Способ получения -алкил (аралкил)-4-анилинопиперидинов Советский патент 1976 года по МПК C07D29/12 

Изобретение относится к области получения соединений, которые являются полупродуктами Б синтезе фармацевтических препаратов.

Известен способ получения N -алккл-4-анилинопиперидинов нагреванием N -алкклпиперидона-4 с анилином в присутствии кислых катализаторов, например П -толуолсульфокиспоты, с последующим восстановлением образовавшегося при этом соединения алюмогидридом лития и выделением целевого продукта обычным приемом.

Также известен способ получения N-метил-4-анилинопиперидиния йодистого нагрением N -1«етил-4-феноксипиридиний йодистого с анилином.

Предлагается новый способ получения N -алкил(аралкил)-4-анилинопиперидинов, который исключает необходимость применения огнеопасного алюмогидрида лития и менее трудоемок, так как основан на более доступном сырье.

Способ заключается в том, что 4-анилино-пиридин подвергают взаимодействию с галоидным алкилом (аралкилом) с последующим восстановлением образовавшейся в этом соли N -алкил(аралкил)-4-анилинопиридиння боргидридом натрия в водно-спиртовой среде, с использованием С.- С.

яспирта или кх смесей, и вьщелением целевого продукта известным способом.

П р и М - р 1. 17,1 г (0,1 моль) 1--а1);гликоп фндина и 15,6 г ( ,11 моль iv-.етила йодистого кипятят в 10О мл абсолютного этанола 15 час. Отгоняют под вакуумом 5О мл этанола, добавляют 75 NOT сухого ацетона и охлаждают до 0°С. Отделяют осадок, промывают ЗО мл холодного ацетона. Получают 29,7 г () желтоватых кристаллов N -М8тил-4-анилинопиридйния йодистого, т.пл. (с разл.) 175- - 177°С.

Продукт идентичен с соединением, полученным по известному способу.

Найдено,%: С 46,04; Н 4,57; N9,12.

Вычислено, %: С 46,15; Н 4,20; 8,97. желтоватые кристаллы с т.пл. 138-140 С (с разл.). Найдено, %: С 57,22; Н 6,10; N9,24 ,N,BH. Вычислено, С 57,36; Н 5,85; N9,55. Пример 2. 1,71 г (0,О1 моль) 4 акилинопиридина и 3,52 г (0,01 моль) гексадеинла йодистого смешивают в про6pjpKe с пришлифованной пробкой, нагревают при 150 С до получения гомогенного сплава к вьщерживают при 90-1 ОО°С 2О час. Через 6 час сплав начинает кристаллизоваться. Полученную массу растирают с ацетоном и эфиром. Получают 4,7 г (90%) желтоватых кристаллов Ы-гексадецпл 4-анилинопиридиния йодистого. Найдено, %: С 63,79:, И 8,14; Ы 5,60. C,,,J бьнкслено,%; С 62,04; Н 8,21;N 5,34 П р и м ер 3. В поллитровую колбу загружают 85,5 г (0,5 моль) 4-анилиноп ридина и 94 г (О,5О5 моль) j3 -фенилэтил бромида. Добавляют 5ОО мл ацетона, кипятят с обратным холодильником 12 час. Осадок 4-анилин-опиридина постепенно раст воряется и начинает выделяться осадок кристаллического N -( jJ фенилэтил)-4 анилиноггнридиния бромистого. Охлаждают до комнатной температуры, отделяют желтые кристаллы продукта, промывают 100мл ацетона и высушивают на воздухе. Получают 160 г (91%) желтых кристаллов бромистого N -( |} -фенилэтил}-4-ан.илинопиридиния, т.пл. 188-190 С (с разл.). Найдено, %: С 65,41; Н 3,84; N7,8 C,9H,N,B. С 65,18 Н 4,03;N8,00 Вычислено, t Пример 4. N -метил-4-анилинопиперицин. 21,2 г (0,1 моль) 4-анйлино-N -мети ниридиния йодисто1о растворяют в 300 мл этанола, охлаждают до 15 С и,вьщерживая охлаждением холодной водой температу ру раствора в пределах 15-25 С, добавляют в течение 15 мин раствор 5,7 г (0,15 моль) боргидрида натрия в 50 мл 1%-ного раствора МаОН . Раствор вьщерживают 2 час при 15-25 С, снимают охлаждение и оставляют на сутки. Раствор фильтруют, упаривают под вакуумом до 50 мл, добавляют утлекис.пый калий до насыщешгя к извлекают ЗкЮОмл бензола. Бензол упаривают и остаток кристаллизуют из гексана н водного этанола, Получак/г 17 г (84%) бесцветных кристаллов - NНайдено, %: С 75,61j Н 9,24;tsj 14,53. (2 С 75,78j Н 9,55; Вычислено, К| 14,74. 5. N -гексадецил.-4-аниПримерлинопиперидин. 5,24 г (0,01 моль) 4-анилино- N -гексадедилпиридиния йодистого растворяют в 50 мл изопропанола и при 10-15 С добавляют раствор 0,76 г (0,02 моль) брргидрида натрия в 10 мл 0,5%-ного раствора бикарбоната натрия. Оставляют при при комнатной температуре на 20 час. Отгоняют под вакуумом изопропанол, добавляют 50 мл воды, охлаждают до О С и отделяют продукт. Кристаллизуют из водного метанола. Получают 3,26 г (80%) бесцветных кристаллов N -гексадецил-4-анилинопиперидкна, т.пл. 44-45 С. Т.пл. хлоргидрата 2О8209 0. Найдено,%: С 64,47; Н 12,3.9; N 7,14. Вычиспено,%: С 64,27 Н 12,10-. N 6,99. Пример 6.N -бензил-4-анилино- пиперидин. 31,7 г (0,1 моль) N -бензил-4-анилинопири,диния бромистого растворяют в 300 мл метанола и при 5-15 С обрабатывают раствором 5,7 г (0,15 моль) боргидрида натрия в 50 мл 1%-ного раствора едкого натра. Оставляют на сутки, упаривают до 100 мл, добавляют ЗОО мл воды, отделяют осадок, тщательно промывают холодной водой и кристаллизуют из гексана. Получают 18,6 г (86%) бесцветных, кристаллов N -бензил-4-анилинопиридина с т.пл. 85-86 С. Найдено, %: С 81,44 Н 8,19; N10,26. С, Вычислено,%: С 81,16; Н 8,32;N10,52. Таким же образом получают N -( р фенилэтил)-4-анилинопиперидин из -(р... -чЬенилэтил) -4 анилинопиридиния бромистого с выходом 88%. Бесцветные кристаллы из ацетона с т.пл. 90-91 С. Найдено,%: С 81,30; Н 8,71; ,11. С| . Вычислено,%: С 81,37; Н 8,63; N9,99. Формула изобретения

„322050

Оо

килом) с последующим восстановлением об- натрия в водно-спиртовой среде и вьщелеразовавшейся при этом соли N -алкилнием целевого продукта известными при(аралкил)-4-анилинопиридиния боргидридомемами.