Способ получения производных алканоламина, их солей, рацематов или оптически -активных антиподов Советский патент 1977 года по МПК C07C217/32 A61K31/138 C07C217/34 

Описание патента на изобретение SU576917A3

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОЛАМИНА, ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

е1рагвдронафтил-,инденил-,5,8 - дигидронафтил ш нафшлгруппу,

R4 - водород, окси- или оксдааетилгрупшц кпи аралкоксигруппа, содержащая до 12 атомов глерода,

R7 водород или аминогруппа или диалкилам1шогрупла, содержащая до 12 атомов углерода,

X - карбонил - или сульфонилгруппа

У - озиачает прямую связь или алкилен-, оксиалкилен- или алкиленоксигруппа, каждая содержащая до 6 атомов углерода, или иминогруппа, или алкилимино-, иминоалкилен-, иминоалкиленокси или иминоалкиленкарбонилоксигруппа, каждая содержащая до 6 атомов углерода, или может означать кислород, в случае, если Rj - не означает водород, или их солей, раце1иатов или оптически активных антиподов.

Целью изобретения является получение новых производных апканоламина общей формулы I, которые обладают высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных алканоламина общей формулы 1 или их солей, рацематов или оптически- активных антиподов, заключается в том, что соединения общей формулы и

1

Ra и Рд - имеют указанные значения,

где RI, Zгруппа.

х-Ох

TU/ltl CH-CHg-Z

сн -сн.

где Rg - водород или защитная группа, например бснзилгруппа,

Z - отщепляемая группа, такая как галоген или сульфонилокс группа, или в случае, если Re - водород, смесь указанных соединений, подвергают взаимодействию с амином формулы IU HNRfi - А - NR, - X - Y - RJ

где А, RI, X и У - имеют указанные значения,

Rg и R7 - одинаковые или различные водород или защитная группа, например бензилгруппа, с последующим в случае необходимости удалением защитных групп, например гидрогенолизом, и выделением целевого продукта.

Процесс можно проводить в присутствии агента, связывающего кислоту, например гидроокиси щелочного металла, jHanpHMep, гидроокиси натрия, или органического основания, например пиперидина. Можно использовать также в качестве исходного Продукта щелочно-металлическое производное фенольного реагента, например натриевое или калиевое произвошюе. Реакцию можно проводить в разбавителе или растворителе, например метаноле

или этаноле, и она может быть ускорена и завершена с помощью нагревания, например нагреванием до точки кипения разбавителя или растворителя.

Гидрогенолизуемая защитная группа может быть удалена, например каталитическим гедрогенолизом, например гидрированием в присутствии катализатора палладий на активированном угле, в инертном разбавителе или растворителе, например этаноле или водном этаноле. Процесс можно ускорить или завершить в присутствии кислого катализатора, например соляной или щавелевой кислот.

Целевой продукт может быть вьщелен в свободном виде или переведен в соль с использованием

таких кислот, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, муравьиная, уксусная или салициловая и т.п.

Целевой продукт можно выделять также в виде рацемата или оптически активного актиподаПример. Смесь 3,0 г 2,3 - зпокси - 1 феноксипропана, 50 мл - н - пропанола, 4,0 г гидрохлорида |3 - бензамидозтиламина и раствор 0,8 г гидроокиси натрия в 5 мл воды нагревают с обратным холодильником 18 ч. Смесь выпаривают досуха под понижением давлением и остато к перемепшвают с 40 мл водного раствора 2 н. соляной кислоты. Смесь фильтруют и твердый осадок кристаллизуют из этанола. Таким получают 3 - р бензамидоэтиламино - 1 - фенокси - 2 - пропанолгидрохлорид, с т.ил. 198-199°С.

П р и м е р 2. Смесь 0,75 г 2,3 - эпокси - 1 - феноксипропана, 25 мл н - пропанола, 1,18г f - бензосупьфонамндоэтиламинагидрохлорида и раствор 0,42 г бикарбоната натрия в воде

нагревают с обратным холодильником 18 ч. Смесь вьшаривают досуха при пониженном давлении и остаток перемешивают с 25 мл водного 2 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь промывают три раза 25 мл эфира каждый раз, и водную щелочную фазу

нейтрализуют ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагируют три раза 25 мл этилацетата каждый. раз, экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат добавляют к раствору 0,6 г щавелевый кислоты и 30 мл

этилацетата. Смесь фильтруют и твердый остаток

промывают этилацетатом и кристаллизуют из ацегонитрила. Таким образом получают .1 - фенокси - 3 - бензолсульфонамидоэтиламино - 2 - пропанол

оксалатт.пл. 135-137° С.

Примерз, Смесь 1,5 г 2,3 - эпокси - 1

-феноксипропана, 50 мл н - пропанола, 2,31 г |3 - феноксиацетамидоэтиламинагидрохлорида и раствор 0,4 г гидроокиси натрия в 5 воды нагревают с обратным холодильником в течение 18ч. Смесь выпартают досуха при пониженном давлении и остаток перемешивают с 20 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют три раза 20 мл этилапетата каждый раз и объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат добавляют к раствору 2,5 г

щавелевой кислоты в 100 мл эфира. Смесь фильтруют и твердый остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Таким образом получают 1 - фенокис - 3 -13 - феноксиацетамидоэтиламин- 2 пропанолок салат, т.пл. 131133°С.

р - Феноксиацетамидоэтиламиигидрохлорид,

используемый в качестве исходного продукта, может быть получен по следующему способу.

Смесь 83 г метилфеиоксиацетата и 10,8 мл этилеидиамина нагревают до 90°С в течение 18 ч и затем охлаждают и перемеишвают с 70 мл вода. Смесь фильтруют и фильтрат вьшаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, сущат над безводным сульфатом магния фильтруют и фильтрат подкисляют эфирным раствором соляной кислоты. Смесь фильтруют и твердый остаток дерекристаллизовьшают из эт иола. Таким образом получают |3 - феноксиацетамидозтиламингидрохлорид, Т.ПЛ. 159-160°С. ,

П р и м е р 4. Смесь 1,5 г 2,3 - эпокси - I феноксипропана, 50мл к - пропанола, 2,15 г |8

фенипацетамидэтиламингидрохлорида и раствор

0,4 г гидроокиси натрия в 5 мл воды нагревают с

обратным холодильником 18ч. Смесь выпаривают

досуха при пониженном давлении и остаток перемешивают с 20 мл ; водного раствора гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют три раза 20 мл этнлацетата каждый раз и экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Таким образом получают 1- фенокси - 3 - фенияадетамидэтнламин - 2 - иропанол, т.пл. 124-125°С.

П р и м е р 5. Смесь 1,5 г 2,3 - зпокси -1 феноксипропана, 50 мл н - пропанола и 1,79 г - (3-фенилуреидо) этиламина нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь вьшаривают до сухости при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из зтелацетата. Таким образом получают 1 фенокси - 3 - - (3 - фенилуреидо зтиламино - 2 - пропанол, т.пл. 144-145С.

Пример 6. Процесс, описанный в примере 1, повторяют, за исключением того, что испо;п1зуют в качестве исходных продуктов соответствующий 2,3-эпоксн - 1 - феноксйпропан (или соответствующий 3 хлор - i - фенокси - 2 - пропанол) и соответствующий ft - карбоксиамкдоэтиламин. Таким образом получают соедине1шя, приведенные в табл. 1.

Таблица 1

OCH,,CHOHCH2NHCH2CH NHC01

Похожие патенты SU576917A3

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОЛАМИНА 1973
  • Иностоанец Лесли Гарольд Смит Великобритани
SU400079A1
Способ получения производных алканоламина ,их солей,рацематов или оптически-активных антиподов 1977
  • Лесли Гарольд Смит
SU695555A3
Способ получения 3,4-дигидрокарбостирильных производных или их солей 1973
  • Кацуюки Накагава
  • Нанами Мураками
  • Сиро Есизаки
  • Хидео Мори
  • Митиаки Томинага
  • Ясумицу Тамура
SU580835A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА 1973
  • Иностранец Стенли Арнольд Великобрнтаыл Иностранна Фирма Империал Кемикал Индастриз Лимите, Великобритани
SU382287A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОЛАМИНА 1971
  • Иностранец Лесли Гарольд Смит
  • Иностранна Фирма Империал Кемикал Индастриз Лимитед
SU305646A1
Способ получения производных алканоламина 1970
  • Баррет Артур Мичел
  • Картер Джон
  • Халл Рой
  • Каунт Давид Джеймс Ле
  • Сквайер Кристофер Джон
SU452091A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА 1970
SU422159A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОЛАМИНА 1973
  • Иностранцы Рольф Хоув Лесли Гарольд Смит Великобритани Иностранна Фирма Империал Кемикал Икдастриз Лимитед Великобритани
SU363241A1
Способ получения производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей 1981
  • Томас Генри Браун
SU1033003A3
Способ получения производных феноксиаминопропанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода 1981
  • Питер Джеймс Мечин
SU1194270A3

Реферат патента 1977 года Способ получения производных алканоламина, их солей, рацематов или оптически -активных антиподов

Формула изобретения SU 576 917 A3

и - Пропил Изопропил н -Октил Цнклопропил Циклопентил Циклогексил 2 - Хлорфени 4 Толил 2 - Нитрофен 2 - Метоксиф 2 - Диметила фенил Изопропил Изопропил Этиладетат Ацетонитрил . Эталацетат Этилацетат То же 133-135 138-139 182-183 Гидрохлоридацетонитрил 211-212 Гидрохлоридацетонитрил Этиладетат/петролейный зфир 131-132 слый оксалат Этанод 164-165 Этилацетат 82-84 Э-пш ацетат 109-110 Тоже 108-110

Многие из Р - карбоксамидоэтиламинов, испольэуемые в качестве исходных продуктов, явяются новыми соединениями, и могут быть получены способом, подобным Способу I получения 0 циклопеитанкарбоксамидоэтиламина.

Смесь 12,8 г метанциклопентанкарбоксилата и 26,6 мл этилеидиамина нагревают при 90° С в течение 18 ч и затем охлаждают и перемешивают с 100 мл вощ,. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Оствток экстрагируют 50мл толуола и экстракт выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток затем растворяют в 200 мл этилацетата и раствор добавляют к раствору 2,4 г щавелевой кислоты в смеси 250 мл ацетона и 250 мл этилацетата. Смесь фильтруют и твердый остатс к кристаллизуют из

этанола. Таким образом получают циклопентакарбоксамидоэтиламиновую кислую щавелевокислую соль. т.пл. 164-165°С.

Подобным образом можно получить из соответствующих метилового или этилового зфира и зтилендиамина амины, приведены в табл. 2.

Пример 7. Процесс, описанный в примере 2, осжторяют за исключением того, что используют в качестве исходных продуктов соответствующие 2,3А

CHjNHCH .CHjNHSO -R.

R-COHH-CHjCHjNHjj

- эпокси - I - феноксипропан и ft - сульфонамидоэтиламин. Таким образом получают соединения, описанные в табл. 3.

Т а б л и ц а 3

2 - Циано Кислый щавелево - Этанол

НОксалат 158-160 Этанол ft - Метансульфонамидоэтиламин, используемый в качестве исходного продукта, можно получить следующим способом. Метансудьфошшхлорид (5,7 г) добавляют по каплям в течение 10 мин в холодный раствор 30 г этилеидиамина в 100 мл воды и смесь перемешивают в течение последующих 30 мин и затем нейтрализуют 4,2 г бикарбоната натрия. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток экстрагируют три раза 200 мл кипящего ацетонитрила каждый раз. Объединенные зкстракты сушат Т -ЗОз

3 - Амиио - 4 - метил5 - Нитрофенил

Гидрохлорид

Пример 8. Процесс, описанный в примере 4, . повторяют за исклн .инем того, что используют в 45 качестве исходных продуктов соответствующий 2,3Продолжение табл. 3 кислый моногидрат (с разложением) 136-138

(с разложением)

222-225

Этанол

- эпокси - 1 - феноксипропан и р - карбокснамидоэтиленамин. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 5.

Таблица 5 над безводным сульфатом натрия, вьшаривают досуха при пониженном давлении и остаток растворяют, в 90 мл этилацетата. Раствор добавляют к раствору 6 г щавелевой кислоты в 100 мл зтилацетата, смесь фильтруют и твердый остаток промывают этилацетатом. Таким образом получают 2 метансульфонамидоэтиламиновой кислоты щавелевокислую соль, Т.Ш1. 170-174°С (с разложением.) Другие новые - сульфоноамидоэтиламины, которые можно получить подобным образом, при ведены в табл 4. Таблица 4

OCHjCHOHCH NHCHjCHjNHCO-Y-f

IS ft - Оксиадетамидоэтиленамин,используемый в ю качестве исходного продукта, можно получить при нагревании 2 - оксиметилим лазолина (т.пл. 87-88 С,

полученного из этилгликолята и этилендаамина) с обратным холодильннком с водой в течение 15 мин Пример 9. Процесс, описанный в примере 5,

, VoCHjCHOHCH NHCHjCH NHCONHP

16 Продолжение табл. 6

амин. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 7.

Таблица 7 повторяют за исключением того, что в качестве исходных продуктов используют соответственно 2,3- эпокси - 1 - феноксипропан и 0 уреидоэтил. 0 - (3 - и Бутилуреидо) этиламин, используемый в качестве исходного продукта, можно получить следующим образом.

Раствор 22,6 мл н - бутализоцианата в 50 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 45 мин к раствору 26,6 мл этилендиамина в 50 мл хлороформа, который охлаждают до - 10 - 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 150 мл толуола и смесь вьшаривают досуха. ОстаП р н м е р 10. Процесс, описанный в п|Я1ме-щий 2,3 - зпокси - 1 - феноксипропан и соответре 5, повторяютза исключением того, что исполь-ственно карбоксамидоалкиламин. Таким образом

зуют в качестве исходных продуктов соответствую- 45 получают соединения, приведенные в табл. 9.

Л .Таблица9

VOCH2CHOHCH2NH-A-NHCOY-1

Метил

Прямая

-(СН2)бСНСН.Фенил

-CHjСН,

ток растворяют в 50 мл зтилацетата и раствор добавляют к раствору 12,4 г шавелевой кислоты в 100 мл зтилацетата. Этилацетат удаляют с помощью декантации и остаток растворяют в 50 мл ацетонитрила. Смесь фильтруют и твердый осадок перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают /3 - (3 - н - бутилуреидо) зтиламиновую кислоту щавелевокислую соль, т.пл. 138-139°С.

Другие новые /3 - уреидоэтиламины, которые можно получить подобным образом приведены в табл. 8.

Таблица 8

Н

Кислый оксалат Ацетонитрил 111-113

н

124-126

Этилацетат

-9ИСН2-СН

2ен,, 1 метил 2 - (фенилацетамидо) этиламин, используемый в качестве исходного продукта, можно получить по-следующему способу. Смесь 32,8 г этилфенилаиетата и 44,4 г 1,2 диаминопропана нагревают 1фи 90°С около 18 ч и затем растворяют в 100 мл толуола. Раствор выпаpHBsuof досуха при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мл ацетонитрила и 200 мл эфира и смесь фильтруют. Твердый остаток перекристаллиэовывают из ацетонитрила и затем перемешивают со смесью 10 мл водного раствора 2 - пвдроокися натрия и 20 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия , Смесь экстрагируют 4 раза 50 мл хлороформа каждый раз, объединешйк экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давле1ти. Остаток -растирают с эфиром и петролейным эфиром (т.Ш1.60-68°С) и смесь фильтруют, Твердый остаток промывают петролейным эфиром {т.пл. 60-68°С) и таким образом получают 1 - метил 2- (фенилацетамид)-этиламин, с т.пл. 46-48°С. Можно подобным же образом получить: из этилизобутирата и 1,2 - диаминопропана I метил 2-изобутирамидоэтиламин, т.пл. Ш6°С/0,3 мм рт.ст. (кислый оксалат т.пл. 141-143°С после кристаллизации из смеси этанола и этила цетата) ; из этилгексаиоата и 1,2 дианопропана 1 метил - 3 гексаиамидоэтилал-шн, т.пл. 136°С/ /0,15 мм рт.ст.; из метилизобутирата и 1,3 диаминопропана т - иэобутирамндопропиламин с т.пл. 120-122°С/0,2 мм рт.ст.; из этилиэобугирата и 1,4 - диаминобутаиа 4 - изобутирамидобугиламин (гид11охлорид

124-128

Этилацетат

2 -Циано Т.ПЛ. 153- 154°С после перекристаллизации из смеси этанола и этилацетата); из этилацетата и 1,6 - диамииогексана 6 - ацетамидргексиламин, т.пл. 123-130°С/О, 13 мм рт.ст. Пример 11. Смесь 2,5 г 1 - п - беизилоксифенокси 2,3 - эпоксипропана, 1,79 г 0 - (3 фенилуреидо) этиламина и 20 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником около 3ч. и затем охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок суспендируют в уксусной кислоте и встряхивают около 30 мин в присутствии 30% палладия на активированном угле в качестве катализатора и в атмосфере водорода, при комнатной температуре и атмосферном давлении, до тех пор пока не будет абсорбировано 255 мл водорода. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток растворяют р метаноле . Раствор щавелевой кислоты в эфире добавляют и смесь фильтруют. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира и, такйм образов, получают 1-й - оксифенокси - 3 - Д- (3 - фенилуреидо) этиламин - 2 - пропанол полуоксалат, т.пл. 164-165°С. Процесс, описанный выше, повторяют за исключением того, что применяют в качестве исходных веществ 1 - бекзилоксифенокси - 2,3 - эпоксипропан (получешсый обычным способом из соответствующего бензилоксифенола и эпихлрридгидрина) и соответствующее /3 - замещенное этиламиновое производное (полученное, как описано выше), и таким образом получают соединения, описанные в табл. 10.

-OCHj,CHOHCH,NHCH2NHCO-Y-T

Фенил - NH24Этил4Метокси- CHj Фенил Фенил- CHj Изопропил Изопропил НО OCHjCHOHCH HHCH CH NHSO R

Фенил

34Фенил

1 (л Окскфеноксн) - 3 - у- изобутиралшдопропиламнно - 2 - пропанол Полуоксалат, полупщрвт, имеет т.ил. 179-180° С (перекристаллнзованный из смеси метанола и эфира).

Пример 12. Смесь 5,12 г I - м бенжлоксифенокси 2,3 - эпокошропана, 5,38 г N - бензил - N- Д (3 - фенилуреидо) этиламина и 50 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником около 17ч, охлаждают и вьтаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в уксусжй кислоте и встряхивают около 19 ч в присутстаии Katajmsatopa - 30% палладия на активированном угле, в атмосфере водорода, при комнатной температуре и атмосферном давлении, пока не { сорбируются 830 мл водорода. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха и остаток растворяют в этаноле. Добавляют раствор щавелевой кислоты в эфире, смесь фильтруют и отвердый остаток перекристаллизсжывают из воды. Таким образом получают 1-м- оксифенокси - 3 -13 - (3 - фенилуреидо) этиламино - 2 - пропанол Полуоксалат полугидрат, Т.Ш1. 145-146С.

Процесс, описанный выше, повторяют за исключением того, что используют 1 - (3,4 - дибензилоксифенокси) - 2,3 - эпоксипропан вместо 1 - А« Таблица 10

Основание

Этанол

154

Этанол/эфир

149 199 Этанол Ацетат 145-146 Полуоксалат Основание 168-170 Кислый оксалат Полуоксалат158-159

Этанол

119,5-120Этанол

(с разложением)

беизилоксяфенока1 - 2,3 - эпоксипронана. Таким образом получают 1 - (3,4 - диоксифенокси) 3 - j3 (3 - фенилуреидо) этиламино - 2 - пропанолполуоксалат, т.пл. 122 С, с разложением (кристаллизован из изопропанола).

N - Беизил - N - - (3 - фенилуреидо) этиламин, используемый в качестве исходного продукта, может быть получен следующим способом.

Бейзальдегид (13 г) добавляют по каплям в перемешиваемый раствор 20 г N - /3 - (3 - фенилуреидо) этиламина (20 г) в 100 мл этанола при 5 С. Смесь перемешивают около I ч лрн комнатной температуре, добавляют 200 мл этанола и смесь снова перемешивают и охлаждают до 5°С. При этой температуре порциями добавляют 5 г боргидрида натрия и смесь перелкшивают около 2 ч при комнатной текшературе. Затем добавляют водный раствор уксусной кислоты для разруше1шя иэбьгтка боргндрида натрия, смесь вьшарнвагот досуха при пониженном давлении и остаток суспендируют в водном растворе гидроокиси нь.трия. Суспензию экстрагируют лиладетатом и экстракт затем встряхивают с водным раствором 2н. соляной кислоты. Смесь фильтруют и гвердый остаток Этанол Этанол Ацетонитрил Метанол промывают водой и этилацетатом и сушат. Таким образом получают N - бензил Р (3 - фе1шлуреидо) этиламингидрохлорид, т.пл. 165-166°С. Пример 13. Процесс, описанный в примере 1, 5

2 )-ОСНХНОНСН,МНСН,СН,КНСОТ

т 2г i г

Пример 14. Процесс, описанный в примере 2, повторяют за исключением используют в качестве исходных продуктов соответствуюТаблица 11

щий 2,3 - эпокси - 1 - феноксипропан и соответствёиио Р - сульфонамидоэтиламин. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 12. повторяют за исключением того, что используют в качестве исходных продуктов соответствующий 2,3 -эпокси - 1 - феноксилропан - Д - карбоксиамидоэтила;. мин. Таким образом подучают соединения,приведенньте в табл. 11.

ОСН2СНОН CHjN Н SOjH

Пример 15. Способ, описанный в примере 5, повторяют за исключением того, что в качестве исходных процуктри используют соответственно

(f VOCH,CHOHCH,NHCH,CH,NHCOMHT

Циклогексил156-158

H108-110 Пример 16. npoiwcc, описанный в примере 5, повторяют за исключением того, что в качестве исходных продуктов используют 2,3 - эпокси - 1

2,3 - эпокси - 1 - феиоксипропан и 0 уреидозтнЛ амин. Таким образом получают соединения, привецные в табл. 12.

Таблица 13

I rt vl

Ацетонитрил Ацетонитрил - феноксипропан и 0 - амидоалкиламин. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 14 и 15.

OCH2CHOHCH2NHCHCH2NH-X-Y-R

Г- ОСН2,СНОНСН2КН-А-МН-Х-У-Т Соедине10{Я, выделеHi9 ie только в виде масла, очищают с помшцью тонкослойной хромотографии и их структуру определяют спектром протонного магнитного резонанса. Раэ гачные /3 - амидоалкиламиновые производные, используемые в качестве исходных продуктов, можно получить по методике, описанной во второй ЧВС1И примера 10. Те, которые охарактеризованы, можно получить следующим образом: из - 2 - нитробензолсульфонилхлорида и 1,2 дюминощюпана - 1 - метил - 2 (нитробензолсульфонамидо) эткламин, т.пл. 178-179° С после перекртсталлизации из этанола; из этилбутирата и 1,2 - диамино - 2 - метилпропана - 1,1 - диметил - 2 - изобутирамидоэтиламин

СНо

Таблица 15 {гидрохлорид, т.пл. 269-270° с после перекристаллизации из этанола); из зтилфенилацетата и 1,2 - диамино - 2 метилпропана - 1,1 - диметил - 2 - фенилацетамидоэтиламин (п1дрохл(Ч5ид, т.пл. 268-270С после перекристаллизации из этанола); из бензолсульфонилхлорида и 1,12 - диаминододекана - Т2 бензолсульфонамидодениламин, т.пл. 77-80° С после перекристаллизации из смеси зтилацетата и петролейного эфира. Пример 17. Процесс, описанный в примере 11, повторяют за исключением того, что соответствующий 0 замещенный этиламин используют вместо /3 - (3 - фенилуреидо) этиламина. Таким образом получены соединения, приведенные в табл. 16.

OCH CHOHCH NH-A-NH-X-Y-T

НО

Таблица 16 Пример 18. Процесс, описанный в примере 12, повторяют за исключением того, что используют в качестве исходных продуктов соответствующий 1 - бенV -,

Г VoCH CHOHCHgNH-CH CHjNH-X-Y-l М Т зилоксифенокси - 2,3 - эпоксипропан - N - бензил -N-/3 - аминоэтиламия,Таким образом получают соедииения в табл. 17. Таблица 17

31

Фенил

-CON i4 - Окси N - Бензил - N - Р - аминозталаминовое производное, используемое в качестве исходного продукта можнобыть получено по методике примера 12 из беиэальдетида и 0 - аминоэтиламина. N - Бензил - N (3 изобутирамидоэтиламин гидрохлорид имеет Т.ПЛ, 197-199°С и N - бензил- N - р- бензолсупьфонлмидоэтиламингндрохлоридимеетт.пл. 173-175 С. Пример 19. Процесс, описанный в примере 12, повторяют за исключением того, что используют в качестве исходных продуктов 1 п бензилоксифенокси 2 - эпоксипропан и N -бензил N - (1 - метил - 2) 3 - фенилуреидо) зтиламин. Получают 1 - « - оксифенокси 3 - (1 метил 2 3 - фенилуреидо) зтиламино - 2 -пропанол, охарактеризованный как гидрат оксалата, Т.ПЛ. (с разложением) после перекристаллизации из эганола, N - Бензил - N - U - метил - 2 - (3 -фенилуреидо) 1 зтнпамин, используемый в качестве исходного продукта, может быть получен следующим образом. Смесь SO г зтилфешшкарбамата и 105 г 1,2 -диаминопропана нагревают при 125°С около 17 ч и охлаждают, избыток амина удаляют выпарива1шем при пониженном давлении. Остаток растворяют в зтилацетате и раствор промывают насыщенным рассолом 1, суцит и выпаривают досуха. Осадок растирают с толуолом и таким образом получают в риде твердого остатка 1 - метил - 2 - (3 -фенилуреидо) этиламин, который используется без дальнейшей очистки. в,05 Т бензальдегида и 10 г указанного выше амина конденсируют и восстанавливают в условиях, описанных в примере 12. Таким образом получают N бензил - N - 11 - метил - 2 - (3 . фенилу1 еидо) 1 этиламин, т.пл. 118-120° С после перекристаллизации из изопронанола. Пример 20. Смесь 44,4 г 1,2 - диаминопропана и П.6 г этиланетата нагревают с оГ)рап1ым холо32Продолжение табл. 17

3 - ОксиМетанол/эфир

135-137 метил дальни ком около 48 ч. и затем Щ1стиллируют; фракции, имеющие точку кипения 112-113° 0,35 мм рт. ст. собирают. Этот продукт растворяют в аиетотириле (200 мл) и добавляют э,рирный раствор хлористого водорода. Смесь фильтруют и таким образом получают в виде твердого осадка смесь гидрохлоридов N (2 - амин - i - метил) ацетамида и N - (2 - аминопропил) ацетамида. Бензолсульфонилхлорид (8,8 г) добавляют по каплям в течение I ч к перемешиваемой в указанной смеси 7,5 г гидрохлоридов 50 мл воды и 8,4 г бикарбоната натрия; смесь перемешивают г(ри комнатной температуре около 18 ч затем дважды зкстрагируют хлороформом (50 мл каждьш раз). Объединенные хлороформные экстракты сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток нагревают с обратным холодильником с 5 и. .водным раствором соляной кислоты (50 мл) около 18 ч. Смесь охлаждают, промывают 50 мл хлороформа и затем вьшаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают в виде твердого осадка смесь гидрохлоридов N (2 аминопропил) бензолсульфонамида и N - (2 амино- 1 - метил этил) бензолсульфонамида. Смесь 2,5 г указанных гидрохлоридов, 40 мл н пропанола 0,84 г бикарбоната натрия и 1,5 г 1 фенокси - 2,3 эпоксипропана нагревают с обратным холодилькиком около 18 ч, охлаждают, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок экстрагируют три раза хлороформом (30 мл каждый раз) и комбинированные экстракты cyuiaT и вьпгаривают досуха. Остаток хрома тог рафируют на силикагельных пластинах (20 см X 20 см ч (,5 мм) с применением объемной смеси хлороформ. метанол- 4; 1 в качестве проявляющего растворителя, и с каждой пластины удаляют 1.ЛОЙ, имеющий значе1ше ,5 и экстрагируют метанолом. Метаиольный экстракт выпаривают до33

суха и остаток повторно применяют на подобныл пластинах. Пластины проявляют смесью (объемной) хлороформ: метанол - 9:J и снова проявляют: 6 раз этим растворителем. Получают два отдельных слоя, имеющих значения Rf 0,33 и 0,37. Эти слои s разделяют и экстрагируют метанолом. Метанольный экстракт слоя, имеющего Rf 0,33, выпаривают досуха и остаток растворяют в 10 мл этилацетата и добавляют к раствору 0,4 г щавелевой кислоты в 10 мл этилацетате. Смесь фильтруют и остаток о перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом получают 1 - фенокси - 3 - (2 - метил - 2 бензолсульфонамидоэтил) амино - 2 - пропанолоксалат, т.пл. 122-123°С.

Метанольный экстракт слоя, имеющего Rf 0,37, 15 выпаривают досуха, и таким образом получают в виде маслянистого осадка I - фенокси - 3 - (1 метил - 2 бенэольсульфонамидоэтил) амино - 2 пропанол, из которого кристаллическую соль не удалось выделить.20

Пример21. Процесс, описанный в примере 4, повторяют за исключением того, что в качестве исходных продуктов используют 2,3 - эпокси - 1- (нафт - I - илокси) пропан и |3 - 2 - хлорфенилацетамидоэтиламингидрох лори д. Таким образом полу- 25 чают 1 - (нафт - 1 - илокси) - 3 - )3 - (2 - хлорфенил) ацетамидоэтиламино - 2 - пропанол, представляющий собой хлористоводородную соль с т.пл. 176-177.

Пример 22. Раствор 2,8 г рацемического I - 30 фенокси - 3 - - изобутирамидоэтиламино - 2 пропанола в 25 мл этанола добавляют к раствору гидрата 2,9 г (-) -2,3 : 4,6 - ди -О - изопропилиден 2 - кето - L - гулоновой кислоты в 25 мл этанола, и смесь выдерживают при 4° С около 18ч и фильт- 35 руют. Твердый остаток кристаллиз)тот четыре раза из

10 мл этанола каждый раз, и получают (-) - 1 фенокси - 3 - изобутирамидоэтиламидо - 2 - пропанол - (-) -2, : 4,6 - да - О - изопропилиден - 2 - кето - L - гулонат, т. пл. 170-172° С.40

Полученную соль перемешивают с водным раствором 2 - гидроокиси натрия (3 мл) и смесь экстрагируют дважды зтилацетатом (5 мл каждый раз). Объединенные экстракты cjouaT молекулярным ситом и добавляют к раствору 0,6 г щавелевой 45 кислоты в 10 мл этилацетата. Смесь фильтруют и твердый остаток промывают эфиром. Таким образом получают (-) - 1 - фенокси - 3 - /J Изобутирамидоэтиламино - 2 - пропанолоксалат, т.пл. 148-150С (с разложением).50

П р и м е р 23. Смесь 1,86 г 1 - хлор - 3 фенокси - 2 - пропанола, 1,3 г -/3 - изобутирамидоэтиламина, 40 мл м - пропанола и 0,84 г бикарбоната натрия нагревают с обратным холодильником около 18 ч охлаждают и фильтруют, фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перемешивают с 20 мл воды, и смесь дважды экстрагируют 20 мл хлороформа каждый раз. Объединенные хлороформные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха.

34

Остаток перекристаллизовывают из этилацс1ага и таким образом получают - фенокси - 3 - |3 изобутирамидоэтиламино - 2 - пропанол, т.пл. 25.126°С.

Формула изобретения

Способ получения производных алканоламина общей формулы I

,

OCH -CHOH-CHjNH-A-NH-V-Y-R, ,

где А - алкиленгруппа с 2-12 атомами углерода;

RI - водород или алкил-, галогеналкил-, алкекил- или циклоалкилгруппа, каждая содержащая до 10 атомов углерода, или арилгрутша общей формулы а)

где R2, RS. RS/ 6 одинаковые или различные - водород, галоген или окси-, амино-, нитро-, или цианогруппа, или алкил-, ииклоалкил-, алкенил-, апкинил-, алкокси-, алкилтио-, циклоалкокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, или алканоилгруппа, каждая содержащая до 6 атомов углерода, или арил-, арилокси-, или аралкоксигруппа, каждая содержащая до 12 атомов углерода, или R2 и RS вместе и/или Rj и Rg вместе образуют триметилен-, тетраметилен-, 1 - оксотетрамегилен-, пропенилен-, бут - 2 - ешшен- или бута - 1,3 - диениленгруппу, так что вместе с соседним бензольным кольцом они образуют соответственно инданил-, 5,6,7, 8 - тетрагидронафтил-, 5 - оксо - 5,6,7,8 - тетрагидронафТИЛ-, инденил-, 5,8-дигидронафтил- или нафтилгруппу:

R4 - водород, окси- или i оксиметилгруппа, или аралкоксигрупла, содержащая до 12 атомов углерода,

R7 - водород или аминогруппа, или диалкиламиногруппа, содержащая до 12 атомов углерода,

X - карбонил- или сульфонилгрупа, У - означает прямую связь или ал киле н-, оксиалкилен - или алкиленоксигрутта, каждая содержащая до 6 атомов углерода или иминогру1П1а, или аКИЛИМИНО-, иминоалкилен-, иминоалкиленоксн- или иминоалкиленкарбонилоксигруппа, каждая содержащая до 6 атомов углерода, или может означать кислород, в случае если RI не означает водород,

или их солей рацематов или оптически активныхантиподов, отличающийся гем. что соединение общей формулы II O-CH-Z, где Rj, RS и R4 - имеют указанные, значения, Z - группа -сн-сн CH-CH -z, где Rg - водород или защитная группа, например бензилгруппа, Z - отщепляемая группа, такая как галоген или сульфонилоксигруппа, или в случае, если Rg водород, смесь указанных соединений, подвергают взаимодействию с амином формулы III HNRfi - А - NR7 - X - Y - R, где А, RI, X и У - имеют указанные значения, йб и R7 - одинаковые или различные водород или защитная группа, например бензилгруппа, с последующим в случае необходимости удалением защитных групп, например гидрогенолизом, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. Приоритет по признакам: 15.12.72 при А -алкиленгруппа с 2-6 атомами уг рода, RI - алкил-, алкенил-, или циклоалкилгруппа, дая содержащая до 6 атомов углерода, или арилгруппа общей формулы а), RJ.RS. RS и RS - одинаковые или различные водород галоген или алкенилоксигруппа, каждая содержащая до 6 атомов углерода, или аралкоксигруппа, содерж .до 12 атомов углерода, R4 - водород,окси- илиоксй метилгруппа, или аралкоксигруппа, содержащая до 1 атомов углерода , R7 водород, X - карбонилгруппа, У - означает прямую связь, или алкиленли алкиленоксигруппа, каждая содержащая до 6 томов углерода, или иминогрушш. 17.09.73 при А - алкиленгруппа с 7-Ю атомами глерода, RJ - водород или алкил-, алкеиил- или иклшлкилгруппа, . каждая содержащая от 7 до атомов углерода, или арилгруппа обшей форулы а) Rj.Ra, RS 6 - аминогруппа, R7 - аминогруппа или диалкиламииогруппа, одержащая до 12 атомов углерода, X - сульфонил группа, У - может означать кислород, в случае если RI - не означает водород. 14.12.73 при А - алкиленгруппа с 11-12 атомами углерода, R2, Вз FIs и Rfe - одинаковые или различные циклоалкил-, алкиншт-, алкилтио-, циклоалКОКСИ-, алкинилокси - или алканоилгруппа, каждая содержащая до 6 атомов углерода, или арил - или арилоксигрупда, каждая содержащая до 12 атомов углерода, или Rj и Ra вместе и/или RS и R вместе образуют триметилен-, тетраметилен-, 1 оксотетраметилен-, пропенилен-, бут 2- енилен- илибута- 1,3 - дизниленгрулпу, так что вместе с сосехршм бензольным кольцом они образуют соответственио индагал-, 5,6,7,8- тетрагидронафтил-, 5-оксо-5,6,7,8тетрагидронафтил-,инденил-,5,8-дигидронафтил- или нафтилгруппу, У - оксиалкиленгруппа, содержащая до 6 атомов углерода, или алкилимино-, иминоалкилен-, иминоалкиленокси- или иминоалкиленкарбонилоксигруппа, каждая содержащая до 6 атомов углерода. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент Швейцарии N 485659, кл. С 07 С 93/06, опублик. 1970 г.

SU 576 917 A3

Авторы

Лесли Гарольд Смит

Даты

1977-10-15Публикация

1973-12-14Подача