Способ получения производных триазолбензодиазепина Советский патент 1976 года по МПК C07D243/26 

где Ra или -R2-R2 имеют укг1заи11ые значения. Полученный реакционный продукт иредпочтительно окисляют и выделяют целевой продукт или переводят его в 5-окись или аддитивную соль с неорганической или органической кислотой обычными приемами. В качестве алкилтио- или алкоксигруии X - предпочтительно метилтио- или этилтиогруппа, соответственно метокси- или этоксигруппа. Эти группы могут быть активированными, например, посредством заместителя. Такими активированными группами могут быть о- или я-нит-робеизилтио- или о- или п-нитробензилоксигруппа. В качестве монозамещенной амииогруппы X желательна низшая алкиламиногруппа, например метиламииогруппа, или аралкиламииогруппа, например бензиламиногруппа. В качестве дизамещенной аминогруппы X предпочтительна низшая диалкиламиногруппа, например диметиламииогруппа. Взаимодействие предпочтительно проводят при 80-160°С в инертном растворителе. В качестве инертного растворителя используют углеводороды, как толуол или ксилол, галогеиуглеводороды, как хлорбензол, низший алканол, как этанол или бутанол, эфиры, как диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, или диоксан и амиды, в особенности триамид N,N,N,N,,N,N -reKcaметилфосфорной кислоты, или сульфоксиды, например диметилсульфоксид. Время реакции 1-24 ч. В качестве окислителя для последующего превращения соединений формулы I в 5-окиси применяют перекись водорода или надкислоты при О-70°С. Используют, например, надуксусную, надбензойиую или л-г-хлорнадбензойную кислоту. Окислители предпочтительно применяют в растворителе, например надуксусиую кислоту - в уксусной кислоте, надбензойную кислоту - в галогенутлеводородах, таких как метиленхлорид или хлороформ. Для получения солей соединений формулы I можно применять соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, метансульфоновую, этансульфоновую, 2-оксиэтансульфоновую или надхлорную кислоту. Пример 1. Раствор 60,0 г 2-метилтио-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепииа и 38,8 г гидразида диэтоксиуксусной кислоты в 460 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 6 ч до 140°С. Затем растворитель дистиллируют в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата-петролейиого эфира и получают чистый 6-фенил8-хлор-4Н-з-триазоло-(4,3-а) -(1,4) - бензодиазепин-1-карбоксальдегиддиэтилацеталь, плавящийся при 133-135°С. Выход 63% от теории. Исходный гидразид диэтоксиуксусной кислоты получают следующим образом. 81,0 г сложного метилового эфира диэтоксиксусной кислоты растворяют в oUU мл аОсоЮ1НОГО этаиола, приоавляют oU,U г гидразинидрата и смесь выдерживают М ч при . 5атем реакционную смесь фильтруют, фильтат выпаривают в вакууме и остаток дистилируют, полученный гидразид диэтоксиуксусой кислоты кипит при 12U-luU C (U,UUb MM рт. ст.), т. пл. Зи-4Ui. Ьыход й07о от теории. Пример 2. Путем нагревания 1U ч 1о,У г -(метилтио;-о-(о-фторфенил) - /-хлор-ЗН-1,4оеизодиазепина и у,/ г гидразида диэтоксиуксусной кислоты в 1UU мл триамида гексамеилфосфорной кислоты до iWL., оораоотки аналогично примеру i и перекристаллизации из этилацетата-петролеиного эфира получают ь- (о-фторфенил; -о-хлор-411-5-триазоло- 4,3aj-(l,4 - оензодиазепин-1-кар5оксальдегиддиэтилацеталь, т. пл. 12U-12 ГС. Ьыход 4Ь% от теории. Аналогично получают при применении 16,7 г 2-(метилтио)-5-(о-хлорфеиил) - /-хлор-ЗП-1,4оензодиазепина - 6-(o-xлopфeнилJ-Ь-xлop-4lis-тpиaзoлo-(l,J-a)-(l,4J - бензодиазепии-1-карбоксальдегиддиэтилацеталь, т. пл. 12U-121,ЬС (из этилацетата-цетролеиного эфира). Выход z% от теории. лужные в качестве исходных веществ для указанных целевых веществ замещенные 2(метилтио)-Ь-фенил - Зн - 1,4-Оензодиазепииы можно получать из соответствующих замещенных 1,3-дигидро-Ь-фенил-2Н-1,4-Оензодиазепин z-тионов аналогично оиисаииому спосоОу для получения 2- (метилтио) -5-фенил-7-хлор - ЗП1,4-оензодиазепина. Аналогично описанному примеру получают из 1Ь,У г 2-(метилтио -3-метил-5-фенил-/-хлор3ii - 1,4 - Оеизодиазепина - З-метил-о-фенилб-хлор - 4М - 8-триазоло-(4,3-а}-(1,4)-бензодиазепин-1 - карооксальдегиддиэтилацеталь, т. пл. 151 - Io3t (из этилацетата-петролеиного эфира). Ьыход 2Ь7о от теории. Нужный в качестве исходных веществ замещенный 2- (метилтио) -3-метил-5-фенил-ЗП-1,4Оензодиазепин получают, исходя из 1,3-дигидро-3-метил-Ь-фенил-2г1-1,4 - бензодиазепин-2оиа, путем превращения в соответствующий 2-тион и путем взаимодействия последнего с диметилсульфатом в метанольиом растворе едкого натра. Пример 3. Раствор 12,0 г 2-метилтио-5-фенил-/-хлор-ЗП-1,4-бензодиазепина и 7,U г гидразида диметоксиуксусиой кислоты в 100 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают У ч до . Полученный 6-феиил-8-хлор-4П-5 - триазоло-(4,3-а) - (1,4)бензодиазепин-1- карбоксальдегиддиметилацеталь плавр1тся при 166-172. Выход 29% от теории. Г1ример 4. Путем взаимодействия 15,0 г 2-(метилтио)-5-(о-хлорфенил) - ЗН - 1,4-бензодиазепина с 9,7 г гидразида диэтоксиуксусной кислоты в 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты аналогично примеру 1 и кристаллизации продукта-сырца из этилацетата-