Способ получения производных диазепина Советский патент 1976 года по МПК C07D487/04 C07D243/16 

(54)у.СПССОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ШАЗЕПИНА

1

Изобретение касается способа получения йовых производных диазепина общей формулы I

йг-А

/CH-R,

где R - водород или алкилгруппа с 1-3 углеродными атомами;

гидроксильная группа, алкок- сигруппа с 1-6 углеродными атомами, М-о- но- или диарилметоксигруппа, 2-.оксациклоалкоксигруппа, с 5-7 членами кольца или &ГОМ фтора;

А алкиленгруппа с 1-3 углеродными атомами;

кольца В и С могут быть замещены галогеном до атомного номера 35, трифторMBTHJt-, алкил или алкоксигруппами с 1-6 углеродными атомами а также З-окисей

соединений общей формулы I , или кислот- Но аддитивных солей соединений общей формулы 1 S или их 5-окисей с неорганически- UK к органическими кислотами.

Предлагаемые новые производные диазеПина получены известным способом и обпа дают улучщенными лекарственными свойствами по сравнению с ближайшими структурными аналогами подобного действия.

Описываемый способ получения соединений общей формулы I заключается в том, что соединение общей формулы 11

X

.

1/CH-R.

20

Где X означает меркаптогруппу, низщую ап кокси или алкилтиогруппу, которые в соответствующем случае активированы замести-телем, или моно- или дизамещенную в соответствующем случае аминогруппу;

3 V R. имеет указанное под формулой I зна чение и кольца В и С могут быть замещены, как указано для формулы I, конденсируют с соединением общей формулы И1 -A-CO-NH-HH2, где R, и А имеет указанные для формуаы I значения. Полученный продукт можно ркислять в его 5-окись и/или переводить в аддитивную соль с неорганической или Органической кислотой, В соединениях общей формулы 1 означает R в качестве алСильной группы, например мети/ -, пропилгруппу; Rj означает в качестве алкоксигруппы, например пропокси-, изопропокси-, бутоксийзобутокси-, пентврокси-, изопентидокси-, гексилокси- или изогексилоксигруппу, но преимущественно .-метокси- или этоксигруп- hy. В качестве моноарилметоксигруппы, на пример бензилокси-, о-, м- или п-метокси бензилокси- или 3,4,5-триметоксибензилоксигруппу и в качестве диарилметоксигруппы в особенности дифенилметоксигруппу. R, в качестве 2-оксадиклоалкоксигруппы означает, например, тетрагидрофуран илок сигруппу (2-оксациклопентилоксигруппу), 2-оксадиклогептилоксигруппу и в особеннос ти гетрагидропиран-2-илоксигруппу. Под апкиледрвой группой А имеется в виду .бой двухвалентный насыщенный алифатичесКий углеводородный остаток с 1-3 атомами углерода, например метилен-, этилен-, 1-метилэтилиден-, этилен-, пропилен-или три метиленгруппа . Из этих групп имеет особое значение метиленовая группа. А.томами галогена в качестве заместителей колец В и С являются атомы фтора, хлора или брома, в то время как в качест ве алкильных групп или алкоксигрупп с 1- 6 атомами углерода используют метил-, этил™, пропил-, изопропи№-, 6yTHJ -i изобу- ТИЛ-, трет-бути№-, пентил-, изопентил-, 2,2-диметилпропи№-, гексилн, или изогексилгруппы, или метоксиэтокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, йзобутокси-, пент ЛОКСИ-, изопентилокси-, 2,2 диметилпропок СИ-, гексилокси- или изогексилоксигруппы. Один заместитель кольца В находится в по дожении 8 и представляет собой преимуще- ственно фтор, бром, трифторметилгруппу и прежде всего хлор. Кольцо В преимущественно незамещено или замещено фтором, хлором или бромом в любом положении, но в особенности фтором или хлором в о-поло- жении, Особое значение имеют соединения обще формулы X , в которой означают R. водоро R, гидроксильную группу и А. алкиленовую

4 группу, в особенности метиленовую группу, h среди этих соединений прежде всего сое- ринения с атомом хлора в положении 8, в особенности 6-фенил-8-xлop-4H-cимм-тpиaзoлa С4,3-а 1,41-бензодиазепин-1-метанол, а также и б-(о-фторфенил)- и 6-(о-ч -хлорфенил)-8-хлор-4Н-сим1 -триазоло 4,3-а .1,41 бензодиазепин-1-метанол. Особое фармакологическое значение имеют и соединения, где R - водород; RJ, - фтор и А - метиленовая группа, в особеннооги 1-(фторметил)-6-фенил-8-xaop-4tt-CHM -триаэоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин. Соединения с моно- или диарилмбтоксигруть Ьой Kj или 2-оксациклоалкоксигруппой R р 5-7 звеньями кольца, прежде всего с тетрагидропиран-2-илоксигруш1ой, имеют, Кроме собственной фармакологической активг ности, значение в качестве промежуточньцс продуктов для получения соответствующих соединений с гидроксильной группой Rj . Из этих соединений предпочитают также та кие соединения, где RJ - водород и А метиленовая группа, и среди них такие соедв- нения, в которых одновременно кольцо В в положении 8 замещено хлором, в то время Как кольцо С не имеет никаких заместите пей, или в о-положении замещено фтором или хлором, 5-окиси соединений общей формулы I обладают также фармакологической акти ностью, в особенности они имеют значение в качестве промежуточных продуктов для получения дальнейших фармакологически ак- гивных веществ, В качестве низшей алкилтио- или алкок-г сигруппы означает X преимущественно ме-тилтио- или этилтиогруппу или MeroKCitИли этокси-группу. Эти группы .могут быть активированы заместителем. Такими актирированными группами являются, например о- или ifr-нитробензилтио-, или о- или п-нитробензилоксигруппы, В качестве монозамещенной аминогруппы X означает низшую алкиламиногруппу метиламиногруппу, или аралкиламиногруппу- бензиламиногруппу, В качестве дизамещенрой аминогруппы X означает низшую диалкиламиногруппу - диметиламиногруппу. Взаимодействие по изобретению осуществляется преимущественно при температуре реакции приблизительно от 80 до 180 С в инертном растворителе, В качестве инерт ного растворителя применяют углеводородытолуол или ксилол, галогенуглеводороды хлорбензол, простоэфирные жидкости - проотой диэтиленгликольдиметиловый эфир| проо(той диэтиленглико/дэдиэгиловый эфир или циоксан, амиды, в особенносги триамид t , Н .. Н, Н , N , N -гексамегил фосфорной кислоты или N , N -димети№ацегамид, сульфоксиды, как димегилсульфоксид, или спирты, как н-бутанол. Время реакции колеблется преимущественно между 1-2.4 час. Некоторые исходные вещества, coorsei ствующие общей формуле И , известны, Кроме того, описаны некоторые соединения, соответствующие общей формуле 111 , на гфимер гидразид 2-бензилоксиуксусной кис Поты и гидразид гликолевой кислоты. Другие соединения общих формул П и III можho получить аналогично известным. Например, исходные вещества общей формулы 11 с замещенной в соответствующем случае аминогруппой X получают путем восстановления соответствующих, описанных в лит&ратуре 4-окисей, Для применения в качестве окислителей для последующего превращения соединений общей формулы 1 в их 5 окиси, также вхо дящие в состав данного изобретения, подхо дят преимущественно перекись водорода или надкислоты при температуре О - 7О°С. Подходящими надкислотами являются надуксусная или надбензойные кислоты - надбензойная, Б особенности м-хлорнадбензойная. Окислители применяют преимущественно в растворителе, например надуксусную кислоту в уксусной и надбензойную в галогенуглеводородах - в хлористом метилене или хлороформе Следующие примеры объясняют получение новых соединений общей формулы I , а так- же и до сих пор неизвестных исходных веществ, но они не ограничивают объем изобретения. В качестве простого петролейного эфира применяют всегда простой петролей- ный эфир, который кипятят в пределах 40 Пример 1 . Раствор 30 г 2-(метилтио)-5-фенил-7-хлор-ЗН-1|4-бензодиазепина и 19,8 г гидразида 2-бензилоксиуксуо ной кислоты в 160 мл триамида гексаметил фосфорной кислоты нагревают в течение 8 ча до 140°С. Затем растворитель отгоняют в вакууме и ocTatOK распределяют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высущивают над сульфатом натрия и концентрируют, Вь кристаллизовывается 1- (бензилоксиметил)-6-фенил-8-хлор-4Н-симк -триазо г1О П4,3-а| 1,41-бензодиазепин, который плавится при 163-165°С. Аналогичным образом при применении 26,6 г 2- (метилтио)-5-фенил-ЗН-1,4-6eiJзодиазепина получают 1-CбeнзилoкcимeтилЗ- - 6-фeнил-4H-сим1У -триазоло 4,3-а1 1, -бензодиазепин; т.пл. 167-168°С (из этилацетата - простого петролейного эфира). П р и м е р 2. А. Раствор 7,8 г 2- (метилтио )-5-фенил-7-хлор-ЗН 1,4 6e:iаодиазепина и 3,5 г гидразида гидракриловой кислоты в 7О мл абсолютного триами- да гексаметилфосфорной кислоты нагревают в течение 9 час до 140°С, Затем растворитель отгоняют 3 вакууме. Остаток поглощают хлористым метиленом, раствор хлористого метилена промывают сперва водой и затем насыщенным раствором хлорида нагрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуют из хло ристого метилена - этилацетата простого петропейного эфира и получают 6-фенил 8-хлор-4Н-симм-триазоло 4,3 1,4 -бензодиазепин-1-этанол; т.пл. С. Если применяют вместо гидразида гядракриловой кислоты кислоты 6,5 г гидравида 3-бензилоксипропионовой кислоты и сырой продукт очищают путем хроматографии на окиси алюминия (элюент этилацетаг.) с последующей кристаллизацией из этилацэтата - простого петролейного эфира, то подучают 1- (2-бснзилоксиэгил )-6-фенил-8-хлор 4Н-симм-триазсло 4,3-а| -бензодиазепин; т.пл. 115-117 С-. Б. 96,5 г сложного метилового эфира 3-бензилоксапропионовой кислоты растворяют в 1000 мл абсолютного этанола, прибавляют 49,6 г гидразингидрата и в течедие 65 час оставляют стоять при 25°С5 Затем реакционную смесь выпаривают в ва KyyMGj остаток перегоняют при приблизитель но 15О°С (О,ОО5 мм рт,ст). По оучают гидразид 3-бензилоксипропионовой кислоты в виде бесцветного масла. 16,7 гидразина 3-бензилоксипропионовой кислоты растворяют в 200 мл абсолют кого этанола и после прибавления 2,0 г катализатора 5% палладия на угле гидрируют в течение 61 час при 2О-25 С (760 мм рт.ст,) Реакдионщю смесь филь уют через кизельгур и фильтрат концентрируют приблизительно до 5О мл. После прн бавления простого петролейного эфира вы- деляется гидразид гидракриловой кислоты, который отфильтровьтают т.пл, 94-95 С. Пример 3. Раствор 10,0 г 2 - (метилтио)-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-бон- зодиазепина и 4,85 г гидразида 2-метоксиуксусной кислоты в 70 мл абсолютного триамида гексамегалфосфорной кислоты нагревают в течение 11 час до 140С. Затем растворитель отгоняют в вакууме, Оотаток поглощают хлорисгь1м метиленом и раствор промывают сперва водой и затем насыщенным р-асгвором хлорида нагрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Кристаллизацией остатка после выпаривания из этилацетага - простого петролейного эфира получают 1-(гvseтoкc :j Ieтил)- л 8 хлор™4 Н -скмм гриазоло 4, 1,4 -бензодиаавпин: ТсПл, 185 191°С. После хроматографии маточного раство« ра на 100 г сипикаге.-лЯ Мерк можно вьгделитв еще дополнителвное количество конечного продукта с гой же точкой плавлени А.налогмчнь м образом получают при применени:и 5,5 г гидразида 2™этоксиуксусной кислоты 1- (этоксимегил).ни. &-хлор« 4Н - симм -триазо;аа 4-83-а 1,4} -бек™ зодиазепнн; т,пл, 161-165 С (из этилацетата простого петролейного эфира)а Аналогично получают также путем вза- имодейсгввя в течение 9 час 8,95 г 2- - (метилтио }« 5 фенигь-ЗН-1,4 бензодиазепи на с 4jSS г гидразида 2 -метоксиуксусной кислоты I- (метоксиметил)- 6 -фенил-4Н -СИММ-триазоло |J4,3-а 1,41 бензоди- азепищ т.пл, 153-154 С (из этилацетата простого петролейного эфира) П р и м е р 4 , А а Раствор 6,0 г 2™ (метилтио )-5-фе. НИЛ-- -хлор-ЗН 1,4-бензодиазепина и 3,44: гидразида З-этокскпроппоновой кислоты в 60 мл абсолютного триамида гексаметил™ фосфорной кислоты нагревают в течение 5 час до 140 С, Обработкой аналогично примеру 1 и кристаллизацией из этилацетата простого петролейного эфира получают 1-(2-этоксиэтил)-6- фени1г-8 хло з«-4Н сим1 -триазоло Г4,3-а 1з4 J-бензодиазепин; ТЛ1Л 128-132°С, Б„ Применяемый в качестве исходного вещества гидразид 3 этоксипропионовой кислоты получают следующим образом, ЗО г сложного метилового эфира 3™эток сипропионоБОЙ кислоты растворяют в 800м абсолютного этанола, прибавляют 2,2,7 г гидр г13И1н: идрата и оставг1яют стоятв 3 дня при 25 С, Реакционную смесь выпаривают Б вакууме и остаток перегоняют в трубке с шаровым расширением при 120°С.( рт, ст).Получают 6ecuBeTHbnt гидразид 3-этоксипронионоБой кислоты; 34°С, Пример 5, А. Раствор 15,0 г 2-(метилтио)- 5 -фенил-Т-хлор-ЗН 1 J4-бензодназепина и 11,5 г гидразида 2--(п метоксибензилокси) -уксусной кислоты в 100 мл триамида гек саметилфосфорной кислоть нагревают в течение 10 час до 140 С, Реакционную смес обрабаты:вс1ют аналогично примеру 1 и сыро продукт перекристаллизовывают из этилаце тата - просто1 о петролейного эфира, причем получают I- (п--метоксибензилокси)метил}-«6.фенил-8-хлор 4.Н-симм триазоло 4,3- чд 1,4 бензодиазепин; , 157-ISQ C;, А.налогично пол чают при применении 16,7 г 2,-{метилтио )-5-(о-хлорфенил)--7 -хлор-ЗН-1з4 бензодиазепина 1- ICii -MeroJS- сибензилор си )-метил j -б- (о хлорфенил)-8- хлор-4Н-ч;имм--триазоло .4,3-aJ 1э41 бензодяазелйн; , С (из этилацетата), А.налогично, но при времени реакции в 14 час, получают также при применении 15,9 г 2.(метилтио)(о- торфенил)-7- хлор-ЗН«184 бензодиазепина 1- (и-ме- .токсибензилокси)-метил } -6-(о- фторфенил)- 8 -хлор-4Н-симм-триазоло Г4, jL,4j- -бенаодиазепин; т.пл, 163,5-165 С (из этиладегата простого петролейного эфира); при применении 14jO г 2(метилтио)- -5-фен , .-ме , 4-бензодиааепина 1 (п-метоксибензилокси)метилЗ .6- фЁнил-«8 метил-4Н симм триааоло 4,3-а f 1,41-бензодиазепин; при применении 17.3 г 2(мегилтио)™5-фенил--7- бром ЗН- 1,4™бензодиазепива (п Метоксибензилокси)-метил3 -6-фени;| 8™бром-4Н-симм-триазо.ло 4, --бензодиазепин; при применении 16.5 г 2-(метилтио)- (о метоксифенил )-7- хлор-ЗН 1,4 бензодиазепина (п-метоксибензилокси)ме тил -6-(о-метоксифенил)8-хлор 4Н-симм- -триазоло l54j -бензодиазепин. Необходимые в качестве исходных ве- ШестБ Ш1Я получения вышеуказан1 ых конеч- ных продуктов замещенные 2-(метилтио)- нил-3 ,4 бенз одиазепины можно попу чить из соответствующих, описанных в литературе замещенных 1,3 дигидро-5-фе- нил ЗН-1 ;4 бензодиазепи -2-тионов аналогично описанному для 2-(метилтио )- 5-фенил 7- хлор ЗН--1 J 4-бензодиазепина способу. Кроме того, получают также аналогично, но при времени реакции в 14 час: из 1452 г 2-(метилтио )-5 енил-7 ,4 бензодиазепина 1- (п-ме- гоксибензилокси)-метил -6-фенил 8 -фтор-4Н-симм триазоло 4,3-а1 .I бензодиазепин;из 15,7 г 2-(метилтио)5(о-толип),4-бензодиазепи1ш 1- (: -метоксибензилокси )-метил -6- (о толил )- «-8 хлор--4Н симк «триазоло 4, бензодиазепищ из 14,8 г 2-(метилтио)5-фенил-7 -метокси-ЗН 1,4 бензодиазепина 1- (метоксибензилокси)-метил J - 6 енид-8- -метокси-4Н-симм- триааоло 4,3-а 1,4} -бензодиа аепин; из 16(7 г 2(метилтио)--5- фени/ 7 {трифторметил)-ЗН-1,4 бензодиазепина 1 t (п-метоксибензилокси)-метил } -б-фенил-В- (трифгормегил )4Н симм гриазоло 4,3-aJ lj4 -бензодиазепин; из 16,7 г 2-(мегилтио)( оС , oiL, oi. t-гpифтop-oгoлил)-ЗH-l,4-бeнзoдиaзeпинa 1 (п-мегоксибензилокси}- мегил 6-{ d (, oL -трифгор-о-голил)-4Н-симм-триазо ло ,3-а 1,4 -бензодиазепин; из 20,1 г 2-(мегилтио)-5-( с(., ci., оС -грифтор-о-толил)-7(тpифropмeтил)-ЗH-1,4-бензодиазепина 1 {л мегоксибензила си)-метил -6-( cL , d , оС трифтор-о-то лил)-8-(трифторметил)-4Н-симм-триазоло 4,3-а 1 Il,4l -беизодиазепин; из 18,4 г 2-(метилгио)-5-( оС ., oi. , cL -трифтор-о-толил )-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина 1- {п--мегоксибензилокси )- меткл ( d , oL ,04. - трифтор-о-толил -8-хлор-4Н-.симм-гриазоло 4,3--а ,41 -бензодиазепин, Б. Необходимые в качестве исходных веществ замещенные 2-(метилгио)-5-фенил -ЗН«1,4-бензодиазепины нолучают5 исходя из соответствующих замещенных 1,3-дигид ро-5-фенил-2 Н-1,4-бензодиазепин-2-онов, путем превращения в соответствующие 2- -тионы и путем взаимодействия последних с диметилсульфатом в метанольном растворе едкого натра способом известным из литературы, В, Применяемый во всех случаях в качестве второй компоненты реакции гидразид 2-(п-метоксибензилокси) -уксусной кислоты получают путем взаимодействия 58 г сложного этилового эфира 2(п-метоксибензилок си)-уксусной кислоты с 22,7 г гидразингвд рата аналогично примеру 4 Б. Пример 6, Раствор 1,5 г 2-(ме тиламино )-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-бензоди азепина и 2 г гидразида 2 бепзилоксиуксусной к ислоты в 10 мл абс. триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 24час при 16О С и еще 4 час при 17О С. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида .натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Путем хроматографии на силика- геле с этилацетатом - изопропанолом (7:1 в качестве элюирующего средства и криоталлизации из этилацетата - простого эфира - петролейного эфира получают 1-(бе зилоксиметил)«6-фeни l-8-xлop 4H--cимм-

10 4j3-a 1,43-бепзодиазепин; -тр на 30 л о 1бз.1б5°а т. пл, То же самое конечное вещество получают аналогичным путем при применении сле--дующих исходных веществ вместо 2-.(мети1 амино)-5 фенкл-7-хлор-ЗН-1р4 --бензодиазепина:1,90 г 2-.(бензиламиио)- 0-феш1Л7 «хлор -ЗН™1а4™бензодиазепи 1а или 1,56 г 2- (димегиламино )-.5-4)енил--7 Хлор--ЗН«1 ;4-«бензодиазепина Также аналогичным способом получают при применении 1,60 г 2-амина---5-фенил-7-(трифторметил).бензодиазепина I (бензилоксиметил)--в-фени. (трифтор метил)4Н симм гриазоло 4,3™а. -бе зодиазепин при применении 1,42 г 2- амино 5-фе- нил-7-метокси-ЗН 1,4-бензодиазепина-1-(бензилоксиметил)-6--фенил-8-метокси-4Н- Симм-триазоло 4, -бензодиазепин;при применении 1,34 г 2- амино-5-фенил-7-метил-ЗН-1,4-бензодиа зепина-1-(бензилоксиметил)-6-фенил-8 мети№-4Н симм Триазоло 4,3-аЗ -бензодиазепин. Эти три ИСХОД1-1ЫХ вещества можно пол} чать по известному способу или аналогично приведенным выще 2-амино соедипе- ниям. Пример 7, Раствор 8,0 г 2- (метилтио )-5-фенил-7-хлор--ЗН-1,4--бензодиазепипа и 4,1 г гидразида 3-гидроксимао ляной кислоты в 7 О абс. триамида гексаме- тилфосфорной кислоты нагревают 9 час на 140 С, Обработкой аналогично примеру 1 и кристаллизацией из этилацетат- простого эфира получают о -метил-6-фенил-8-хлор-4Н симм-триазоло 4,3-а 1,4 -бeнзoдиaзeпи№-1-этанол; т.пл. 182 . При применении 4,1 г гидразида 2-метилмолочной кислоты получают после 23 час при аналогичном рабочем режидме d, d. -диметил-6-фенил-8-хлор-4Н-симм триазо-до 4,3-а 1,4-1 бензодиазепи1ь-1-метанол; т.пл. 234-236 С (.из этилацетата петролейного эфира). Пример 8, А.палогично примеру 1 получают, и одя из 15,0 г 2-(метилтио)-5.-4 енил-7 хлорЗН-1,4.бензодиазепина и 14,1 г гидразида 2- (дифенилметокси)-уксусной кислоты в 100 мл триамида гексаметилфосфорной ислоты через 12 час 1- (дифенилмегокси)-метил} - в- енил 8 хлор-4Н-симм- триазоло 4,3-а li4 -бензодиазепинсырец. Очищают его при помощи хроматографии на силикагеле с применением бензол - этилацетата-(1 :1) в качестве элюирующего вещества и кристаллизации однородных фрак ций из этилацетата - петролейного эфира, Чистое вещество плавится при 202-203 С, Употребляемый в качестве исходного вещест ва гидразид получают из сложного метилового эфира, 2-(дифенилметокси)-уксусной кислоты и гидразингидрата аналогично примеру 4 Б в виде масла. ПримерЭ, Аналогично примеру 1, однако через 24 час, получают из 15,0 г 2-(метилтио)- -5-фенил-7-хло1 -ЗН-1,4-бензодиазепина и 9,6 г гидразида 2-(тетрагидропира№-2-илок си)-уксусной кислоты в ВОмлтриамидагексаметилфосфорной кислоты, 1- ((тетрагидро пиран-2-илокси )-метил -6-фенил-8-хлор-4Н-симк -триазоло 4,3-а 1,4 -бензодиазепин-сырец. Его очищают при помощи хроматографии на силикагеле при применении смеси бензола - изопропнно№-:(95 : 5) в качестве элюирующего средства и последующей кристаллизации однородных фракций из этилацетата - петролейного эфира, Чиотое вещество плавится при 15&-161°С, Употребляемый в качестве исходного вещества гидразид получают следующим обра зом, А. 84 г 3,4-дигидр(-2Н-пирана и 132 сложного бутилового эфира гликолевой киолоты растворяют при комнатной температуре. К этому раствору прибавляют 0,5 мл конд, соляной кислоты, причем температуре сразу повыщается до 90 С. Раствор охлаждают до комнатной температуры и перемещивают 2 час. После прибавления 1 г бикарбоната натрия продукт сырец дистиллируют при остаточном давлеНИИ 17 мм, причем получается сложный бутиловый эфир 2-(тетрагидропира)н 2-илокси -уксусной кислоты; т,кип. 127°СД7 ммрт. Б. 10,81 г вышеуказанного сложного эфира и 5 г гидразингидрата растворяют в 50 мл абс, этанола и перемещивают 2 О чао при 6О С, Раствор выпаривают в вакууме и остаток дистиллируют в трубке с шаровым расщирением, Гидразид 2-(тетрагидропира -2-илокси)-уксусной кислоты превращается при О,Об мм и примерно при 150°С и является бесцветным маслом, которое скоро кристаллизуется; т.пл, 55-78°С, Пример Ю, Раствор 8 г 2-(метилтио)-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина и 3,68 г гидразида 2-фторуксусной кислоты в 80мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 8 час до 140°С, Затем раствориталь дистиллируют в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сущат над сульфатом; магния и вы паривают. Остаток перекристаллизовьтают из этиладетата - петролейного эфира, причем получают 1-(фторметил)-6-фени -8- -хло1 -4Н-симм-триазоло 4,3-а1 Il,4 -бензодиазепин; т.пл, 153-154 С, Пример 11, Раствор 8,6 г 1,3-дигидро-5-фени; -7-хлор-2Н-1,4-бензодиазепивк2-тиона и 6,75 г гидразида гликолевой кислоты в 300 мл н-бутилового спирта кипятят в течение 15 час в атмосфере азота с обратным холодильником. После охлаждения силь Но концентрируют реакционвую смесь в вакууме и остаток диспергируют в воде. При- мерно после 3 час выделяют твердое вещество и его растворяют в метиленхлориде. Раствор метиленхлорида промывают нась щенным раствором хлористого натрия, сушат над натрием и выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате - метаноле (9: :1), раствор фильтруют через колонку 150г силикагеля (Меркл. крупность зерен 0,05- 0,2 мм) и колонку элюируют этиладетатомметанолом от 9 : 1 до 7; 3. Элюат выпаривают и остаток кристаллизуют из этила цетата-эфира. Получают 6-фeниJ -8-хлор-4Н-сим1,-триазоло t.4,3-al 1,41-бен- водиазепи - -метанол с точкой плавления 210-211°С. А.налогично, при применении 9,2 г 1,3- -дигидро-5- (о-хлорфенил )-7-хлор-2 Н-1,4- -бензодиазепий-2-тиона получают &-(о-хлорфени№-8-хло1 -4Н-симм-триазоло 4,3-aJ 1,4 -бензодиазепи -1-метанол; т,пл. 235-237°С (из этилацетата - петролейного эфира). Пример 12. Раствор 3,11 г м-хлорнадбен ойной кислоты в 4О мл метиленхлорида прибавляют по каплЕм в течение 10 мин при 0,5 С при перемещивании к раствору 3,О г 6-ф&нил-8-хлор-4Н-сим1 -триазоло 4,3-а 1,4 -бензодиаЕепи -1-метанола в 80 мл метиленхлорида. При растаивающей ледяной ванне перемешивают реакционную смесь еще в течение 16 час. Потом сгущают ее в вакууме и прибавляют эфир и петролейный эфир. Осажденные кристаллы отсасывают № их перекристаллизовьюают дважды из метанола - этилацетата - эфира. Полученный 6-фенилн8-хлор-4 Н-симм-триа золо f 4.3-а| 1,4 } -бензодиазепин-1-метанол 5-окксь плавится при 267-269°С,