат

(±)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце- токси-5-С2-(диметиламино)-этшIJ- -8-xлop-2,3-дигидpo-1 ,5-бензоти- азепйн-4(5Н)-он хлоргидрат(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце- токси-5 2-(Ы-метил-К-этш1амино)- этил |-8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он хлоргидрат

(+)-цис-2-(4-метоксифенш1)-3-формилокси-5- 2-(диметиламино)-этилЗ8-хл ор-2 ,.3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он оксалат

(+)-цис-2-(4-метоксифенш1)-3-про- пионилокси-5- 2-(диметиламино)- .этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бен- зотиазепин-4(5Н)-он окСалат

6240124

голоде в течение ночи. С помощью приема плетизмографии хвоста измерялось систолическое давление у крыс.

5 Гипотенсивная активность испытываемого соединения оценивалась спустя 1 или 4 ч после введения дозы препарата и выражалаь в виде- -, если снижение давления крови было менее

10 10 мм рт.ст.; +, если снижение было не менее 10 мм рт.ст. но менее, чем 20 мм рт.ст.; ++, если снижение давления было не менее 20 мм рт.ст., но меньше, чем 40 мм рт.ст.; +++,

15 если снижение составляло меньше,чем 40 мм рт.ст. ,но меньше,чем 60 мм рт.ст,; или , если снижение давления крови составляло не меньше, чем 60 мм рт.ст.

20 Результаты приведены .в табл. 6.

++++

++++

++++

+++

++++

+++425

Известное

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце- токси-5- 2-(диметиламино)этилJ- 7-хлор-2,3-дигидро-1 ,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-он хлоргидрат

Эксперимент 7 (активность расширения сосудов головного мозга).

Самцы собак весом 10-20 кг анестезированы пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутренная инъекция). Поток крови в вертебральной артерии измерялся непрерывно с помощью элект- ромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытьшаемое соединение, растворенное в вод-ном 5%-ном глюкозном растворе, инъекцировалось в вертебральную артерию. Церебральная сосудорасширяющая активность соеди- нения к папаверину вычислялась по кривым для него (доза - ответная реакция) .

Результаты представлены в табл.7.

Таблица 7

Предлагаемь1е (+)-цис-2-(4-меток- сифенил)-3-ацетркси- (диметиламино) э тил -8-хл ор- 2,3-ди- гидро-1,5-бензотиа- зепин-4Х5Н)-он хлор- гидрат

(+)-цис-2-(4-меток- сифенил)-З-ацетокси- (диметиламино) этилЗ -8-ХЛОР-2,3-ди- гидро-1,5-бензотиазе пин-4(5Н)-он малеат

1362401

26 Продолжение табл.6

30

++

Продолжение табл.7

20

25 ; зо ;

5 о

5

5

0

5

(+)-цис-2-(4-меток- сифенш1).-3-пропионил- окси-5- 2-(диметиламино) этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бен- зотиазепин-4(5Н)-он оксалат

(+)-цис-2-(4-меток- сифенил)-3-формил- окси-5- 2-(диметиламино ) этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бен- зотиазепин-4(5Н)-он оксалат

(+)-цис-2-(4.-меток- сифенил)-3-ацетокси- (Н-метил-Н- этиламино)этилЗ-8- хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)- он тратрат

Известное

(+)-цис-2-(4-меток- сифе НИЛ)-3-ацеток си- (диаметиламино) этшГ -7-хлор-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазе- пин-4(5Н)-он хлор- гидрат

Пацаверин (положительный контроль)

23,7

11,8

10,4

5 1

Эксперимент 8 (острая токсичность) .

27

1, Максимальная доза толерантности (МТД) .

Испытываемое соединение, раство- .ренное или суспендированное в физиологическом солевом растворе или в водном растворе, содержащем поверхностно-активный агент, вводилось внутрибрюшинно самцам мышей штамма slc-ddl (около 20 г) в дозе 300, 100 и 30 мг/кг. Мьш1и наблюдались в течение 2 дн. после введения, и МТД

Предлагаемые

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5-.2-(диметиламино)этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- он хлоргидрат

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(диметш1амино)этил -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- он малеат

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(К-метил-Ы-этиламино)этил - 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он хлоргидрат

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-формил- окси-5- 2-(диметш1амино) зтшГ| -8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- он оксалат

(+)-цис-2-(4-метоксифенш1)-3-пропио- нилокси-5- 2-(диметиламино) зтихГ -8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он оксалат

Известное

(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино) этшт Т-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- он хлоргидрат

6240128

оценивалась как максимальная доза, при которой ни одна мьш1ь не погибала,

2. Летальная доза (ЛДуд) 50%. g Испытьгоаемое соединение, растворенное в физиологическом солевом растворе, вводилось внутривенно самцам мышей штамма slc-ddl (около 25 г), летальная доза () 50% 10 оценивалась по методу Ап знд Даун - метод повьш1ения и понижения.

Результаты представлены в табл.8.

Т а б л и ц а 8,

100

100

88,7

300

50

100

58,7

100

30

45,4

Фор-мула изобретения

Способ получения производных 8- хлор-1,5-бенз6тиазепина формулы OCHj

1 Кг сНгСНгХр

50 где R, - атом водорода или R| COгрупп а;RJ и RJ-С,-С5-алкил;

R4 - атом водорода или ,алкил,

55 или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, отличающийся тем, что соединение формулы

29

оснз

где R,,, имеет указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы

л

X-CH2CH2 N ,

.

где R, и R имеют указанные значения, .или его солью при температуре от комнатной до температуры кипения реак-.

136240130

ционной среды необязательно в присутствии щелочного агента в среде инертного органического растворителя с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

Приоритет по признакам

03.06.83при R, - атом водорода или R CO-группа, где R4. - С,-С,-алкил и R и R, - С,-С,-алкил;

14.01.84при R, - атом водорода или -группа, R - атом водорода или С,-Сф-алкш1 и R и R - С,-С,-ал- кил.

Изобретение касается соединений бензотиазепинового класса, в частности веществ общей формулы (I) СС1 СН-С- S-C n-CgHif-QCH J-CCOlI i. СН-СН-С - NlCHiCH KT. 3 0 где R4 Н; R4-C 0; R Г алкил, иди их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, которые, как обладающие гипотензивным действием, могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологи-, ческой активности в ряду бензотиазе- пина получены новые вещества формулы (I) алкилированием гетероциклического азота в замещенном тензотиазепине гидрохлоридом формулы (II): Xr CH -CH, j где X - галоген. Процесс ведут при температуре от комнатной до кипения в среде органического растворителя. Вьщеление соединения (I) ведут в виде основания или в виде соли, которые представляют собой кристаллические продукты, существуют в форме оптических цис- и транс-изомеров. Соединения формулы (1) являются малотоксичными (летальная доза L.D 25 г), проявляют гипотонический, церебральный, коронарорасширяющий эффект. 8 табл. I Гот : 35 о CN

ор В. Данко 6306/59

Составитель И. Дьяченко Техред М.Дидык

Корр Подп

Тираж 372 ВНИШШ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035„ Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Корректор М. Шароши Подписное