Способ получения 1,5-бензодиазепинов Советский патент 1975 года по МПК C07D53/04 

1

Изобретение относится к способу получения 1,5-бензодиазепинов общей формулы

СБ-КЗ

где R - Ci - Сз-алкил; Ri и R2 - одинаковые или различные, водород или галоид, трифторметил, нитрогруипа или Ci-Сг-алкоксигруипа; Ra - водород или Ci-С2-алкил; п - 1-3, которые обладают физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения 1,5-бензодиазеиинов основан на известной реакции взаимодействия металлоорганических соединений с галоидорганическими соединениями и заключается в том, что производные 1,5-бензодиазепина общей формулы

СН-Нз

10

В которой RI, R2 и Rs имеют выщеприведенные значения, обрабатывают диалкилфосфииилалкильными соединениями общей формулы

О

II/В Х-1СНгЬ-Р р

где R и п-как указано выще; X - галоид или остаток алкай- или арилсульфоновой кислоты, в присутствии агента металлярования в среде инертного растворителя при О-200°С и выделяют целевой продукт обычными приемами.

Исходные диалкилфосфинилалкильные соединения, например хлорметил-, бромметил-, 2-хлорэтнл-, 3-хлорпропил-, йодметилдиметилфосфинокспд, диметилфосфинилметиловый эфир метансульфоновой или /г-толуолсульфоновой кислоты, иолучают известным способом. Порядок смешения комиоиентов может быть любым. Можио сначала из ироизводного диазепина получить его металлическое производное, которое без выделения обрабатывают диалкилфосфинилалкильиым соединением. В некоторых случаях к смеси ироизводного беизодиазепина и диалкилфосфииилалкильного соединения добавляют маленькими порциями агент металлирования. В качестве агентов металлирования обычио используют гидрид, амид или алкоголят щелочного или щелочноземельного металла. Из растворителей можно использовать ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, третичные амиды, например диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид, ацетонитрил и сиирты. Реакцию проводят при О-200°С, предпочтительно при 20-160°С. Время реакции зависит от температуры и реакционной способности исходных компонентов. Пример 1. 1-(Диметилфосфинилметил)5-феиил-1, 2, 4, 5-тетрагидро-ЗН-1,5-бензодиазепин-2,4-дион. К раствору 12,6 г (0,05 моль) 5-фенил-1, 2, 4, 5-тетрагидро-ЗП-1,5-бензодиазепин-2,4-диоиа Б 350 мл ДМФА при 10-20°С добавляют порциями при перемещивании 2,5 г гйДрйда натрия в виде 50%-ной суспензии в парафиновом масле, к образовавшейся густой кристаллической кашице добавляют 6,5 г хлорметилдиметилфосфиноксида и 0,2 г йодистого натрия, нагревают 3 час до 120-130°С, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, перекристаллизовывают остаток из смеси хлороформ-петролейный эфир (т. кип. 60-95°С) или толуолметаиол с ирименеиием активированного угля и получают 13,0 г (76%) бесцветных кристаллов целевого продукта, т. пл. 253-255°С. Пример 2. 7-Хлор-1-(диметилфосфинилметил)-5-фенил-1, 2, 4, 5-тетрагидро-ЗН-1,5-бензодиазега1Н-2,4-дион. К суспензии 28,7 г (0,1 моль) 7-хло.р-5-феиил-l,2,4,5-tetpaгидpo-ЗH-l,5 - бензодиазепин2,4-диона в 300 мл ДМФА при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 5 г гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в парафиновом масле, перемешивают 30 мин, добавляют 13,0 г хлорметилдиметилфосфиноксида и 0,2 г йодистого иатрия, нагревают 2 час до 125°С, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток многократно экстрагируют хлороформом, объединенные хлороформные экстракты осветляют углем, добавляют иетролейный эфир, кристаллизуют, затем перекристаллизовывают из смеси толуол-метанол или хлороформ-петролейный эфир и получают 26,9 г (71%) бесцветных кристаллов целевого продукта, т. пл. 257-258°С. К 14,4 г 0,05 моль) 7-хлор-5-фенил-1,2,4,5тетрагидро-ЗН-1,5-беизодиазеиин- 2,4- диона в 200 мл ДМФА при иеремешивании и охлаждеиии льдом добавляют 2,5 г гидрида натрия в виде 50%-ной сусиеизии в иарафииовом масле, перемешивают 30 мин, вводят 9,5 г диметилфосфинметилового эфира метансульфоновой кислоты, нагревают 3 час до 100°С, отгоняют растворитель в вакууме, обрабатывают остаток, как указано выше, и получают 12,4 г (60%) продукта, т. пл. 257-258°С. Б раствор этилата натрия (160 мл абсолютного этанола и 1,2 г натрия) при перемешивании и комнатной температуре вводят 13,3 г М-(2-амино-5-хлорфенил)-К-фениламида этилового эфира малоновой кислоты, перемешивают 3 час при 20-25°С, добавляют 6,6 г хлорметилдиметилфосфиноксида и иагревают 6 час до иолучения флегмы. Содержимое колбы выливают в большое количество воды, осветляют углем, многократно экстрагируют метиленхлоридом, упаривают, очищают остаток, как указано выше, и выделяют целевой иродукт, т. ил. 257-258°С. Пример 3. 1-(Диметилфосфинилметил)5-фенил-7- трифторметил- 1,2,4,5- тетрагидроЗН-1,5-бензодиазеиин-2,4-дион. Суспензию 8,0 г (0,025 моль) 5-фенил-7трифторметил-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-1,5- бензодиазепин-2,4-Д1ИОна в 60 мл ДМФА смешивают при перемешивании и охлаждении льдом с 0,8 г гидрида натрия в виде 80%-ной суспензии в парафиие, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, добавляют 3,3 г хлорметилдиметилфосфииоксида и 0,1 г йодида натрия, иагревают 3,5 час до 120-130°С, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. После двукратной перекристаллизации ост-атка из смеси ксилол-метанол получают 7,5 г (73%) бесцветных кристаллов, т. пл. 290- 292°С (разл.). Пример 4. 7-Хлор-1-(диметилфосфинилметил) -5- (я-метоксифенил) -1,2,4,5- тетрагидроЗН-1,5-бензодиазепин-2,4 дион. В сусиензию 15,8 г (0,05 моль) 7-хлор-5-(«-метоксифенил)-1,2,4,5- тетрагидроЗН-1,5-бензодиазепин-2,4-диона в 120 мл ДМФА добавляют при перемешивании 1,4 г гидрида иатрия в виде 80%-ной суспензии в парафине, через 30 мин добавляют 6,0 г хлорметилдиметилфосфиноксида, нагревают 3 час до ПО-120°С, выпаривают растворитель в вакууме, растирают маслянистый остаток с ксилолом, иерекристаллизовывают кристаллы из смеси толуол-метанол и получают 14,0 г (68%) бесцветных кристаллов, т. пл. 258-259° С. Пример 5. 7-Хлор-1-(диметилфосфинилпропил)-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-1,5-беизодиазепин-2,4-диои. 8,6 г (0,03 моль) 7-хлор-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-1,5-бензодиазепин-2,4-диона размешивают 15 мин с 0,9 г гидрида натрия в виде 80%-иой суспензии в парафине, нагревают 5 мин ири 120°С с 5,0 г 3-хлорпропилдиметилфосфиноксида, отгоняют растворитель в вакууме, разбавляют остаток большим количеством воды, отфильтровывают непрореагировавшие вещества и многократно экстрагируют фильтрат метиленхлоридом. Объединенные экстракты упаривают, перекристаллизовывают остаток из толуола и получают 6,7 г (55%) бесцветных кристаллов, т. пл. 199-200°С.

Аналогично получают 1-(диметилфосфинилмет.ил)-5-фенил-, 1-(диметилфосфинилметил)5-(4-метоксифенил) -, 6-хлор-1 -(диметилфосфинилметил) -5-фенил-, 1 - (диметилфосфинилметил)-7-фтор-5-фенил-, 7-хлор-1-(диметилфосфинилметил)-5-фенил-, 7-хлор-1-(диметилфосфинилпропил) -5-фенил-, 7-хлор-1- (диэтилфосфинилметил) -5-фенил-, 7-хлор-1- (ди-н-пропилфосфинилметил) -5- (2-фторфеннл) -, 7-хлор-1 (диметилфосфинилметил-5- (2-хлорфенил) -, 7бром-1 - (диметилфосфинилметил) -5-фенил, 1 (диметилфосфинилметил)-7- трифторметил- 5фенил-, 1 - (диметилфосфинилметил) -7-нитро-5фенил-, 1 - (диметилфосфинилметил) -7-метокси5-фенил-, 1-(диметилфосфинилметил)-8-метокси-5-фенил, 7-хлор-1-(диметилфосфинилметил)-З-метил-5-фенил- и 7-хлор-5-(2-хлорфенил)- 1-(диметилфосфинилметил)-3-метил- 1,2, 4,5-тетрагидро-ЗН-1,5-бензодиазепин-2,4- дион.

Предмет изобретения

1. Способ получения 1,5-бензодиазеп1Инов общей формулы

О II/R

(СНг)„-Гх;

где R - С1 Сз-алкил; Ri и На - одинаковые или различные, водород или галоид, трифторметил, нитрогруппа или Ci - Со-алкоксигруппа; Нз - водород или Ci - Сз-алкил; п - 1-3, отличающийся тем, что ироизводиые 1,5-бензодиазеиина общей формулы

10

15

R.

где RI, R2 и Rs имеют вышеуказанные значе20 ния, обрабатывают диалкилфосфинилалкильными соединениями общей формулы

О

ii.

-Б R

х юнч/л Р

где R и п как указано выше; X - галоид или остаток алкай- или арилсульфоновой кислоты, в присутствии агента металлирования в среде инертного растворителя при О-200°С и выделяют целевой продукт обычными приемами.

2. Сиособ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве агента металлирования используют гидрид, амид или алкоголят щелочного или щелочноземельного металла.