ВПТБ10Й €51Д;Г.ТГ;!Г?5Т?ЯШ145ИСП511 Советский патент 1973 года по МПК C07D243/12 

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов.

Способ получе;1ия производных 5-арил-1Н1,5-бензодиазецин-2,4- (ЗН,5Н) -диона общей формулы I

R2 - атом водорода или метил; Кз - нафтил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиснил, фурил или ииридил, причем пиридил может быть замещен метилом или ато.мом галогена, или группа

/СН-Вг W,

где RI - прямой или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, который может быть замещен окси-, алкокси- или ацилоксигруппой, диалкиламиногруппой с 2-4 углеродными атомами или пяти- или щестичленным гетероциклическим кольцом, связанным через атом азота с алкильной цепью; аллильный радикал, замещенный одной или двумя метильными группами или атомом хлора; циклогексил, циклоалкилметил, циклоалкенилметил с 4-7 атомами углерода; арил, замещенный одной или двумя метильными или метоксигруппами или ато.мом галогена; фенилалкил с 7-8 атомами углерода; гетероарил;

10

R4 - атом водорода, метил, метокси-, трифторметильная или циангруппа, атом галогена, низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа;

Rs - атом водорода, метил, этил, метокси-, трифторметильная, циано- или нитрогруппа, низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа, атом галогена;

Re - атом водорода, метильная, этильная или метоксигруппа, атом галогена, заключается в том, что 1Н-1,5-бензодиазепин2,4-дион общей формулы II

25

СН-Вг (П),

30

где R, R2 и R4 имеют указанные значения, а Y - атом водорода, щелочной металл или ацильная грунна, подвергают взаимодействию с арилгалогенидом общей формулы III: X - Ra, где Ra имеет указанные значения, а X - атом галогена, при 90-180° С с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Процесс можно проводить в присутствии порошка .меди или ее солей, или их смесей. Процесс можно проводить с применением избытка или эквимолекулярного количества арилгалогенида общей фор.мулы III: X - Ra (в случае применения полярного апротопиого растворителя). В качестве растворителя применяют диметил формам нд, дпметнлсульфоксид.

Пример 1. 7-хлор-1-метил-5-(2-пиридил)1Н-1,5-бензодиазепин-2,4-(ЗИ,5Н)-дион.

225 г (1 моль) 7-хлор-1-метил-1Н-1,5-бензодиазенин-2,4-(ЗН,5Н)-диона, 147 г (1,5моль) ацетата калия, 225 г (1,6 моль) о-бромпиридина, 180 г порошка медн и 1300 мл диметилформамида в течеиие 15 час иагревают, размешивая до температуры 160°С. Смесь отсасывают в горячем виде над небольшим колнчеством инфузорной земли и промывают 200 мл горячего диметилформамида. При охлаждении выделяется кристаллический продукт. Добавляют 2 л раствора аммиака, разбавленного вдвое, размешивают еще в течепие 15 мин, отсасывают, промывают водой до свободного от меди состояния и перекристаллизовывают полученный конечньш продукт из ацетонитрила и, в заключение, из метилеихлорид-петролейиого эфира. Выход 50-55% от теоретического т. ил. 231-233°С.

Р1сходный материал может быть получен следующим образом.

373 г (2 моль) 2-нитро-4-хлор-Ы-метилаиилипа -кипятят с 330 г моноэтилэфирхлорида малоновой кислоты в 1500 мл бензола в течение 2-3 час с обратным холодильником. После охлаждения, вымывания и выпаривания получают 590 г моноэтилэфиранилида 2-питро4-хлор-Ы-метилмалоновой кислоты. 200 г этого эфнра при гидрировании в метаноле с никелем Ренея при 5 ати 20° С дают 137 г этилэфиранилида 2-а,мипо-4-хлор-М-метилмалоновой кислоты с т. пл. 114-117° С.

В раствор из 81,5 г натрия в 7,25 л этанола при комнатной темнературе добавляют 872,2 г амииоэфнра. Патриевая соль 7-хлор-1-метил1П-1,5-бензодиазепин-2,4-(ЗН,5Н)-диона выпадает. Ее отсасывают, растворяют в 3 л воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой, отсасывают и высушивают нри 100° С в вакууме.

Выход 596 г (82% от теоретического), т. нл. 215-217° С.

Пример 2. 1-метил-5-фенил-7-трифторметил-1Н-1,5-беизодиазеиии-2,4 - (ЗП,5Н) - днон.

257 г (1 моль) 1-метил-7-трифторметил-1П1,5-бензодиазепин-2,4-(ЗП,5П)-диона с т. пл. 192-194° С растворяют или суспензируют в 1500 мл бромбензола и после добавления

150 г ацетата калия и 250 г порошка меди кипятят с обратным холодильником в течение 3-4 час. После охлаждения разбавляют метиленхлоридом, отсасывают над покрытым инфузорной землей фильтром и фильтрат промывают 2 и. раствором едкого иатра и водой. Органическую фазу высунгивают, мстиленхлорид и бромбензол отсасывают н остаток перекристаллизовывают из этанола и, в заключение, из метиленхлорид - нзонронилэфнра. Выход 250 г (75% от теоретического), т. нл. 204- 205° С.

Пример 2а. 1 -метил-5-фенил-7-тр11фторметил-1Н-1,5-бензодиазенин-2,4-(ЗН,5Н) дион.

2,6 г (0,01 моль) 1-метил-7-трифторметил1П-1,5-бензодназеннн-2,4- (ЗП,5П) -диона, IО мг свободного от воды сульфата медн и 50 мл бромбензола кинятят с обратным холодильником в течение 10 час. Затем разбавляют метиленхлоридом, промывают разведенным аммиаком и, в заключение, раствором едкого натра и водой. Высушенную органическую фазу выпаривают н остаток доводят изонронилэфиром до Кристаллизации. Выход 1,5 г (45% от теоретического), т. пл. 204-205°С.

Пример 3. 7-хлор-1-метил-5-фенил-1П1,5-бензодиазенин-2,4-(ЗН,5П)-дион.

245 г (1 моль) натриевой соли 7-хлор-1-метил-1Н-1,5-бензодиазепин-2,4 - (ЗН,5П) - днона с 1,2 л бромбензола и 250 г порошка меди .кипятят с обратным холодильннком в течение 3-4 час. Обработка происходит аналогично примеру 2. После нерекристаллизации из метилен.хлорид-изопроннлэфира получают 122 г (40% от теоретического) конечного нродукта, т. пл. 182-184° С.

Пример 4. 7-хлор-1-метил-5-фенил-1П1,5-бепзодиазении-2,4-(ЗН,51-1)-дион.

10 г 5-ацетил-7-хлор-1-метил-1Н-1,5-бецзодиазепин-2,4-(ЗП,5Н)-дноиа, 15 г ацетата калия, 10 г порошка меди и 60 мл бромбеизола .кипятят с обратным холодильпиком в течение 6 час. Затем отсасывают над инфузорной землей, промывают метиленхлоридом и выпаривают. Поеле перекристаллизации из изонронанола получают 8 г конечного нродукта, т. пл. 180-182°С.

Пример 5. 7-хлор-1,5-дифенил-1П-1,5бепзодиазепии-2,4- (ЗП,5Н) -дион.

10 г 1-бензоил-7-хлор-5-фенил-1Н-1,5-бензодиазепин-2,4-(311,5П)-диона подвергают реакции обмениого разложения с 60 мл бромбензола при условиях примера 4. Пз метиленхлорид-изопропилэфира получают 6 г осиовпого соедипеиия с т. пл. 255° С.

Аналогично описанному способу получают следующие соединения (см. таблицу).

Пример 5а. 1-метил-5-(2-ннтрофенил)-7трифторметил-1,5-бензодиазенин-2,4- (ЗП,5П) дион.

26 г (0,1 моль) 1-метил-7-трифторметнл-1,5бензодиазепин-2,4(ЗН,5Н)-диона нагревают с 13 г ацетата калия, 1 г свободного от воды сульфата меди и 350 г о-хлорбензола в течеиие 1 час до 150° С. Затем разбавляют метиленПро дол ж с н и с

11

12

ПродолжениеПродолжение

15

16

продолжение

Продолжение

Продол /к е н li о

хлоридом, промывают разведенным аммиаком раствором едкого натра и водой, высушивают органическую фазу и вынашивают раствори тель. В остаток осторожно нримешивают петролейный эфир, нричем вынадает основное соединение, которое перекристаллизовывают из метиленхлорид-изопропилэфира. Выход 30 г (80% от теоретического), т. нл. 230-232°С. Аналогично онисанному способу получают следующие соединения {см. таблицу). Предмет изобретения 1. Снособ Получения производных 5-арил1Н-1,5-бензодиазепин-2,4-(ЗН,5Н)-диона щей формулы I та с алкильной цепью; аллильный радикал, замещенный одной или двумя метильными группами или атомом хлора; циклогексил, циклоалкилметил, циклоалкенилметил, с 4-7 атомами углерода; арил, замещенный одпой или двумя метильными или метоксигруппами или атомом галогена; фенилалкил с атомами углерода; гетероарил; атом водорода или метил; нафтил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиенил, фурил или пиридил, причем пиридил может быть замещен метилом или атомом галогена, или группа

СН-Вг (1),

RI - прямой или разветвленный ал.кильный радикал с 1-4 атомами углерода, который может быть замещен 60 окси-, алкокси- или ацилоксигруппой, диалкиламиногруппой с 2-4 углеродными атома.ми или пяти- или шестичленным гетероциклическим кольцом, связанным через атом азо- 65

атом водорода, метил, метокси-, трифторметильная или циангруппа, атом галогена, низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа;

атом водорода, метил, этил, метокси-, трифторметильная, циано, или нитрогруппа, низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа, атом галогена;Re - атом водорода, метилыгая, этильиая или мето,ксиг-руппа, атом галогена, отличающийся тем, что соединение общей формулы II сн-в СП), где Rb R2 и R4 имеют указанные значения, Y - атом водорода, щелочной металл или ацильпая группа, подвергают взаимодействию 15 с арилгалогенидом общей формулы III: X - Rs, где Ra имеет указанные значения, а X - атом галогена, при 90-180° С с последующим выделением целевого продукта изеестными приемами.20 5 10 2.Способ ио п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии порошка меди, ее солей или их смесей. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что а-рилгалогенид общей формулы III: X-Кз применяют в избытке. 4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят с эквимолекулярным количеством арилгалогенида общей формулы III: X - Ra в случае применения полярного апротонного растворителя, например диметилформамида. 5.Способ по п. 1, отличающийся тем, что, если в исходном соединении общей формулы II значение Y - атом водорода или ацильная группа, процесс проводят в присутствии щелочного агента, например ацетата щелочного металла, алкоголята щелочного металла, карбоната щелочного металла или бикарбонат щелочного металла.