Способ получения производных морфолина Советский патент 1975 года по МПК C07D87/26 C07D87/32 

где Ri, R2, Нз, R4, RS, Хб имеют одинаковые или различные значения и представляют водород или алкилрадикалы, имеющие до 3 атомов углерода; Re - водород, алкил или алкенил, имеющие до 6 атомов углерода, циклоалкил, имеющий до 5 атомов углерода; X - фенил или нафтил, незамещенные или замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкилом, алкоксилом или алкилтио- ю радикалами, каждый из которых содержит до 10 атомов углерода, галоидалкилом или галоидалкоксилом, каждый из которых содержит до 5 атомов углерода, алкенилом, алкенилОКСИ-, алкинилокси-, циклоалкоксигруппой, 15 циклоалкилом, каждый из которых содержит до 10 атомов углерода, арилом, арилокси, алкиларилокси, аралкилом или аралкоксирадикалами, каждый из которых имеет до 10 атомов углерода, алкилом, имеющим до 20 5 атомов углерода ц замещенным алкоксилом, имеющим до 5 атомов углерода, алканоилом, имеющим до 6 атомов углерода, окси или метилендиоксигруппой, алкиленом, имеющим 3-4 атома углерода. Способ заключается в том, что соединение общей формулы X-ОН, где X имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с морфолином общей формулы f) ZCR,,-Y RI N где Ri-Re имеют выщеуказанпые значения;Z - атом галогена или сульфонилокси- 40 грунпа. Процесс вести в среде растворителя или разбавителя, например диметилформамида, диметилсульфокснда, диоксана, диметоксиэтана, в присутствии сильного основания, 45 такого, как щелочной металл или его амид или гидрид, предпочтительно нри температуре около 150°С. Продукты выделяют или переводят в соль, известными приемами. Подходящими солями 50 являются хлоргидрат, глюконат, салицилат, цитрат, асборат, бензоат, а-нафтоат, адипат, 1,1-метиленбис ;(2-окси - 3 - нафтоат), или с сульфированной полистирольной смолой. Пример 1. Раствор 4-бензил-2-оксиметилморфолина (2,07 г) в безводном четыреххлористом углероде (20 мл) добавляют по канлям при перемешивании к раствору хлористого тионила (0,74 мл) в безводном четырех-. 60 хлористом углероде (15 мл) при температуре 0°С. Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1 час. Затем добавили хлороформ (50 мл) и водный 2 н. раствор гидроокиси натрия (50 мл), и 65 5 25 30 35 55 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Отделенный органический слой промыли водой (50 мл), высушили и растворитель удалили путем выпаривания прн пониженном давлении. Получили 5-бензил-2-хлорметнлморфолин с т. кип. 104°С (0,2 мм рт. ст.), который дополнительно характеризуется как его кислый оксалат; т. пл. 146-148°С (после кристаллизации из этилацетата), 4-Бензил-2-оксиметилморфолин, применяемый в качестве исходного продукта, можно получить следующим способом, Смесь аллилглицидилового эфира (57 г) и бензиламина (107 г) нагревают при перемешивании в течение 18 час при температуре 140°С, а затем отгоняют избыток беизиламина. Остаток перегоняют и получают 1-аллилокси-З-бензиламин-2-нропанол с т. кип. 150- 152°С (1,5 мм рт. ст.). Смесь этого продукта (66,3 г) и триэтиламппа (42 мл) в безводном хлористом метилене (150 мл) охлаждают до 0°С и перемешивают, добавляя по каплям раствор хлорацетцлхлорида (22,8 мл) в безводном хлористом метилене (50 мл). Эту смесь перемешивают нри комнатной температуре в течение 18 час, промывают водным 2 н. раствором соляной кислоты (2 раза по 50 мл), затем водой (50 мл), сушат и удаляют растворитель прн выпаривании нри пониженном давлении. Получают Ы-(3-аллплокси-2-оксипронил)-бензилхлорацетамид в виде масла. Раствор этого масла в безводном метаноле (50 мл) добавляют к раствору натрия (7 г) в безводном метаноле (500 мл) и смесь нагревают нри перемешивании с обратным холодильником в течение 8 час. Затем испаряют растворитель при пониженном давлении и остаток распределяют между водой (150 мл) и этилацетатом (150 мл). Отделенный водный слой экстрагируют эгилацетатом (2 раза но 100 мл) и объединенные органнческие растворы промывают водой и сушат; растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток перегоняют и получают 2- аллилоксиметил-4-бензилморфолнн-5-он с т. кип. 182-184°С (1,5 мм рт. ст.). Раствор этого продукта (26,1 г) в безводном эфире (50 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии алюмогндрида лития (5,7 г) в безводном эфире (200 мл) с такой скоростью, чтобы обеспечить слабое кипение смеси. Эту смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 18 час, затем охлаждают льдом, одновременно разлагая избыток алюмогидрида лития при последовательном добавлении воды (5,7 мл), водного 2н. раствора гидроокиси натрия (5,7 мл) и воды (17,1 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем фильтруют, и твердый остаток промывают эфнром. Объединенные фильтраты и промывную воду сушат, а затем испаряют растворитель при пониженном давлении. Получают 2-аллилоксиметил-4-бензилморфолнн, который характеризуется как кислый оксалат с т. пл. 118-119°С (после кристаллизации из ацетона). Раствор 2-аллилоксиметил-4-бензилморфолина (125 г) и безводном эфире (100 мл) добавляют к перемешиваемому раствору натрия (25 г) в жидком аммиаке (1,5 л) смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 час. Избыток натрия разрушают при добавлении хлористого аммония (20 г) и испаряют аммиак, пропуская струю азота. Остаток распределяют между эфиром (500 мл) и водой (500 мл) и отделенный водный слой экстрагируют эфиром (2 раза по 250 мл). Объединенные эфирные растворы сушат и испаряют эфир при пониженном давлении. Остаток перегоняют и получают 4-бензил-2-оксиметилморфолин с т. пл. 150-152°С (1 мм рт. ст.). Пример 2. Процесс, описанный в примере 1, повторили, за исключением того, что в качестве исходного продукта применили эквивалентное количество соответствующего 4-замещенпого 2-оксиметилморфолина. Получили соединения, указанные в табл. 1. Таблица 2 Н-CHj-lI-RS ература кипения, С (.м.м рт. ст.) 76-78 (0,5) 120 (20) (i (20) 56-158 (20) т а б л и и а 3 2

формулу ReNHa (60 мл), аллилглицидилового эфира (50 г) и этанола (500 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 час, а затем испаряют досуха при пониженном давлении. Остаток перегоняют и получают требуемый 1-алкилокси-З-замещенный амино2-пропанол. Температура кипения этих соединений показана в табл. 2.

Процесс, описанный во второй, третьей и четвертой частях примера 1, повторили, применяя соединения указанной выше формулы вместо 1 -аллилокси-З-бензиламино-2-цроцанола. Получили последовательно соединения, данные в табл. 3 и 4.

При м ер 3. Процесс, описанный в примере 1, повторили, за исключением того, что вместо 4-бензил-2-оксиметилморфолина использовали 4-бензил-2- оксиметил - 6 - метилморфолин. Получили 4-бензил-2-хлорл етил-6метилморфолин с температурой кипения 130°С (1,6 мм рт. ст.).

4-бензил-2-оксиметил -6 - морфолин, примененный в качестве исходного продукта, можно получить в условиях реакций, описанных в примере 1, за исключением того, что вместо хлорангидрида хлоруксусной кислоты применяют а-хлорпропионилхлорид. Этим способом получили последовательно 2-аллилоксиметил4-бензил-6-метилморфолин с т. кип. 135- 150°С (0,6-1 мм рт. ст.) и 4-бензил-2-оксиметил-6-метилморфолин с т. кип. 140-150°С (1 -1,2 мм рт. ст.).

Пример 4. Раствор 4-бепзил-2-оксиметилморфолипа (1,0 г) и хлористого толуол-ясульфонила (0,95 г) в смеси безводного ацетона (30 мл) и триэтиламина (2,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 час. Смесь профильтровали и из фильтрата удалили ацетон при испарении при пониженном давлении. Остаточное масло растворили в 50 мл эфира, эфирный раствор трижды промыли 20 мл воды, высушили и испарили досуха при понпженцом давлении. Получили 4-бе1 Зил-2-толуол-/г - сульфонилоксиметилморфолин в виде масла.

Пример 5. 50%-ную дисперсию гидрида иатрия в минеральном масле (0,96 г) добавили к перемешиваемому раствору о-оксиацетофенола (2,72 г) в безводном диметилформамиде (50 мл) и смесь перемешивали до прекрашения бурного выделения газа. К этой смеси добавили раствор 4-бензил-2-хлорметилморфолина (4,5 г) в диметилформамиде (20 мл) и смесь нагревали при перемешивании в течение 18 час при температуре 130- 140°С. Затем при пониженном давлении испарили диметилформамид и остаток распределили между этилацетатом (50 мл) и 2 н. соляной кислотой (50 мл). Отделенный органический слой экстрагировали 2 н. соляной кислотой (2 раза по 30 мл). Объединенные кислотные экстракты промыли эфиром (50 мл), а затем подш;елочили водным Юн. раствором гидроокиси натрия. Этот раствор экстрагировали этилацетатом (3 раза по 50 мл) и объединенные экстракты промыли водой (50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и упарили досуха при пониженном давлении. Получили 2-(о-ацетилфеноксиметил| - 4-бепзилморфолин - кислый оксалат; т. нл. 181 - 184°С (после перекристаллизации из ацетона).

Раствор этого оксалата (1,2 г) в с.меси этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом (45 мл), с водой (5 мл) взбалтывали с водородом при окружающей температуре и атмосферном давлении,, в присутствии катализатора в виде 5%-ного палладия на древесном угле (0,3 г) до окончания абсорбции водорода. Затем смесь профильтровали и фильтрат упарили досуха при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетата и метанола и получили кислый оксалат 2-fo-aцeтилфeнoкcимeтил) - морфолина ст. пл. 151 - 153°С (разложение).

Пример 6. 50%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,24 г) добавили к перемешиваемому раствору о-этоксифенола (0,7 г) в безводном диметилформамиде

(30 мл) и смесь перемешивали до прекращения бурного выделения газов. После последовательного добавления раствора 4-бензил-2хлорметилморфолина (1,1 г) в безводном диметилформамиде (30 мл), а затем йодистого калия (0,8 г) смесь нагревали при перемешивапии в течение 64 час при температуре 130- 140°С. Продукт выделили, как описано в примере 5, и получила 4-бензил-2-(о-этоксифеноксиметил)-морфолин, который характеризовали в виде кислого оксалата, т. пл. 170- 172°С (после кристаллизации из метанола).

Пример 7. Процесс, описанный в примере

6, повторили, за исключением того, что вместо диметилформамида применили безводный диметилсульфоксид, и реакцию проводили при 100°С в течение 18 час в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь разбавили 2 п. соляной кислотой и промыли эфиром (3 раза по 50 мл). Кислый раствор подщелочили водным 11 н. раствором гидроокиси натрия и экстрагировали эфиром (3 раза по 50 мл). Объединенные эфирные экстракты

промыли водой (50 мл) и высушили. Эфир испарили при пониженном давлении. Получили 4-бензил-2- (о-этоксифеноксиметил) -морфолин в виде кислого оксалата; т. пл. 170- 172°С (после кристаллизации из метанола).

Пример 8. Процесс, описанный в примере 7, повторили, за исключением того, что в качестве исходных продуктов применили 5бензилокси-2-этоксифенол (1,2 г), гидрид натрия 50%-ная дисперсия в минеральном масле

(0,24 г), йодистый калий (0,8 г) и 4-бензил-2хлорметилморфолин (1,1 г) в 50 мл безводного диметилсульфоксида. Получили 4-бензил-2-(5-бензилокси-2 - этоксифеноксиметил) морфолин, который использовали без дополнительной очистки.

Раствор этого продукта в этаноле (80 мл) взбалтывали в атмосфере водорода при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 5%-ного палладия на угле в

качестве катализатора (0,5 г) до прекращения абсорбции водорода. Затем смесь профильтровали и фильтрат выпарили досуха при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этилацетата и ПОЛУЧИЛИ 2-(2этокси-5-оксифеноксиметил)-морфолин с т. пл. 142-144°С (новый продукт).

5-Бензилокси-2-этоксифенол, использованный в качестве исходного продукта, можно получить следующим образом.

Раствор 4-бензилоксифенола (30 г) в перекиси бензоила (51,9 г, содержащей 30% по весу воды в хлороформе (750 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 6 час. Охлажденную смесь промыли насыщенным

водным раствором бикарбоната натрия (6 раз по 200 мл), высушили над безводным сульфатом магния, упарили досуха при пониженном давлении. Остаток смещали с четыреххлористым углеоодом (50 мл), смесь профильтровали и кристаллизовали из этилааетата. Получили 4-бензокси-2-оксифе11илбе113оат с т. пл. 174-17б°С.

К раствору этого продукта (6,4 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавили дигидрофуран (10 мл) и толуол-п-сульфокислоту (0,05 г) и смесь перемешивали при комнатиой температуре в течение 18 час. После добавления эфира (100 мл) смесь промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 раза по 50 мл), высушили и упарили досуха при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этанола и получили 4-бензилокси-2-(тетрагидропиран - 2-илоксн)фенилбеизоат с т. пл. 98-99°С.

Этот продукт (7,2 г) растворили в растворе натрия (0,5 г) в этаноле (100 мл) и смесь нагревали при перемешивании с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем добавили йодистый этил (10 мл) и смесь снова нагревали нри перемешивании с обратным холодильником в течение 2 час. После испарения этанола нри пониженном давлении полученный остаток распределили между 2 п. соляной кислотой (100 мл) и эфиром (100 мл). Кислотный раствор экстрагировали эфиром (2 раза по 50 мл) и объединенные эфирные растворы экстрагировали водным 2 н. раствором гидроокиси натрия (3 раза но 50 мл). Объединенные эфирные экстракты высушили и упарили досуха. Остаток растворили в толуоле (20 мл) и хроматографировали на колонке с силикагелем флоризил (80 г). Колонку элюировали толуолом (1 л) и элюат упарили досуха, остаток кристаллизовали из смеси петролейного эфира (т. нл. 40-60°С) и эфира и нолучили 5-бензилокси-2-этоксифенол с т. пл. 65-67°С.

Пример 9. Процесс, описанный в примере 7, повторили, за исключением того, что в качестве исходных продуктов использовали соответствуюш;ий фенол и соответствуюш,ий 4-замещенный 2-хлорметилморфолин. Получили соединения, указанные в табл. 5.

Пример 10. Соединение, описанное в примере 6, и некоторые из соединений, приведенных в табл. 5, когда R представляет бензил, подвергали гидрогенолизу водородом в присутствии палладия на угле в качестве катализатора способом, описанным во второй части примера 8. Полученные соединения указаны в табл. 6.

Пример 11. Раствор 4-бензил-2-(о-проп1-анилфеноксиметил)-морфолина (2,1 г) и фениловый эфир хлормуравьиной кислоты (1,0 мл) в безводном бензоле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 час, а затем упарили досуха при пониженном давлении. Остаток растворили в растворе гидроокиси калия (6 г) в пропаноле (100 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 час, а затем упарили досуха при нонижепиом давлении. Остаток растворили в 2 н. соляной кислоте (100 мл)

и в растворе установили рН 1, добавляя по каплям концентрированную соляную кислоту. Кислый раствор экстрагировали эфиром (60 мл каждый раз), экстракты отбросили, а раствор подшелочили. Щелочной раствор экстрагировали эфиром и эфирный экстракт промыли водой, высушили и упарили досуха.

Полученный в виде остатка 2-(о-проп-1анилфеноксиметил) - морфолнн (новый продукт характеризовали в форме его оксалата; т. пл. 198-199°С после кристаллизации из смеси метанола и этплацетата).

Описанный выше процесс повторнлн, за иск;1ючением того, что вместо 4-бензил-2-(опропанилфеноксиметил) -морфолина применили эквивалентное количество 4-бензил-2-(оаллилоксифенокснметил) -морфолина 1ли 4бензил-2-(о-метилтиофеноксиметил) - морфолина. Получили соответственно 2-(о-аллилоксифеноксиметил)-морфолин в виде его кислого оксалата; т. пл. 115-118°С (после кристаллизации из смеси этанола и эфира), и 2(о-метилтиофепокснметил)-морфолин в виде

его кислого оксалата; т. нл. 136-137°С (после кристаллизации из смеси метанола и эфира).

Пример 12. 60%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (1,6 г) добавили к перемешиваемому раствору о-этоксифенола (5,6 г) в безводном дпметилсульфокснде (40 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при до прекращения бурного выделения газов. Затем добавили раствор 4бензил - 2 - хлорметил - 6 - метилморфолина (4,8 г), в безводном диметилсульфокспде (10 мл) и йодистый калий (3,4 г), и смесь нагревали при перемешивании в атмосфере азота в течение 18 час при 110-120°С. Продукт выделили, как описано в примере 7, и получили смесь двух диастериоизомеров 4бензил-2-(о - этокснфеноксиметилЧ - 6 - метилморфолина. Эту смесь диастериоизомеров растворили в

бензоле (20 мл) и раствор хроматографировали на колонке силикагеля (120 г флорнзнла). Колонку элюировали бензолом (1200 мл) н элюат унарили досуха. В виде остатка получили первый изомер (А) 4-бензил-2-(о-этоксифеноксиметил)-6-метилморфол ша. Затем колонку элюировалн еще раз смесью бензола и этилацетата (19:1) по объему, и элюат упарили досуха. Получили в виде остатка второй изомер (Б) 4-бензил-2-(о-этоксифеноксиметил)-6-метилморфолина.

Каждый из этих изомеров А и Б отдельно растворили в этаноле (30 мл в каждом случае) и растворы каждый отдельно взбалтывали с катализатором в виде 5%-ного палладня на угле (0,5 г) в атмосфере водорода при комнатной температуре н атмосферном давлении до прекращения абсорбции водорода. Смеси нпофичьтровали, упарили досуха и остатки характеризовали в форме оксалатов.

которые предварительно кристаллизовали из Х-ОСНг-Т 1

11Л

Бензил

Метил

Изопропил

илАллилТо же

Циклопентнл

Циклопентил

То же

Примечание. Означает новое соединение.

472506

Таблица 5

О

I R

Температура

Соли плавления, -С

179-181

ислый оксалат, гюлугидрат

161-162

Кислы) оксалат

205-207

То ive

158-159

171-172; 93

иолугидрат 92

154-155; 152 151-152

ислый оксалат, полугидрат

153-154; 150

Кислый оксалат

149 То же, полугидрат

149-150 136-137 180-181 112-113 100-101 145-146

Хлоргидрат 159-161 105-107

Кислый оксалат 155-157

Хлоргндрат 170-172

Хлоргидрат 125-126

Кислый оксалат 145-146

То же 112-113 128-130 141-142 185; 188

Хлоргидрат, полугидрат 213-214

Кислый оксалат 125-127

Кислый оксалат 143-144

То же 167-169 166-167 164-165 109-110

Кислый оксалат 118-120 То же 155-157

13

2-Этоксифенил 2-Пропнлфенил

(2-1 Ipon-l-aHii л фенил производное использоиано в качестве исходного продукта)

3-Метоксифен11Л

2-Инданил

2-Дифенил11Л

2-Бенз11лфен11Л

3-Фенокс1 фен11Л

2-1Дпклогексилфен11Л

2-Мропокси фенил

(2-Алл11локсифенилпро113водное использовано в качестве исходного продукта)

2, б-Днмети лфени л

2-втор-бутилфенил

2-Окс1|фен11Л

(2-бензилоксифенилпроизводное использовано в качестве исходного продукта)

Примечание. Означает новый продукт.

смеси метанола и эфира. Получили дпа днастериоизомера 2-(о-этОКсифеноксиметил) - 6метилморфолина (новый продукт). Кислый оксалат изомера А имеет т. пл. 122-126°С (с разложением); нормальный оксалат изомера Б имеет т. пл. ПО-113°С (разложение).

Пример 13. 60%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,8 г) добавили к перемешиваемому раствору о-этоксифенола (2,8 г) в безводном диметилсульфоксида (30 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота до прекращения бурного выделения газов. После добавления раствора 4-бензил2 - толуол - п - сульфонилоксиметилморфолина (1,0 г) в безводном диметилсульфоксиде (10 мл) смесь нагревали при перемешивании в течение 18 час нри 100 и 120°С. После охлаждения и разбавления водой (100 мл) водный раствор экстрагировали трижды 50 мл эфира каждый раз. Объединенные эфирные экстракты промыли последовательно три раза 50 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и два раза 50 мл воды, затем высушили и упарили досуха при пониженном давлении.

14

Т a б л и ц ;i (i

t)

N 1 H

Соли

Т. 11 л., -Т

106-108

КислыИ оксалат 124-125 ислыИ полуп.драт

159-161

Кислый оксалат

Оксалат 179-180

Кислый оксалат 85-96

То же 141-143 132-133 129-130

Кислый оксалат

144-145 135-136

156-157

Получили 4-бензил-2-(о - этоксифеноксимотил)-морфолин, кислый оксалат с т. пл. 170- 172°С (после кристаллизации из метанола).

Предмет изобретения

R,

-fr

.-r

R.N1 6

где Ri, R2, Нз, R4, Rs имеют одинаковые или различные значения и представляют водород или алкилрадикалы, имеюш,ие до 3 атомов углерода;

Re - водород, алкил или алкенил, имеюшие до 6 атомов углерода, циклоалкил, имеюш,ий до 5 атомов углерода; X - фенил пли нафтил, незамещенные или замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкилом, алкоксилом или алкилтиорадикалами, каждый из -которых содержит до 10 атомов углерода, галоидалкилом или галоидалкоксилом, каждый из которых содержит до 5 атомов углерода, алкенилом, алкенилокси-, алкинилокси-, циклоалкоксигрунпой, циклоалкилом, каждый из которых содержит до 10 атомов углерода, арилом, арилокси, алкиларилокси, аралкилом или аралкоксирадикалами, каждый из которых имеет до 10 атомов углерода, алкилом, имеющим до 5 атомов углерода и замещенным алкоксилом, имеющим до 5 атомов углерода, алканоилом, имеющим до 6 атомов углерода, окси- или метилендиоксигрупной, алкиленом, имеющим 3-4 атома углерода; или их солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы ХОН, где X имеет выщеуказанное значение, подвергают взаимодействию с морфолином общей формулы IGR.R.j- RI N где Ri-Ro имеют выщеуказанные значения; Z - атом галогена, сульфонилоксигруцпа, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли известными прнемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде разбавителя или растворителя. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре около 150°С. 4.Способ по п. 1, отличающийся тем,, что процесс ведут в присутствии сильного основания.