СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА Советский патент 1973 года по МПК C07D295/00 

1

Изобретение относится к новому способу получения производных морфолнна, обладающих ценной фармакологической актизно-стью.

Известен способ получения производных морфолина общей формулы

R,0 Й1,ОХ-RI

ъг

Кэ где RI и Rs - водород, алкил; Кз - водород, алкил, алкеннл, циклоалкил, а-аралкил; X - незамещенный или замещенный арил. Способ заключается в том, что соответстзующий морфолинон-5 общей формулы R. I , где Ri, Ra, Rs, X имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлению комплексным гидридом металла (например литийалю.минийгидридом).

Продукты выделяют известным способом. Однако использование известного способа загруднительно, особенно, если речь идет о многотонажном промышленном производстве, изза взрывоонасности и пожароопасности лнтийалю.мннийгидрида, прнл{еняемого в качестве восстанойителя.

С целью упрощения процесса, предлагают получение производных : 10рфолина общей формулы I К-.ОуСНзОУ у R« Кэ где RI, Rs, Ra, X имеют вышеуказанные значе1тия, циклизацией соединения общей формулы II XOCH2CHOHCHR,NHR3CH2CHR2Z, в которой X, RI, R2, Ra имеют выщеуказанные значения; Z-атом галогена, сульфонилоксигруппа формулы - OSO2OR4, в которой R - водород, низший алкил, например метил, этил.

арил, (фенил, я-толил); или его соли с кислотой, например хлоргидрата, бромги.драта, сульфата этого соединения.

Если RI или Ra представляют собой алкил, то им является, например алкил с числом углеродных атомов 1-3, в частности метпл. Ra - алкил с 1-6 атомами углерода (например метил, этил, изопропил, н-проиил, вторили грег-бутил), алкенил с числом атомов углерода 1-6 (например аллил), циклоалкил с 1-5 углеродными атомами (например диклопропил, циклобутил или циклолентил), а-арилалкил (например алкил с ), замещенный по а-углеродному атому фенильным радикалом, например бензил.

X представляет собой, например фенил или нафтил, который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, в частности, одним или двумя заместителями, выбранными из грунпы атомов галогена, например атомов фтора, хлора и брома; алкилов, алкоксилов или алкилтиорадикалОВ, например алкилам, алкаксилом или ал-килтио-радИКалом, ка к|дый из которых содержит до 10 углеродных атомов включительно, например метил, зтил, изопропил, м-бутил, г/9ег-бутил, грет-амил, метоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил, к-бутоксил, изобутоксил, н-гептилоксил и метилтиорадикал; галогеналкилом и галоидалкоксилом, наири-мер галогеналкилом и галоидалкоксилом, каждый из которых содержит до 5 углеродных атомов включительно, на.пример трнфторметил или 2,2-дихлор-1,1дифторэтоксил; алкенилом, алкенилоксилом, алкинилоксилом и циклоалкоксилом, каждый из которых содергкит до 6 углеродных атомов включительно, например аллил, аллчлоксил, пропаргилокси- и циклопентилоксирадикал; арилом, арилокси-, алкиларилоксирадикалом, аралкилом и аралоксилом, например, арилом, арилокси-, алкиларилоксирадикалом, аралкилом и аралоксилом, каждый из которых содержит до 10 углеродных атомов включительно, на пример фенил, фенокси-, 4-толилоксигрулпа, бензил и бепзилоксигрулпа; алкоксиалкилом, например алкилом, содержащи1М до 5 углеродных атомов включительно, каждый из которых замещен алкоксилом с числол; углеродных атомов до 5 включительно, например метоксиметил, этоксиметил и н-пропоксиметил; окси- и метилендиоксирадикалами; алкиленом, например алкиленом с 3 или 4 углеродными атомами, например триметиленом и тетраметиленом, т. е. теми радикалами, которые совместно с арильным радикалом образуют инданил или тетрагидронафтил, например 4-1инданил, 5-инданил, 5, 6, 7, 8-тетрагидро-1-нафтил или 5, 6, 7, 8-тетрагидро-2кафтил.

Циклизацию можно вести в среде разба;зителя или растворителя, например воды или спирта, напрлмер метанола, этанола, изопропапола, н-бутанола, г/;(т-бутанола,. или этиленгликоля. или простого эфира .-(например

диэтилового эфира, тетрагидрофурана или диоксана), или ароматического углеводорода, например бензола или толуола, или Б смеси любых упоминавщихся выще растворителей, например водного этанола, водного метанола, водного диоксана или двухфазной системы из воды и толуола. Циклизацию проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре (вплоть до температуры кипения разбавителя или растворителя), наиример при О-100°С, желательно при 40- 60°С в ирисутствии основания, нанример гидрата окиси щелочного или щелочноземельного метаЛоЧа, в частности гидрата окиси натрия,

калия или бария.

Полученные соединения могут быть выделе 1ы в свободном виде или в виде солей известивши приемами. Подходящими солями, получаемыми присоединением кислот к производным морфолина, являются, наПример соли, получаемые присоединением органических или неорганических кислот, например, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, оксалаты, лактаты, тартраты, ацетаты, глюконаты, салицилаты, цитраты, аскорбинаты, бензоаты, р-нафтоаты, адипинаты или 1,1--метилен-быс-(2-окси-3-нафтоаты) или соли, получаемые присоединением кислотных синтетическ11х смол.

Получаемые соединения могут быть выделены в виде отдельных стереоизомероп или в виде их смеси.

Исходное соединение И может быть получено взаи.модействием знокоида, формул,

X-О--СН2-СН-СН-RI

в которой X и RI имеют значения, указанные выше, с соединением формулы

RsNHCHaCHRaZ

в которой R2, Rs и Z имеют значения, указанпые выше или его солью, указанной выше для соединения И. Условия, в которых осуществляется этот способ, аналогичны тем, которые применяются при циклизации и промежуточное алканоламинопраизводное не выделяют, а сразу цнклизуют.

Пример 1. 25 мл пиридина перемешчвают и охлаждают до 5°С и к нему по каплям прибавляют 3,5 мл (5,9 г) хлорсульфоновой кислоты, Поддерживая температуру на уровне

ниже 10°С. Прибавляют 12,5 г 1-(о-этокоифенокси)- 3- р-оксиэтиламино- 2-пропанола в 25 мл ниридииа и. смесь выдерживают при 25°С в течение 3 час, а затем в зшаривают досуха при пониженном давлении. Остаточное

масло прибавляют к раствору 6 г гидрата окиси натрия в 66 мл этанола и 33 мл воды, смесь выдерживают при температуре кипения в сосуде с обратным.холодильнико-м в течение 24 час. Этанол удаляют путем дистилляции,

прибавляют 100 мл воды и смесь экстрагируют тремя порциями эфира ао 7о мл. Обьединепные эк€тракты сушат над безводным сульфатом магния и ыыпаривают досуха. Оставшееся масло растворяют в 5 MJI изолропанола, прибавляют 2,2 мл концентрированной водной соляной кислоты и 200 мл этила 1етата, смесь охлаждают и фильтруют. При этом получают 2,65 г гидрохлорида 2-(о-этоксифеноксиметил) -морфолина, плавящегося при 185°С.

Используемый в качестве исходного продукта 1-(о-этоксифеноксиметил)- З-р-окслэтиламино-2-пропанол может быть получен следующим образом.

80 Л1Л этаноламина перемешивают н нагревают до 50°С и по каплям прибавляют 34,5 г (83%) сырого 1,2-эПО Кси-(о-этоксифеноксн)-пропана, поддерживая температуру аа уровне ниже 65°С. Смесь выдерживают npii 60°С в течение 2 час, затем ее охлаждают, прибавляют разбавленный водный раствор соляной сислоты до величины рН смеси, равной 2. и смесь экстрагируют 250 мл этилацетата, после чего экстракт отбрасывают. Водный раствор подщелачивают водньгм раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 100 мл каждая. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, досуха вьыгарнвают и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейиого эфира (т. кип. 40-бО С). При этом получают 21 г 1-(о-этокс11фенокс11)-3-р-оксиэтиламино-2-цропанола, нлавящегося при 75-77°С.

Пример 2. 86,1 %-ный раствор 52,3 г сырого 1,2-эпокси-З- (л -метоксифенокси) -пропана и 250 мл метанола прибавляют к 70%-ному раствору 352,5 г кислого сульфата 2-аминоэтила в 141 мл водного раствора гидрата окиси натрия, смесь энергично перемешивают при 55°С в течение 12 час. Прибавляют 500 мл толуола и 1 л воды, смесь перемешчшают, толуольный слой отделяют и экстрагируют 500 мл водной 2 н. сериой кислоты. Кислый экстракт подщелачивают водным раствором гидрата окиси натрия и смесь экстрагируют двумя порциями толуола, по 300 мл каждая. Объединенные толуольиые экстракты промывают водой и выпаривают досуха прн пониженном давлении и остаток (50,3 г) перегоняют. При этом получают 41,3 г 2-(лг-метоксифе1ноксн1метил)-морфол.ина. Выход 74% (из расчета на общее количество использованного эпоксидного соединения), т. ил. 114°С прн давлении 0,02 мм рт. ст.

Пример 3. Раствор 1,2-эпоксн-(соответствующе замещенного фенокси)-1Пропана (1 же), кислого сульфата 2-аминоэтила (3 же) и гидрата окиси натрия (3 же) в смеси с водой (5 мл на каждый гидрата окисн натрия) и диоксана (8 мл на каждый грамм гидрата окиси натрия), выдерживают при температуре кипения в сосуде с обратным холодильником в течение 90 мин. Прибавляют 10 же гидрата окиси натрия в виде 70%-кого

юдного раствора и смесь выдерживают при тe пepaтype кипения в сосуде с обратным холодильн 1ком Б течение G час. Смесь охлаждают (И экстрагируют двумя порциами толуола 3i объединенные толуольные экстракты экстрагируют двумя порциям) водноГ| 2 н. сериой кислоты. Объединенные 1чи1слотные экстракты поднл.мачизают йодным раствором г драта окиси натрия и смесь экстрагируют двумя 11орц 1ями толуола. Объединенные толуо.тькые экстракты промывают водой -и толуол удаляют выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и pacTiiop хроматографируют на колонке силнкагеля, ;спользуя сначала этилацетат, смесь этилацетата и этанола в объемном соотношеннн 4:1 в качестве элюента. Процесс элюиропания контролируют методом хроматографии в топком слое н подходящие фракции элюента объединяют ; выпаривают досуха.

Остаток растворяют в метаноле и раствор прибавляют к раствору щавелевой кислоты в метаноле. Приба зляют этилацетат и смесь охлаждают до завершения кристаллизации. Смесь фильтруют и твердый продукт промывают этнлацетатом и сушат. По описанному выше общему методу были получены следую цне кислые оксалаты 2-арнлоксиметилморфолииа:

Т. пл., °С 119 143 Ш4 161

I7-J--177 161--167

Использованный в качестве исходного иродукта 1,2-эпокси-З-(соответствующе замещенный фенокси)-пропан был получен с.гедующнм образом.

Раствор соответствующе замеи1,е)1ного фенола ( ,9кв), эпихлоргидрин (1,5 же) и гидрат окиси натрия (1,2 .чкв) в воде (10 мл на каждый грамм гидрата окиси натрия) перемешивают прн 20°С в течение 16 час. Смесь экстрагируют двумя порция-ми этилендихлорида и объединенные экстракты сущат и выпаривают досуха. Полученное сырое элоксидное соединение, имеющее вид масляиистого остатка, используется для дальнейшей очистки.

Содержанне эпокснда в сыром продукте может быть вычислено прибавлением известного количества раствора водной соляной кислоты в диоксане к адекватно порции сырого эпоксидного соединения и вычислением количества соляной кислоты, исиользованной при титрован) соляной кислоты метанольным раствором гидрата окиси натрия.

П р м е р 4. 12 г раствора г драта окиси натрия в 50 мл воды прибавляют по каплям к 21,3 г суспензии кислого сульфата 2-метиламиноэт 1ла и 10 г 1,2-эпо1уси-3-(о-этоксифенокси)--пропана в 100 мл этанола, смесь перемещивают и выдерлсивают при темлературе кипения в сосуде с обратным холодильником в течение 24 час. Смесь охлаждают и подкисляют водным раствором соляной мислоты н этанол удаляют выпариванием при пониженном давлении, после чего прибавляют 100л-глводы. Смесь фильтруют и фильтрат проливают 100 лгл этилацетата, затем подщелачивают водным раствором гидрата окиси натрия. Смесь экстрапируют двумя порциями этнлацетата по 100 мл каждая и объединенные экстракты сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве этилацетата и прибавляют раствор хлористого вадород-а в изо прапаноле до наличия избытка кислоты. Смесь охлаждают, фильтруют, твердый продукт промывают этилацетатом и сушат. При этом получают гидро.хлорид 2- (о-этокснфеиоксиметил) -4-метилморфолина, плаБяш,ийся при 137°С.

Пример 5. Смесь 3,0 г 1,2-эпоксл-3(о-1этоксифепокси)-нропана, 11,6 г кислого сульфата 2-бе113Иламиноэтила, 2,0 г гидрата окиси натрия, 20 мл этанола и 7,5 мл воды выдерживают при температуре кипения в сосуде с обратным холодильником в течение 90 мин. Прибавляют раствор 2,0 г гидрата окисп натрия в 5 мл воды, смесь нагревают при температуре кипения с обратны-м холодильником в течение 16 час. Раствор охлаждают, прибавляют 60 мл воды, смесь Экстрагируют двумя порциями этилацетата по 100 л{л каждая. Объединенные эистра.кты экстрагируют двумя порциями 2 н. водного раствора соляной кислоты по 50 мл каждая, объединенные экстр аасты подщелачивают озодным раствором гидрата окиси натрия и затем экстрагируют двумя порциями этилацетата по 50 мл каждая. Объединенные экстракты сушат, вЫпарнвают досуха, остаток (6,0 г) растворяют в этилацетате и хроматографируют на колонке силикагеля с использованием в качестве элюента этилацетата. Процесс хроматографни контролируют методом хроматографии в тонком слое и соответствуюшие фракции элюата объединяют и вьшаривают досуха. Остаток (,2 г) растворяют в 30 мл метаR;;

Водирод То же

ILiOiiponii.i Водсро.т, Ичоирони.ч 1 l:i:)iipomi.Водород

идроТ;; ;ке

Водород Пзопропил

нола н раствор прибавляют к раствору 0,4 г щавелевой кислоты в 30 мл метанола. Прибавляют этилацетат, смесь охлаждают и фильтруют. Твердый продукт промывают этилацетатом, сушат и при этом получают кислый оксалат 4-бeнзил-2-(o-этoкcIiфeнoкoи eтил)-.морфолина, плаБЯШ,ийся при 163-167°С.

Иапользаванный в качестве исходного продукта кислый сульфат 2-бензиламиноэтила ожет быть приготовлен следующим образом.

Смесь 30,2 г 2-бензиламиноэта,нола и 19,6 с сСриой кислоты нагревают при 160°С при давлении 15 мм рт. ст. в течение 2 час. Смесь ох.гаждают, твердый остаток растворяют в 30 мл воды, прибавляют 300 мл метанола, смесь выдерживают при температуре китгения в сосуде с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждают, затем фильтруют и получают п виде твердого остатка 20 г кислого сульфата 2-бензиламиноэтила, плавящегося при 244-246°С.

Кислый сульфат 2-аминоэтила может быть получен таким же способом из 2-аминоэтг1 иола.

Пример 6. Способ, описанный в примере 5, был повторен с использованием подходящих 1,2-э1покси-3-фенокси1пропана и либо кислого су.1ьфата 2-а.миноэтила, либо зчислого сульфата 2-изопропилаМИноэтила в качестве исходных веществ. Продукт был превращен в подходящие соли-гидрохлориды или оксалаты обычными способами, причем были получены соединения, нриведеиньте в следуюн ей табл;1ие.

.0

GH20:

Кг

, ъг

Нз

I Растворитель ирн

Т. ил., С

Соль I кристаллизации

9

Пример 7. 83%-ную смесь 19,4 г сырого 1,2-эпокси-3-(о-этоксифенокси)-.пропана, 70,5 г кислого сульфата 2-а;ми1НОэтилена, 40,0 г гидрата окиси натрия, 400 мл этанола и 200 мл РОДЫ перемешивают при 60°С в течение 18 час и затем ее выпаривают досуха. Остаток растворяют в 200 мл воды и смесь экстрагируют тремя порциями по 150 мл каждая диэтилозого эфира. О бъеди-неННые Э Кстра1Кты сушат .над сульфатом матния и выпаривают досуха 21,5 г сырого продукта растворяют в 20 мл изопропаиола, прибавляют 10,5 мл концентрированной соляной кислоты, 75 мл этилацетата. Затем смесь охлаждают и фильтруют. Получают 8,6 г твер.дого продукта гидрохлорцда 2- (о-этоксифеноксил1етил) -морфолина, плавящегося при 179-182°С. Выход 38% (из расчета на общее количество использованного эпоксидного соединения).

Пример 8. 83%-ную смесь 10 г сырого 1,2-эпакси-3-(о-этоксифенокси)-пропана, 23,2 г гидрохлорида 2-хлорэтиламина, 20 г гидрата окиси натрия, 200 мл этанола и 100 мл воды выдерживают в течение 24 час при 60-65°С. Реакционную смесь подкисляют концентрированной водной соляной кислотой, этанол удаляют дистилляцией и остаточный водный раствор экстрагируют 100 мл этилацетата, далее экстракт отбрасывают. Водный слой подщелачивают водным раствором гидрата окиси натрия и э.КСтрагируют двумя порциями эфира по 200 мл каждая. Объедииеияые экстракты сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают досуха. При этом получают 6,0 г сырого основания, 2,0 г которого хроматографируют на 100 г силикагеля с использо.ванием сначала хлороформа, а затем 10%-.ного раствора метанола в хлороформе, применяемого в качестве элюента. Процесс элюирования контролируется методом хроматографя в тонком слое. Подходящие фра-кции элюата объединяют и вьгааривают досуха и остаток

10

15 мл ()т в этилацетатс. По каплям нр1гбавляют 10%-ный раствор хлористого водорода в изапропаноле до подкисления раствора, раствор охлаждают и фильтруют. При этом получают 0,35 г. гидрохлорида 2-(о-этоксифеноксиметил) -морфолина, плавящегося при 179---183°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных морфолина обн1ей формулы

0 .СНгОХ

15

20

где RI и R2 - водород, алкил (могут иметь одинаковые или различные значения);

Кз - водород, алкил, алкенил, циклоалкил; а-аралкил;

X - незамещенный или замещенный арил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, циклизуют соединение общей формулы

XOCn2CHOHCHR,NHR3CH2CHR2Z, в которой RI, R2, Rs, X имеют вышеуказанные значения, Z - ,легкоотщепляемый в условиях циклизации радикал, такой как атом галогена или сульфонилоксигруппа общей формулы - OSO2OR4, в которой R4 - водород, метил, этил, фенил, л.-толил, или его соли, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли известными приемами,

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя или разбавителя.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии основания.