СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСО-ЗН-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-1,5-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ Советский патент 1972 года по МПК C07D243/12 

Изобретение касается способа получения новых 2-оксо-ЗН-1,2,4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазеиинов, которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов.

Известен способ получения соединений ряда 2-оксо-1,5-бензодиазепина путем взаимодействия о-нитроаиилина с пропионовой кислотой с последующей восстановительной внутримолекулярной циклизацией полученного соединения в присутствии разбавленной соляной кислоты.

В предлагаемом способе используют эфиры и амиды (-(о-нитрофениламино)-пропионовоь 1 кислоты, что дает возможность получать новые соединения ряда 2-оксо-1,5-беизодиазепина.

Способ получения 2-оксо-ЗЫ-1,2,4,5-тетрагидро-1,5-беизодиазепипов заключается в том, что эфиры или амиды К-(о-нитрофенил)-ралаиина или их замещенные, содержащие заместители в ароматическом кольце, подвергают восстановительной циклизации с последующим выделением целевого продукта обычными способами.

Пример 1. Получение 2-оксо-ЗН-1,2,4,5тетрагидро-1,5-бензодиазепина.

К, смеси 2,24 г (0,01 моль) метилового эфира Н-(о-нитрофенил)-р-аланина в 30 мл метилового спирта и IS мл концентрированной соляной кислоты прибавляют небольшими иорциями 4 и цинковой пылп в течение 0,5 час. Реакционную смесь кипятят 5 час. Окраска раствора изменяется от темно-вишневой до светло-желтой. Реакционную массу нейтрализуют содой до рН 7-8. Фильтрат упаривают и полученный 2-оксо-ЗП-1,2,4,5-тетрагидро-1,5бензодиазепин экстрагируют бензолом. Выход 1,12 г (69%), т. ил. 140,5-14ГХ (из бензола), что соответствует литературным данным.

Пример 2. К 2,09 г (0,01 моль) амида (о-иитрофеиил)-р-алаиина в 30 мл метанола и 18 мл концентрирова)111ой соляной кислоты прибавляют иебольши.ми порциями 4 г цинковой иыли в течение 0,5 час. Реакционную смесь кипятят 5-б час. Окраска раствора изменяется от темно-вишневой до светло-желтой. Реакцион)1ую массу нейтрализуют содой до рП-8. Фильтрат унаривают, а 2-оксо-ЗП-1,2, 4,5-тетрагидро-1,5-беизодпазеиин экстрагируют бензолом. Выход 0,99 г (61%), т. ил. 140- (из бензола).

Пример 3. Получение 8-метокси-2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,5-беизодпазеи11иа.

К 7,62 г (0,03 моль) метилового эфира К-(2-иптро-4-метоксифенил)-р-аланина в 90 лм метанола и 54 мл концентрированной соляной кислоты прибавляют небольшими порциями 12 г цинковой пыли в течение 0,5 час. Реакционную смесь кипятят 5 час. Окраска раствора изменяется от вишневой до светло-л елтой,

Реакционную массу нейтрализуют содой до рН 7-8. Фильтрат упаривают, а полученный 8-метокси - 2 - оксо -ЗН - 1,2,4,5-тетрагидро-1,5бензодиазепин экстрагируют бензолом. Выход 2,94 г (51%), т. пл. 146,5-147°С. При хроматографировании в тонком слое окиси алюминия Rf 0,62 в системе бензолспирт (5:1).

Найдено, %: С 62,73, 62,98; Н 6,50, 6,71; N 14,93, 15,02.

CioHi2N2O2.

Вычислено, %: С 62,5; Н 6,25; N 14,58.

Пример 4. Получение 8-нитро-2-оксо-1,2, 4,5-тетрагидро-1,5-5ензодиазепина.

В трехгорлую колбу с мешалкой, обратным холодильником, термометром и трубкой для ввода газа помещают смесь 5,08 г (0,02 моль} амида М-(2,4-динитрофенил)-р-аланина, 28 мл этанола и 24 дл водного аммиака (,9 . Смесь нагревают до 45°С и пропускают ток сероводорода, поддерживая температуру реакционной смеси не выше 55°С. Исходный амид растворяется, а по охлаждении раствора выпадает амид Н-(2-амино-4нитрофенил)-р-аланина. Выход 4,22 г (94%), т. пл. 202,5-203°С (из этанола). При хроматографировании в тонком слое окиси алюминия Rf 0,21 в системе бензол-спирт (5:1).

Найдено, %: N 24,89, 25,01.

СэН12М40з.

Вычислено, % : N 25,0.

Смесь 1 г (0,004 моль) амида Ы-(2-амино-4Нитрофенил)-р-аланина, 0,6 г серной кислоты и 7,2 jMA воды кипятят 3 час. По охлаждении раствор нейтрализуют аммиаком до рН 8. Выпавший осадок отфильтровывают. Выход 8-нитро-2-оксо-1,2,4,5 - тетрагидро-1,5-бензодиазепина 0,76 г (91%), т. нл. 274,5-275°С (из этанола). При хроматографировании в тонком слое окиси алюминия Rf 0,64 в системе бензол-спирт (5:1).

Найдено, %: С 52,70; Н 4,6; N 20,3; 20,55. С:;Н9ЫзОз.

Вычислено, %: С 53,15; Н 4,4; N 20,,29.

Предмет изобретения

Способ получения 2-оксо-ЗН-1,2,4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазепинов, отличающийся тем, что эфиры или амиды Ы-(о-нитрофенил)-ралапина или их замещенные, содержащие заместители в ароматическом кольце, подвергают восстановительной циклизации с выделением целевого продукта известными приемами.,