Способ получения производных диазепина Советский патент 1975 года по МПК C07D53/06 

В качестве насыщенного алнфатнчсског) оксоедннеиня можно примен5гть, , наприме), формальдегнд, ацетальдегид, пропиональдегмд, бутиральдегид, валеральдегид, гексанол, ацетон, бутанон, нентанон или гексанон, преимущественно в растворителе. В качестве растворителя подходят, например, низшие алканолы, как метанол или этанол, простые эфиры, на 1ример диоксан или тетрагидрофурак. В..качестве восстановителя применяют, например, муравьиную кислоту. Преимущественно осуществляют N-алкилирование, вводя -алифатическое оксосоедииение, преимущественно формальдегид, в .муравьиную кислоту. Те.мпература реакции приблизительно 30-ЮО С. Всоедлнениях общей формулы, 1 Ri означает в качестве алкилыюй групны, например, метил-, этил- или пронилгруппу, R2 и R-з озпачают в качестве алкильных групп с ато,мами углерода, например,., этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил-, пентил-, изопеитилили гексилгруппы и преимущественно метилгруппы.... Под алкиленовой группой А подразумевается любой дву.чвалентный иеиаеыщен:иый алифатический углеводородный остаток с 1 - 3 атомами углерода, например метилен-, этилидеги, 1-.метилат.илидш.1-, этиленг, йропилён или триметиленгруппа; среди этих групп имеет особое значение метиленгруппа. Атомами галогена в-.качестве, за.местителей колец В и С являются атомы фтора, хлора или бро.ма, в то время как в качестве алкильных групп или алкоксигрупп с 1-б атомамп углерода используют, иаггри.мер, метил-, этил-, .ронил-, изопронил-; бутил-, изобутил-, г;}.-тбутил-, пеитил-, пзопентил-, 2,2-диметилпро ИЛ-, гексил- или изогексилгруипы или метокйи-, этокси-, пропокои-, изопропокси-, бутокси-, нзобутокси-, .пентнлокси-, .изопентилокс-и-, 2,2дн.метилпроиокси-, гексилокси- или изогекснлоксигр ппы. Залюститель кольца В пах(.1Дится ирсдпочт1ггельио в положеиии 8 и представляет собой иреимуществеиио фтор, бром, нитрогрунпу, трифторметилгруппу п прежде всего хлор. Кольцо С преимущественно не замещено или замещено фтором, хлором- нли б|)омом в любом положении, но в особсииост1г фтором или хлоро.м в орто-положении. Псходные вещества общей фор.мул1я И нолучают, конденсируя соединение обией фор. III в которой-X - меркаптогруппа, иизщая алкокси- или алкилтиогрзппа, причем -эти гр.упны в соответствуюп1см случае активировяйы заместителем, ил1г в сос|твстстйую1цем случае моно- иЛи дизамещеиная амииогруппа, Ri име.ет указаппое в формуле I значение и кольца В JG могут .быт) .мещеиы, как-указано в. формуле I,- .... с соединением общейформулы IV # R4-О-А-СО-NH-NHs ,: в которой R4 - водород или арил.метил.. или диарйлметилгруппа, в особенности бензил-, «..метоксибензил- или дифенилметилгруппа и А и.меет указапиое в формуле I значение, и, в случае иадобиости, заменяют в иолучениом лродукте реакции остаток R4 водородом и полученное соедииение общей-формулы V . }{. // НО-А-С N I которой А и RI имеют указанные в формуле I зиачения и кольца В и С могут быть замещены, как указано в формуле I, переводят в реакционно-способный сложный эфир и последний .или подвергают взаимодействию с соединение. обигей формулы VI, Rg -NH2 в которой Rg , имеет указанное в формуле И значение, иолучая соедииение общей формул1 1 И, или пре;Врайкают npii помощи фталимида калия в соедмиенис общей формулы VII в которой Ri и А и.меют указанные в формуле I значения и .а В и С могут быть замеще} ы, как указаио в формуле I, и иоследиее подвергают воздействию гидразина и/или сильиой кислоты. Получаемые согласно 1гзобрете ппо соединенияобщей формулы I иереводят, в случае надобности цзвестны.м ириемом в цх. соли с неорганическими и органическими кислота.ми. Панример, к раствору соединения общей формулы I в органическом .растворителе прибавляют желаемую в качестве компонента соли кислоту. Преимущественно.выбирают для взаимодействия оргаиические раст-ворители, в ко.торы,х образовавщаяся соль трудно ра.створяется, чтооы оыло возможно отделить ее путем фильтрации. Такими растворителями являютг ся, например, метанол, простой эфир, ацетон, метилэтилкетон, ацетон-иростой эфир, ацетои-этанол, метанол-нростой эфир или этанол-простой эфир.

Для образования еоли с соединениями общей формулы I можно применять, например, хлористоводородную, бромистоводородиую, серную, фосфорную, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 2-оксиэтансульфокислоту, уксусную, молочную, янтарную, фумаровую, малеиновую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, салициловую, феиилуксусную, миндальную и эмбоновую кислоты.

Пример 1. Прибавляют 3,23 г (0,01 моля) 1-.(аминометил)-6-фенил-8 - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4)беизодиазепина к 5 мл (ириблизительно 0,1 моля) 80%-ной муравьиной кислоты, затем прибавляют 2 мл (приблизительно 0,025 моля) 37%-иого раствора формальдегида и смесь в течение 12 ч нагревают с обратным холодильником на паровой бане до температуры кипения. Затем доводят реакционную смесь 2 п. раствором едкого натра до щелочного состояния и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенпы.м раствором .хлорида натрия и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из этилацетата-простого эфира-петролейпого эфпра получают 1-(диметиламиио)-метил -6-феиил 8-хлор-4Н-з - триазоло (4,3-а) (1,4)бензодиазепни, т. ил. 165-166°С.

Аналогичным образом получают:

-(диметиламино)-метил - б - (о - хлорфе1;ил)-8-хлор-4Н - 5-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодназенин, т. нл. 198-200С при применении 3,58 г (0,01 моля) 1-(аминометил)-6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-з - триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепипа 1 - (диметиламино) -метил -6- (о-фторфеичл)-8-хлор - 4Н - s - триазоло (4,3-а)(1,4)беизодиазенин, т. пл. 143,5-144,5°С при применении 3,41 г (0,01 моля) 1-(аминометнл)-6-(о - фторфенил)-8-хлор - 4Н-5-триазоло (4,3-а) (1,4)беизодиазепина.

Примепяемые в качестве исходных веществ замещенные 1-(аминометил)-6-фенил - 4Н - s-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазеиииы получают следующим образом.

а) Раствор 15,0 г 2-(метилтио)-5-фепил-7-хлор-ЗП-1,4-бензодиазепина и 11,5 г гидразида 2-(д-метоксибензилокси)-уксусной кислоты в 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают в течение 10 ч до 140°С. Реакционную смесь обрабатывают аналогично нримеру i и продукт-сырец перекристаллизовываIOT из этилацетата-петролейного эфира, нричем получают 1-:(м-метоксибензилокси)-мет11л -6-фенил-8-хлор - 4Н - s - триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепип, т. пл. 157-159С.

.Аналогично получают при применении 10,7 г 2-(метилтио)-5-(о-хлорфенил)-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина - 1-(/г-метометоксибензилокси) -метил -6- (о-хлорфеиил) -8 .- хлор-41-1-8-триа:«)Ло (4,3-а) (1,4) бензодилзен1П1, т. нл. 200-203 С (из этилацетата).

Также аналогично, но в течение 14 ч получают: при применении 15,9 г 2-(метилтио)-5-(о-фторфенил)-7-хлор-ЗН-1,4 - бензодиазепина- 1-(л-метоксибензилокси) - метил -6-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н-5 - триазоло (4,3-а) бензодиазепин.

Необходимые в качестве исходных веществ для выщеуказанных полупродуктов замещенные 2-(метилтио)-5-фенил-ЗН-1,4-бепзодиазеиины можно получить из соответствующих, замещенных 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тионов аналогично способу

для 2-(метилтио)-5-фенил-7-.лор-ЗН-1,4-бензодиазепина.

Применяемый во всех случаях в качестве второго компонента реакции гидразид 2-(п-метоксибензилокси)-уксусной кислоты получают

путем взаимодействия 58 г сложного этилового эфира 2-(л-метоксибензилокси)-уксусной кислоты с 22,7 г гидразингидрата в абсолютном этаноле при комнатной температуре с последующим выпаривание.м растворителя.

б) К раствору 3,0 г 1-{(п-метоксибензилокси)-метил -6-фенил-8-хлор - 4Н - s - триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепина в 30 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют при 25С 24 мл 48%-иой водной бромистоводородной кислоты.

Реакционную смесь 20 мин перемещивают, затем доводят 30%-ным раствором едкого натра до нейтрального состояния и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над

сульфатом натрия п выпаривают. После кристаллизации остатка из этилацетата-простого эфира-петролейиого эфира получают 6-фепил-8-.хлор-4Н - s - триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин-1-метанол, т. пл. 209-21 ГС.

Аналогичным образо.м получают:

. из 3,23 г 1-(л-метоксибензилокси)-метил -6- (о-хлорфенил) -8-.хлор-4Н-5 -триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепина прп 20С и продолжительности реакции 55 мин 6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н - s - трпазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин-1-метанол, т. пл. 235-237°С (из этилацетата-петролейного эфира); из 3,12 г 1-(н-метоксибензилокси) -метил -6- (о-фторфенил) - 8хлор-4Н - s - триазоло (4,3-а) (1,4)бензодиазепина при 20 С и продолжительпости реакции 15 мин 6-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н-з-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазени1 -1-мета«ол, т. пл. 195-197°С (из этилацетата-петролейного эфира).

в) К раствору 3,25 г (0,010 моля) 6-фенил-8-хлор - 4Н-8-триазоло(4,3-а) (1,4) бензодиазепин-1-метанола в 30 мл абсолютного хлороформа прибавляют 3,03 г триэтиламина и затем 3,44 г метансульфохлорида. Реакционную

смесь перемешивают 90 мин при 20°С и затем промывают два раза водой и два раза насыщенным раствором хлорида натрия, высущивают над сульфатом магния и выпаривают, причем в качестве остатка получают сырой

сложный эфир метапсульфокислоты 6-феиил