СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА Советский патент 1971 года по МПК C07D295/00 

Изобретение относится к способам получения новых производных морфолина, которые обладают ценными терапевтическими свойствами.

Новые производные морфолина описываются общей формулой

J

x-0-CHif :N-RS

R2

где Ri и R2-имеют одинаковые или различные значения алкила, Rs - водород или алкил, алкенил, циклоалкил, X - арил, замещенный или незамещенный. Подходящим значением для RI или RZ, когда подразумевается алкил, может быть алкил не более чем с тремя атомами углерода, например метил. Соответствующим значением для Ra, когда Ra означает алкил, может быть алкил не более чем с шестью атомами углерода, например метил, этил, изопропил, «-пропил, втор-буткл, или трет-бутилрадикал.

В качестве соответствующего значения для Rs, когда Rs означает алкенил, может быть алкенил не более чем с шестью атомами углерода, например аллил.

В качестве соответствующего значения для Rs, когда Ra означает циклоалкил, может быть циклоалкил не более чем с пятью атомами углерода, например циклопропил, циклобутил или циклопентил.

В качестве соответствующего значения для X можно назвать фенил или нафтил, которые могут быть замещены одним -или более заместителями, в частности одним или двумя заместителями, выбранными из группы галогенов, например фтором, хлором и бромом; алкил, алкоксил и алкилтиорадикалами, например алкил, алкоксил и алкилтиорадикалами не более чем с десятью атомами углерода, например метил, этил, изопропил, н-бутил, третамил, метокси, этокси, к-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, к-гептилокси, и метилтиорадикалами; галоидалкил и галоидалкоксирадикалами, например галоидалкил и галоидалкокси не более чем с пятью атомами углерода, например трифторметил и 2,2-дихлор-1,1-дифторэтоксирадикалами; алкенил, алкенилокси, алкинилокси и циклоалкоксирадикалами не более чем с шестью атомами углерода, например аллил, аллилокси, пропаргилокси и циклопентилоксирадикалами, арил, арилокси, алкиларилокси, аралкил, и аралкоксирадикалами, например арил, арилокси, алкиларилокси, аралкил и аралкоксиралее десяти атомов углерода, например фенил, фенокси, 4-толилокси, бензил и бензилоксирадикалами; алкоксиалкилрадикалами, например алкилрадикалами не более чем с пятью атомами углерода, замещенными алкоксирадикалами не более чем с пятью атомами углерода, например метоксиметил, этоксиметил и «-пропоксиметилрадикалами; и гидрокси и метилендиоксирадикалами.

Или же арилрадикал X может быть инданилом или тетрагидронафтилрадикалом, например 4-инданил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил- или 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилрадикалом, причем эти радикалы могут иметь один или более заместителей, например атомы хлора или брома или алкил- или алкоксирадикалы, причем каждый радикал содержит не более трех атомов углерода, например метил, этил метокси, или этоксирадикалы.

Способполучения указанных соединений заключается в том, что соединение с общей формулой

Х-О-СНг-A-R,

R«

где Ri, R2, Нз и X имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с комплексным гидридом металла, например с алюмогидридом лития. Процесс ведут в инертном органическом растворителе, например в эфире, тетрагидрофуране или 1,2-диметоксиэтане. Восстановление можно ускорить путем подачи тепла, например путем нагрева реакционного раствора до кипения. Целевой продукт выделяют либо в свободном состоянии, либо известными способами переводят в аддитивные соли.

В качестве соответствующих солей производных морфолина с кислотами можно назвать, например, соли, полученные с неорганическими и органическими кислотами, например гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, соли щавелевой и винной кислот, лактаты, ацетаты, глюконаты, салицилаты, цитраты, аскорбаты, соли, полученные с кислотными синтетическими смолами, например сульфированные полистироловые смолы.

Пример 1. Смесь из 20 ч. 4-.изо,пропил-2(нафт-1-илоксиметил)-морфолин-5-она, 5 ч. алюмогидрида лития и 1000 ч. эфира нагревают с обратным холодильником в течении 6 час. Смесь охлаждают, добавляя по каплям 100 ч. этилацетата, и нагревают снова с обратным холодильником в течении 10 мин. Добавляют 1000 ч. воды, и органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат. 1%-ный эфирный раствор щавелевой кислоты прибавляют до тех пор, пока не закончится выпадение твердого осадка, после чего смесь фильтруют.

Твердый остаток кристаллизуют из бутилацетата и получают таким образом 4-изопропил-2-(нафт-1-илоксиметил)-морфолин, оксалат, т. пл. 143-145°С.

4-изопропил-2-(нафт-1 - илоксиметил) - морфолин-5-он, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом.

Раствор из 75 ч. 1-изо.пропиламино-3-(нафт-1илокси)-2-пропанола в 1500 ч. хлористого этилена добавляют в раствор из 12ч. едкого натра в 600 ч. воды. Смесь охлаждают до -5°С и энергично перемешивают для того, чтобы

обеспечить перемешивание двух фаз. Добавляют по каплям 25 ч. хлорангидрида хлоруксусной кислоты в течение 30 мин с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 0°С, после чего смесь перемешивают в

течение 3 час при температуре окружающего воздуха. Органическую фазу отделяют, промывают 10%-ным раствором соляной кислоты, затем водой, сущат и выпаривают досуха. Полученный таким образом раствор из 86 ч.

М-(2-гидрокси-3-нафт-1-илоксипро,пил) - N-изопропилхлорацетамид -в 1000 ч. метанола добавляют в раствор из 6 ч. едкого натра в 1000 ч. метанола, после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. Затем смесь вынаривают до сухого состояния, и остаток встряхивают с 2000 ч. эфира и 1000 ч. 10%-ного водного раствора соляной кислоты. Эфирный слой отделяют, сушат и испаряют до сухого состояния, а остаток кристаллизуют из

петролейного эфира (т. кип. 80-100°С). Таким образом получают 4-изопропил-2-(нафт-1илоксиМетил)-морфолин-5-он, т. пл. 110,5- 111,5°С. Пример 2. Смесь из 40 ч. 2-о-этоксифеноксиметил - 4 - изопропилморфолин - 5-она, 15ч. алюмогидрида лития и 2000 ч. эфира нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. Смесь охлаждают, добавляют по каллям 100 ч. этилацетата, после чего смесь снова нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин. Затем прибавляют 1000 ч. воды, отделяют органическую фазу, промывают ее водой и сушат. После чего прибавляют эфирный раствор хлористого водорода до тех пор,

пока не закончится осаждение твердого вещества, затем смесь фильтруют. Твердый остаток кристаллизуют из бутилацетата и, такиМ образом, получают 2-о-этоксифеноксиметил-4изопропилморфолингидрохлорид, т. пл. 158-

160°С.

Используемый в качестве исходного вещества 2 - о-этоксифеноксиметил-4 - изопролилморфолин-5-он можно лолучить следующим образом.

Раствор из 44 ч. хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 500 ч. эфира прибавляют постепенно в течение 30 мин к перемешиваемому раствору из 100 ч. З-о-этоксифенокси-1-изолропиламип-2-пропанола и 44 ч. триэтиламина в пературе окружающего воздуха в течение 24 час, затем ее фильтруют, и фильтрат выпаривают до сухости. Таким образом, полученный раствор из 133 ч. М-(2-гидрокси-3-о-этоксифеноксипропил)-:Ы-изопропилхлорацетамида в 500 ч. метанола прибавляют постепенно в течение 30 мин. к раствору из 9,3 ч. едкого натра в 2000 ч. метанола. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 час и выпаривают до сухого состояния. Остаток встряхивают с 1000 ч. эфира и 500 ч. 10%ного водного раствора соляной кислоты, после чего органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают до сухого состояния. Таким образом получают 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропилморфолин-5-он в виде масла. Пример 3. Процесс, описанный в примере 2, повторяют, за исключением того, что в качестве исходного вещества применяют 2(нафт-1-ил-оксиметил)-4-грет-бутилморфолин 5-он вместо 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил-морфолин-5-она. Твердый продукт кристаллизуют из этанола и, таким образом, получают 2- (нафт-1-илоксиметил)-4-трег-бутилморфолингидрохлорид, т. пл. 118-121°С. Используемый в качестве исходного вещества 2-(нафт-1-илоксиметил) - 4-трет - бутилморфоЛИН-5-ОН можно получить следующим образом. Добавляют 40 ч. триэтиламина к перемешиваемому раствору из 100 ч. 3-(нафт-1-илокси)1-т/9ег.-бутиламин-2-пропанола в 4000 ч. эфира. Затем раствор из 41 ч. хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 500 ч. эфира постепенно прибавляют к этой перемешиваемой смеси в течение 30 мин и смесь перемешивают при температуре окружающего воздуха в течение 24 час после чего фильтруют. Фильтрат промывают 5%-ным водным раствором соляной кислоты, затем водой, сушат и выпаривают до сухого состояния. Полученный раствор из 122 ч. М-(2-гидрокси-3-нафт-Г-илоксиметил) - N - грег.-бутилхлорацетамида в 500 ч. метанола прибавляют к раствору из 8 ч. едкого натра в 2000 ч. метанола. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение б час, и ее выпаривают до сухого состояния. Остаток встряхивают с 500 ч. из 10%-ного водного раствора соляной кислоты и 2000 ч. эфира. Эфирный раствор отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают до сухого состояния. Таким образом получают в виде масла 2-(нафт-1-илоксиметил)-4-грег-бутилморфолин-5-он. Пример 4. Процесс, описанный в примере 2, повторяют, за исключением того, что вместо 2-о-этоксифеноксиметил-4 - изопропилморфолин-5-она в качестве исходного вещества используют 4-изопропил-2-л-толилоксиметилморфолин гидрохлорид, т. пл. 174-175°С. Применяемый в качестве исходного вещества 4-изопропил-2-лг - толилоксиметилморфолин-5-о« можно (Получить в виде масла опомера 3, за исключением того, что в качестве исходного вещества вместо 3-(нафт-1-илокси)1-т/5ег.-бутиламин-2-пропанола используют 1изопропиламин-З-./и-толилокси-2-пропанол. Пример 5. Раствор из 10,4 ч. 2-(о-аллилоксифеноксиметил) -4-изопропилморфолина в 100 ч. сухого эфира постепенно добавляют к перемешиваемой суспензии из 1,4 ч. алюмогидрида лития в 150 ч. сухого эфира. После этого смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и дополнительно перемешивают в течение 14 час при температуре окружающего воздуха. Постепенно добавляют 15 ч. воды, органическую фазу отделяют, и экстрагируют 200 ч. 10%ного водного раствора соляной кислоты. Кис45%-нымлотныи экстракт подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия, и эту смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой, сущат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 10 ч. этилацетата и добавляют раствор из 2,5 ч. дигидрата щавелевой кислоты в 10 ч. этилацетата. Смесь фильтруют, и твердый остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата. Таким образом получают 2-(оаллилоксифеноксиметил)-4 - изопропилморфолин, оксалат, т. пл. 132-134°С. Используемый в качестве исходного вещества 2-(о-аллилоксифеноксиметил) - 4 - изопропилморфолин-5-он получают следующим образом. Раствор из 4,5 ч. хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 25 ч. метиленхлорида и раствор из 4,3 ч. триэтиламина в 25 ч. метиленхлорида раздельно, но одновременно добавляют в течение 30 мин к перемешиваемому раствору из 11 ч. 3-(о-аллилоксифенокси)-1изопропиламин-2-пропанола в 150 ч. метиленхлорида. Эту смесь перемешивают в течение 17 час при температуре окружающего воздуха, затем ее промывают последовательно 200 ч. 10%-ного водного раствора соляной кислоты и 200 ч. воды, сушат и выпаривают досуха. Раствор из 12,6 ч. М- 2-гидрокси-3-(С1-аллилоксифенокси)-пропил - N - изопропилхлорацетамида, полученный в виде остатка, в 75 ч. сухого метанола добавляют к перемешиваемому раствору из 1,48 ч. едкого натра в 75 ч. сухого метанола, перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. Затем эту смесь перемешивают при температуре окружающего воздуха в течение 11 час и выпаривают досуха. Остаток встряхивают с 200 ч. 10%-ного водного раствора соляной кислоты и 200 ч. этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Таким образом получают в виде масла 2-(о-аллилоксифеноксиметил)-4изопропилморфолин-5-он. Пример 6. Процесс по примеру 5 повторяют, за исключением того, что в качестве исходного вещества вместо 2-(о-аллилоксифеноксиметил) -4-изопропилморфолин-5-она исморфолин-5-он. Таким образом, получают следующие соединения, представленные в таблице.

) Полная щавелевокислая соль. .) Свободное основание.

Используемые в качестве исходных веществ в выщеуказанном процессе 2-арилоксиметилморфолин-5-он производные можно получить способами, приведенными во второй и третьей частях примера 5, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют соответствующие 1-амино-3-арилокси-2 - пропанолпроизводные.

Сами 1 -амино-З-арилокси-2-пропанолнроизводные можно получить путем конденсации соответствующих фенолов с эпихлоргидрином с последующим взаимодействием полученных продуктов с аммиаком или соответствующими аминами. Точка плавления 3-(о-аллилоксифенокси)-1-амино-2-пропанола 57-60°С.

Пример 7. Раствор из 4 ч. 4-:Изопропил-6метил-2-(нафт-1-илоксиметил) - морфолин - 5она в 100 ч. сухого эфира постепенно добавляют к перемещиваемой суспензии из 1 ч. алюмогидрида лития в 100 ч. сухого эфира. Эту смесь перемещивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и сноба перемешивают в течение 14 час при температуре окружающего воздуха. Постепенно удаляют 15 ч. воды, и органическую фазу отделяют и экстрагируют 200 ч. 10%-ного водного раствора соляной кислоты. Кислотный экстракт подщелачивают 45%ным водным раствором гидроокиси натрия, и эту смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой, сущат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в

10 ч. этилацетата и добавляют эфирный раствор хлористого водорода до тех пор, пока не закончится осаждение твердого вещества. Эту смесь фильтруют, и твердый остаток выкристаллизовывают из смеси метанола и

этилацетата. Таким образом получают 3-изопропил-6-метил-2-(нафт-1-илоксиметил) - морфолин гидрохлорид, т. пл. 199-205°С.

Используемый в качестве исходного вещества 4-изопропил-5-метил-2 - (нафт-1 - илоксиметил)-морфолин-5-он можно получать следующим образом. Раствор из 3,6 ч. 2-бромпропионилхлорида в 25 ч. метилепхлорида и раствор из 2,15 ч. триэтиламина в 25 ч. метилеихлорида отдельно и одновременно добавляют в течение 30 мин к перемешиваемому раствору из 6 ч 1-изопропиламин-3-(нафт1-илокси)-2-пропанола в 150 ч метиленхлорида. Эту смесь перемешивают при температуре окружающего воздуха в течение 17 час и затем последовательно промывают 200 ч. 10%ного водного раствора соляной кислоты и 200 ч. воды, сушат и выпаривают досуха.

Полученный раствор из 8,05 частей N-(2окси-3-нафт-Г-илоксипропил) - М-изопропил-2 бромпропионамида в 75 ч. сухого метанола прибавляют к перемешиваемому раствору из 0,5 ч. едкого натра в 75 ч. сухого метанола. Эту смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение И час при

температуре окружающего воздуха. Затем смесь выпаривают, и остаток встряхивают с 200 ч. этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сущат и выпаривают досуха. Таким образом получают в виде масла 4-изопропил-6-метил-2-(нафт-1 - илоксиметил) -морфолин-5-он.

Предмет изобретения

Способ получения производных морфолина с общей формулой

Ra

где R и Ra имеют одинаковые или различные значения алкила с не более чем тремя атомами углерода, водорода, Rs - водород или алкил, алкенил не более чем с щестью атомами углерода, или циклоалкил не более чем с

незамещенный арил, например фенил или нафтил, причем заместителем могут быть один или два галогена, алкил, алкоксил-или алкилтио-радикал не более чем с шестью атомами углерода, отличающийся тем, что соединение с общей формулой.

г Х-О-СНг- К-Кз

Кг

где RI, R2, Кз и X имеют выщеприведенные значения, вводят во взаимодействие с комплексным гидридом металла, например с алюмогидридом лития, в среде органического растворителя, например в тетрагидрофуране, и целевой продукт выделяют в свободном виде или известными способами переводят в аддитивные соли.