из которых содержит до 10 атомов углерода, например метилов, этилов, к-пропилов, изопропилов, н-бутилов, грег-бутилов, трет-амилов, метоксигрупп, этокси-, н-пропокси,- изопропокси-, м-бутокси, изобутокси-, н-гептилокси- и метилтиогрупп. Они могут быть замещены заместителями, выбранными из галоидалкилов и галоидалкоксигрупп, например галоидалкилов и галоидалкоксигрупп, каждая из которых содержит до 5 атомов углерода, например, трифторметилов -и 2,2-дифто-р-1,1дифторэтоксигрупп; ал:кениЛов, алкенилокси-, алкинилокси- и циклоалкоксигрупп, «апример алкенилов, алкенилокси-, алкинилокси- и циклоалкоксигрупп, каждая ,из которых содержит до 6 атомов углерода, Например аллилов, алЛИЛОКСИ-, пропа-ргилокси- и циклопентилоксигрупп; арилов, аллилокси-, про-паргилокси- и циклопентилоксигрупп. X может обозначать фенил ИЛИ нафтил, замещенные заместителями, выбранными из арилов, арилокси-, алкиларилоксигрупп, аралкилов И аралкоксигрупп, например арилов, арилокои-, алкиларилоксигрупп, аралкилов и аралкоксигрупп, каждая из «оторых содержит до 10 атомов углерода, например фенилов, феноксигрупп, л-толилоксигрупп, бензилов и бензилоксигрупп; оксиалкилов или алкоксиалкилов, например алкилов, содержащих до 5 атомов углерода, замещенных оксигру.ппами или алкоксигруппами, содержащими до 5 атомов углерода, например оксиметилов, 1-оксиэтилов, метоксиметилов, это.ксиметилов, 1-метоксиэтилов и «-пропоксиметилов; ацилов, например ал-ка«оилов, содержащих до 5 атомов углерода, например ацетилов; ациламиногрупп, «апример алканоиламиногрулп, содержащих до 6 атомов углерода, например ацетамидогрупп. X может обозначать ф.енил или нафтил, замещенные заместителями, выбранными из алкоксикарбонилов, например алкоксикарбонилов, содержащих до 6 атомов углерода, «апример метоксикарбонилов и этоксикарбонилов; окси-, амиНО-, карбокси-, метилендиокси- и нитрогрупп; и алкиленов, например алкиленов, содержащих 3 или 4 атома углерода, например триметиленов и тетраметиленов (т. е. таких радикалов, которые вместе с арильным радикалом X образуют инданильный или тетрагидронафтильНый радикал, иапример 4-инданил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил или 5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил).
Способ заключается в том, что карбонильные соединения формулы
х-о-с
где R, R2, R, R, X имеют указа нные значения, восстанавливают комплексным гидридом металла
Комплексным гидридом металла может бь1ть, например, алюмогидрид щелочпого металла, «апри.мер алюмогидрид лития. Реакцию можно проводить в инертном растворителе, например в эфире, тетрагидрофуране или 1,2-диметоксиэтане, причем эту реакцию можно ускорить подводом тепла, например нагреванием до температуры кипения растворителя. Продукты выделяют в виде оснований или
их солей известными способами.
Подходящими солями производных морфолина с кислотами являются, например, соли, образованные неорганическими или органическими кислотами, например хлоргидраты,
бромгидраты, фосфаты, сульфаты, оксалаты, лактаты, тартраты, ацетаты, глюконаты,салицилаты, цитраты, аскорбинаты, бензоаты, р-нафтоаты, адипинаты или 1,1-метиленбис-(2окси-3-нафтоаты).
Предлагаемые соединения формулы I могут быть выделены в виде отдельных оптически активных форм или в виде рацемических смесей. Наиболее предпочтительными соединениями
являются 2-(1-метил-1-феноксиэтил)-морфолин, 2-(1-феноксиэтил)-морфолин, 2-метил-2феноксиметилморфолин, 2-(1-о-этоксифенокси1-метилэтил)-морфолин и 2-(1-о-этоксифенокси-1-метилэтил)-4-изо.пропилморфолин, а также их соли с кислотами.
Исходный материал для вышеуказанного процесса можно получать взаимодействием соединения формулы
R /-ОН
X-0-C-C-GH2NHR R
:в которой R, R2, ,R R, X имеют значений, приведенные выше, с соединением формулы ZCH2COZ, где Z, Z могут быть одинаковыми или различными атомами галогена, например атомами хлора или брома, с последующей
циклизацией полученного соединения фор мулы
R /ОН X-o-C-C-CHjNR COGHzZ
Ч
-nt /X
R
Соединение формулы
ч ОН
R
X-O-C-G CH NHTl К
можно, в свою очередь, получать реакцией 60 карбонильного соединения формулы
R
5f-Or COR
в в которой R, R, R, X имеют значения, приведенные выше, с ме-щлидом диметилсульфоксония ИЛИ реакцией фенола формулы X-ОН, где X имеет значения, приведенные выше, с эпигалогенгидр.ином формулы R-C -с-сн г в которой .R, R, R, Z имеют значения, прИведегшые выше, с последуюш,ей реакцией эпоксида формулы х-о-с-С в которой .R R, R, X имеют значения, приведенцые выше. Изобретение .иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами. Пример 1. Раствор 2,9 г 2-(о-этоксифеноксиметил)-4-изонропил - 2 - метилморфолинона-5 в 100 мл сухого эфира добавляют по каплям в перемешиваемую суспензию 1,1 г алюмогидрида лития в 100 Л1л сухого эфира с такой скоростью, чтобы происходило спокойное кИПение. После лрекращения добавления смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 час, а затем при комнатной температуре в течение 18 час. Смесь охлаждают льдом и перемешивают во время последовательного добавления 1,1 ял воды, , мл водного 2 н. раствора едкого натра и 3,3 мл воды. Смесь фильтруют и эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом, Получают 2-(о-этоксифеноксиметил)-4-изопропил-2-метилморфолин. Исходный 2- (о-этоксифеноксиметил) -4-иЗопроп.ил-2-метилморфолинон-5 . получать следуюш,им образом. Раствор 25 г хлорацетона и 1,5 е йодистого Малия в 25 мл сухого ацетона добавляют в течение 30 мин к тщательно леремешяваемой смеси 27,6 г о-этоксифенола, 28,5 г безводного Карбоната калия и 75 мл сухого ацетона, которую нагревают с обратным холодильником. Перемешивание и нагревание продолжают еще 8 час, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры и перемешивание продолжают еще 20 час. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 лл хлороформа и хлороформенный раствор промывают дважды по 30 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия и снова 50 мл воды, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. Хлороформ удаляют упариванием под вакуумо.м и остаток подвергают лерекристаллизацип из циклогексана. Получают о-этоксифеноксиацетон, т. пл. 42°С. 4,32 г 50%-ной дисперсии гидр-ида натрия в минеральном масле добавляют к раствору 19,8 г йодистого три.метилсульфоксония в 160 мл сухого диметилсульфоксида, который выдерживают в атмосфере сухого азота. Смесь перемешивают при ЬО-бО С .в течение 30 мин и получают смесь, содержащую метил;ид диметилсульфоксония. К этой смеси добавляют раствор 15,5 г о-этоксифеноксиацетона в 40 мл сухого диметилсульфоксида и полученную смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в течение трех часов, а затем охлаждают. Добавляют 1 л воды, водную смесь экстрагируют трижды но 250 мл этилацетата и объединенные этилацетатные э.кстракты промывают .водой, высушивают над безводным сульфатом магния :и упаривают досуха -под вакуумом. В остатке получают 1,2-эпокси-З-о-этоксифенокси - 2-метилпропан. Раствор 20 г этого соединения в 200 мл этанола и 35 мл изопропиламина нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Этанол и .избыток изонропиламина удаляют унаРиванием под вакуумом, остаток растворяют в 100 мл эфира и эфирный раствор экстрагируют 4 раза но 50 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Объединенные кислые экстракты подщелачивают 11 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют трижды эфиром. Объединенные эфирные экстракты нромывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния .и упаривают досуха лод вакуумом. Получают 1-о-этоксифенокси-З-изопропиламино-2-метилпропанол-2- (его гидроксалат имеет т. пл. 104-105°С после перекристаллизации из смеси метанола и эфира). К перемешиваемому и охлажденному льдом раствору 8,0 г 1-о-этоксифенокси-З-изопропилами«о-2-металпропанола-2 (выделенному из его гидроксалата известными способами) в 200 мл сухого хлористого метилена добавляют по каплям одновременно раствор 3,39 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 30 мл сухого хлористого метилена и 3,03 г трнэтиламина в 30 мл Сухого хлористого метилена с такой скоростью, чтобы температура смеси была ниже 10°С. После окончания добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 час, промывают 2 н. раствором соляной кислоты, а затем водой, высуш.ивают и упаривают досуха гюд вакуумом. В остатке получают 1-(о-этоксифенокCH-3-:N - изонропилхлорацета.мидо) - 2 - метиллропапол-2. Раствор этого продукта в 50 мл сухого метанола добавляют к раствору 0,69 г натрия в OQ мл сухого метанола :и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, а зате.м упаривают досуха под вакуумом. Остаток распределяют между 100 мл воды и 100 мл этилацетата и водный слой экстрагируют дважды по 50 м-л этилацетата. Соединенные этилацетатные растворы промывают 2 н. раствором соляной кислоты, а затем водой, высушивают и упаривают досуха под вакуумом. Получают 2-(оэтоксифеноксиметил)-2-метил - 4 - изопропилморфолинон-5, который применяют без последующей ОЧИСТКИ.
Пример 2. Методику способа, изложенного в первом абзаце примера 1, повторяют за исключением того, что вместо 2-(о-этоксифеноксиметил)-4-изопропил - 2 - метилморфолииона-5 прнменяют подходящее проязводпое морфолинона-5. Получают соединения, приведенные в табл. 1.
Промежуточные продукты для вышеуказанного процесса .можно получать .повторением методики, описанной во 2-ом, 3-ем и 4-ом абзацах примера 1, с применением вместо
о-этоксифенола подходящего фенола и/или вместо хлорацетона подходящего карбонильного соединения. Промежуточные карбонильные соединения и амнноспирты с характерными свойствами приведены в табл. 2 и 3.
Другие карбонильные соединения получают по методикам, описанным в примерах 3 и 4.
Таблица 1
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА | 1970 |
|
SU422159A3 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(НИЗШИЙ АЛКИЛ)- -3-(НИЗШИЙ АЛКИЛ)-4-ФЕНИЛ-3- ИЛИ 4-ЦИКЛОГЕКСЕН- | 1973 |
|
SU368741A1 |
| ^А1ЕЙТИ04ЕХНй-1?иКАШБ^^^ПЛИОТЕКА I | 1973 |
|
SU376938A1 |
| Способ получения производных простациклина или их солей | 1979 |
|
SU1003754A3 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 5-АРИЛ-1Н-1,5- БЕНЗОДИАЗЕПИН-2,4-(ЗН,5Н)-ДИОНОВ1 | 1973 |
|
SU361567A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КИСЛОТНЫХ СОЛЕЙ ИНДЕНОПИРИДИНОВ1Изобретение относится к области получения новых кислотных солей инденопиридинов, об- ладаюидих высокой фитологической активностью.Известны инденопиридины и их кислотные соли общей формулы (I), содержащие в положении «5» заместитель и полученные реакцией дегидратации соответствующих 5-окси- соединений.-CH-CH-CCH^VR^ Кз Riсогде RI — водород, низший алкил, С1, Вг илиF; R2—CN, —COORs; —CON (^R. R»' | 1973 |
|
SU383293A1 |
| Способ получения производных нафтохинона | 1971 |
|
SU439964A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЁСКИХ ЕНАМИНОВ1 | 1973 |
|
SU400088A1 |
| Способ получения производных 2-азаэрголина или их солей | 1979 |
|
SU1005662A3 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХАМИНОСПИРТОВ12Изобретение относится к получению новых Т'рицЕкличеоких производных аминоспиртов общей фор'мулы IШ-ССНгХгСН^ОИ10где А, X и Y имеют указанные значения, и Hal — хлор или бром,подвергают взаимодействию с со - а^мпно- сииртом общей формулы П1HoN—(СН2)„ —СН20Нв которой п принимает значения, указанные выше.Реакцию проводят в соответствующем органическом растворителе, таком как нитро- метан, ацетонитрил или диметилформам.ид в присутствии акцептора галогеноводородиой кислоты, образующейся в ходе реакции. Этим акцептором может быть избыток со - амино- спирта (III), третичный амин, пиридиновое основание, ка'рбоиат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла. Реакция экзотермическая и осуществляется при температуре между 20 и 100°С.Производиые общей формулы I могут быть выделены в свободном виде или в виде солей с минеральными или органическими кислота- | 1971 |
|
SU420169A3 |
Примечание. R - везде изопропи.
ЧХ 1
€
ХЛ -0-С-СОЕ
Примечание. R - везде метил.
Таблица 2
К ОН
Х -о- -с5сн2Ннк
При.мер 3. Промежуточный 1-о-этоксифеноксибутанон-2 можно получать следующим образом.
Смесь 27,6 г о-этоксифенола, 15,1 г хлорацетонитрила, 27,6 г безводного карбоната калня и 200 мл сухого ацетона тщательно перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл эфира и эфирный раствор промывают дважды по 25 мл 2 «. .водного раствора гидроокиси натрия, а затем 50 мл воды. Промытый раствор высущивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают при 0°С из петролейного эфира (т. кип. 30-40°С) и получают о-этоксифеноксиацетонитрил, т. пл. 38-45°С.
Раствор 8,85 г этого соединения в 50 мл сухого эфира добавляют по каплям к хорощо перемещиваемому раствору йодистого этилмагния, полученного известным способом из 11,7 г йодистого этила и 1,8 г магния в 80 мл сухого эфира.
После завершения добавления смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильНИ1КОМ в течение часа, а затем охлаждают-до 0°С и по каллям добавляют 50 мл охлажденного льдом 1 н. раствора соляной кислоты. Эфирный слой отделяют, промывают 50 мл воды, высушивают -и упаривают досуха под вакуумом. Остаток отгоняют и получают 1-оэтоксифеноксибутанон-2, т. кип. 138-142°С (2 мм рт. ст.).
Аналогично, но применяя вместо йодистого этилмагния йодистый «-пропилмагний, по;туТаблица 3
R
чают 1-о-этоксифеноксипентан-2, т. юип. 152- 156°С (2 мм рт. ст.).
Пример 4. Исходный 2-о-этоксифенокси2-метиллропИоновый альдегид можно получать следующим образом.
Тщательно перемешиваемую смесь 21,4 г о-этоксифенола, 127 мл ацетона и 36 г таблетированной гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником, а затем добавляют .по каплям 16 мл хлороформа с такой скоростью, чтобы смесь продолжала кипеть без подвода тепла. После завершения добавления смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником еще 5 час. Ацетон удаляют перегонкой под вакуумом и остаток растворяют в 500 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Кислый раствор экстрагируют трижды по 200 мл хлороформа и соединенные экстракты леремешивают при добавлении 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Перемешивание продолжают еще час, водный слой отделяют, а хлороформенный слой экстрагируют дважды по 200 мл раствора бикарбоната натрия. Соединенные бикарбонатные экстракты осторожно подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты и смесь фильтруют. Остаток высущивают и подвергают перекристаллизации из циклогексана. Ползчают 2-(о-этоксифенокси)-2-метилпропионовую кислоту, т. пл. 64°С.
Раствор 18 г полученного продукта вШОлл сухого эфира добавляют по каллям к перемешиваемой суспензии 5 г алюмогидрида лития в 200 мл сухого эфира с такой скоростью, чтобы смесь спокойно кипела, а затем перемешивают и нагревают с o6patHbiM холодильником
11
в течение 18 час. Смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лития разлагают последовательным добавлением 5 мл воды, 5 жл 2 нводного раствора гидроокиси натрия и 15 мл воды. Смесь фильтруют, эфир удаляют из фильтрата перегонкой под вакуумом и остаток отгоняют. Получают 2-о-этоксифенокси-2-метилпронанол-1, т. кип. 117°С (3 мм рт. ст.).
Смесь 14 г этого соединения, 57 г дици.клогексилкарбодиимида и 270 мл сухого диметилсульфоксида перемешивают и нагревают при 90-95°С в течение часа, при этом происходит полное растворение. Добавляют 2,7 мл 85%-ного водного раствора фосфорной кислоты и смесь перемешивают н «агревают при 90-95°С в течение часа. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают еще Q час.
Затем смесь нагревают при 90-95°С и перемешивают ен;е час. Добавляют 18 мл воды и смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь фильтруют и остаток промывают 500 мл воды, а затем 500 мл эфира. Соединенные фильтрат и промывные жидкости взбалтывают вместе и слои отделяют. Водный слой экстрагируют дважды по 200 мл эфира, а соединенные эфирные растворы промывают трижды по 200 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток отгоняют и получают 2-о-этоксифенокси-2-метилпропионовый альдегид с т. кип. 108-110°С (3,5 мм рт. ст.).
Пример 5. Раствор 5,3 г цис-2-о-этоксифенокси - 4 - изопропилциклогексанспиро - 2 морфолинона-5 в 50 мл сухого тетрагидрофура-на добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 1 г алюмогидр.ида Лития в 150 мл сухого эфира. Смесь перемещивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лития разлагают последовательным добавлением при перемешивании 1 мл воды, 1 мл водного 2 н. раствора гидроокиси натрия и 3 мл воды. Смесь перемешивают в течение 30 мин и фильтруют, а фильтрат упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают цис-2-о-этоксифенокси-4 - изопропилциклогексанспиро-2-морфолин, который превращают обычными способами в гидроксалат, имеющий т. пл. 146-147°С после перекристаллизации из 1% (объемного) раствора .метанола в этилацетате.
Исходный цис-2-о-этоксифенокси-4- .изопропилциклогексанспиро-2-морфолинон-5 можно получать следующим образом.
13,25 г 2-хлорциклогексанона добавляют к перемешиваемой смеси 13,8 г о-этоксифенола. 13,8 г безводного карбоната калия, 100 мл сухого ацетона и полученную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и фильтруют, фильтрат упаривают досуха под Вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата и этилацетатный раствор промьгвают
12
последовательно 2 «. водным раствором -гидроокиси натрия и ВОДОЙ, а затем высушивают. Растворитель удаляют унариванием под вакуумом и остаток отгоняют. Получают 2-оэтоксифеноксициклогексанон, т. нл. 84-86 С (13-14 мм рт. ст.).
2,3 г 50%-ной дисперсии гидрата натрия в минеральном масле добавляют к неремешиваемой суспензии 10,56 г йодистого триметилсульфоксония в 60 мл сухого диметилсульфокснда и смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в среде азота до выделения водорода, прИ этом образуется прозрачлый раствор. Добавляют раствор 9,36 г 2-о-этоксифеноксициклогекса.нона в 10 мл сухого диметилсульфо.ксида и смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в среде азота еще 4 час. Смесь охлаждают, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3X60 мл). Соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в смеси 1 : 1 (по объему) бензола и петролейного эфира
(т. кип. 60-80°С) и раствор вводят в хроматографическую колонну, заполненную силикагелем. Колонну элюируют 300 мл смеси 1 : 1 (по объему) бензола и петролейного эфира (т. кип. 60-80°С) для удаления минерального масла, затем элюируют только бензолом и собирают фракции по 150 мл. Первые восемь фракций соединяют и упаривают досуха и в остатке получают цис-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксира«. Последующие шесть
фракций отбрасывают, а затем продолжают элюирование смесью 9: 1 (по объему) бензола и этилацетата. Следующие десять фракций соединяют и упаривают под вакуумом и получают транс-2-о - этоксифеноксициклогексанспирооксиран.
Раствор 2,7 г цис-2-о-этоксифеиоксициклогексанспирооксирана в смеси 60 мл этанола и 15 мл изопропиламина нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Смесь упариBajOT досуха под вакуумом, остаток растворяют в 2 н. растворе соляной кислоты и раствор экстрагируют эфиром (дважды по 50 мл), экстракты отбрасывают. Кислый раствор подщелачивают водным 11 н. раствором
гидроокиси натрия и экстрагируют эфиром (трижды по 50 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают водой и высушивают и эфир удаляют упариванием под вакуумом. Получают цис-2-о-этоксифенокси-1-изопропиламинометилциклогексанол - 1, характеризующийся образованием оксалата с т. нл. 162- 164°С после перекристаллизации из изопропанола.
1,74 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты добавляют по каплям к перемещиваемому раствору 7,0 г ц:ис-1-изопропиламинометил-2о-этоксифенилниклогекса«ола-1 и 3,22 мл триэтиламина -в 50 мл сухого хлористого метилена, который выдерживают при 0°С, и смесь
перемещивают прИ температуре окружающей
13
среды в течение 18 час. Смесь промывают последовательно 2 н. раствором соляной кисл-оты и водой, высушивают и растворитель удаляют упариванием под вакуумом. Получают цис-2-0-этоксифепокси - 1 - N - изопропилхлорацетамидоциклогексанол-1. Это соединение добавляют к раствору 0,54 г натр-ия в 120 мл сухого метанола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час.
Метанол удаляют упариванием под вакуумом, остаток растворяют в 100 мл эфира и эфирный раствор Промывают последовательно 2 н. раствором соляной кислоты и водой, а затем высушивают. Эфир удаляют упариванием под вакуумом и в остатке получают цис-2-оэтоксифенокси - 4 - изопропилциклогексанспиро-2-морфолинон-5.
В данном описании приставка «цис-, относящаяся к производным циклогексана, показывает, что два атома кислорода присоедиие«ы к циклогексаповому кольцу, папример, один атом кислорода арилоксигруппы, папример о-этоксифеноксигруппы, а второй атом кислорода оксиранового кольца или оксигруппь1 или морфолинового кольца имеет экваториальное и аксиальное расположение относительно циклогексанового кольца.
Приставка «транс-, относящаяся к производным циклогексана, показывает, что два атома кислорода, например, групп, приведенных выше, находятся либо оба в экваториальном расположении, л-ибо в аксиальном расположении относительно циклогексанового кольца.
Пример 6. Методику способа, описанного в примере 5, повторяют за исключением того, что применяют 5,6 г транс-2-о-этоксифенокси4 -.изопропилциклогексанспиро - 2-морфолинона-5 вместо соответствующего цис-изомера. Получают транс-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро - 2 - морфолин, который характеризуется превращением известными способами в моногидрат его гидроксалата, т. 1ПЛ. которого составляет 131-133°С.
Исходный транс- 2-о-этоксифенокси - 4-изЬпропилЦИклогексанспиро - 2 - морфолинон - 5 можно получать способом, описанным в предпоследних абзацах примера 5 за исключением того, что в качестве исходного продукта вместо цис-изомера применяют транс-2-оэтоксифенилциклогексанопирооксиран. Получают, соответственно, траяс-2-о-этоксифенокси,14
1-«зопропиламинометилциклогекса«ол - 1 (характеризующийся по его гидроксалату, т. пл. которого составляет 150-152°С после перекристаллизации из изопропанола), транс-2-оэтоксифенокси-1 - К-изонропилхлорацета Мидоциклогексанол-1 и транс-2-о-этоксифенокси-4изопропилцИклогексанспиро-2-морфолинон-5
Транс-2-о - этоксифеноксициклогексапспирооксиран можно получать по методике, описанной в примере 5. Его можло также получать по следующей методике, подтверждающей его идентичность как транс-изомера.
0,5 г 50%-ной дисперсии гидрида патрия в минеральном масле добавляют к 8 мл сухого
диметилсульфоксида и смесь перемешивают и нагревают при 70-75°С в среде азота до прекращения выделения водорода. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют 10 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивают и охлаждают до температуры от -10 до -5°С и добавляют в течение 3 мин раствор 2,14 г йодистого триметилсульфония в 20 мл сухого диметилсульфоксида. Смесь перемешивают еще 2 мин,
а затем добавляют раствор 2,34 г 2-о-этоксифеноксициклогексанона в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре от -10 до -5°С, а затем В течение часа при температуре окружающей среды. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (ЗХ Х50л1л).
Соединенные экстракты промывают водой, высушивают И упаривают досуха под вакуумом. Получают в остатке транс-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран, почти не загрязненный цис-изомером.
Пример 7. Методику способа, описанного в первом абзаце примера 1, повторяют за исключением того, что вместо 2-(о-этоксифеноксиметил)-4-изопропил - 2 - метилморфолинопа-5 применяют подходящее производное морфолинона-5. Получают соединения, приведенные в табл. 4.
Пример 8. Повторяют методику способа, описанного в первом абзаце примера 1, за исключением того, что вместо 2-(о-этоксифеноксиметил)-4-изопропИл - 2 - метилморфолинона-5 применяют эквивалентное весовое количество 1подходящего производного морфолинона-5. Получают соединения, приведенные в табл. 5.
15
16 17 Предмет изобретения i. Способ получения производных морфолина формулы где R - водород, алкил, алкенил или циклоалкил, одипа-ковые или различные значения 15 R, R R - водород или алкильные радикалы, причем не все значения R, R, R -водород, или R « iR вместе с двумя соседними атомами углерода образуют циклоалкильный радикал, а R--водород или алкил, X - арил, 20 который :может быть замещенным. или ИХ солей, отличающийся тем, что соединения формулы где R, R, W, R, X имеют значения, приведенные выше, восстанавливают комплексным гидридом металла, с последующим выделением продуктов в виде основания или в виде солей известным способом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят s среде растворителя, например в эфире, тетрагидрофуране или 1,2-димето.ксиэтане.
