СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛЕНТЕТРАЦИКЛИНОВЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ Советский патент 1972 года по МПК C07C237/48 C07C237/26 

Изобретение относится к способу получения новых производных метилентетрациклина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на общеизвестной реакции этерификации.

(Описывается способ получения новых метилентетрациклиновых сложных эфиров общей формулы I

X СИ,; OR N(0113)2

CONH-i

I НО О ОН 6

где R - радикал органической кислоты, содержащей от 1 до 10 атомов углерода;

X - атом водорода, хлора или брома, или их солей,

заключающийся в том, что 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен - 5 - окситетрациклин обрабатывают кислотой формулы R-ОН, где R имеет приведенное выше значение, в присутствии метансульфокислоты, или этансульфокислоты, или фтористоводородной кислоты.

с последующим восстановлением полученного 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-66-метилен - 5ацилокситетрациклина с целью дегалоидирования. Основной продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли обычными приемами.

Процесс ведут при температуре 20-70°С в течение 2-20 час.

Восстанавливающим средством может быть

цинк в кислой среде, гидросульфит натрия, гидросульфит калия, водород в присутствии катализатора.

Пример 1. Раствор 10 г 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен - 5 - окситетрациклинft-толуолсульфоната («тозилат) в смеси ледяной уксусной кислоты и 50 мл 99-100%ной метансульфокислоты перемещивают при температуре 45-50°С в течение 4 час, затем выливают в 1500 мл эфира. Маслянистый, темно-коричневый осадок отфильтровывают па

слое инфузорной земли, затем растворяют в

метаноле и обесцвечивают активированным

углем.

Метанольный раствор концентрируют при

уменьшенном давлении до небольшого объема и разбавляют изопропанолом. Применяя дальнейшее разбавление эфиром, отделяют продукт, который фильтруют, промывают несколько раз безводным эфиром и высушивают «в вакууме над фосфорным ангидридом. Получают 8 г 11а-хлор-6-деметнл-6-дезокси-6-мегилен-5-ацетилокоитетрациклинмезилата. Ri 0,70 на ватманской бумаге № 1; буферован при значении водородного показателя рН 4, 6 с помощью буфера Мак-Элвейна с применением в качестве разбавителя верхнего слоя смеси растворителей метилизобутилкетон-этилацетат--н-бутанол-вода 80 : 80 : 35 : 88. Продукт может использоваться для последующих ступеней. Проба для анализа выделена в виде 5-сульфосалицилата, полученного через свободное основание. Свободное основание показывает максимумы в ультрафиолетовом спектре при 238, 282 и 302 яшк в 0,01 н. МеОН-НС1 (1:9) и при 235, 280 и 393 ммк в 0,1 н. растворе гидрата окиси натрия.: в инфракрасном спектре (бромистый калий) показаны максимумы в пределах 3410- 3458 см и другие максимумы при 1755, 1650, 1612, 1535, 1230 cм-. Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные сигналы: 55,48 S СНзСОО S 2,0 5; 66,00 S. КЧСНз)2 б 2,4 S; Ароматические протоны 66,9-7,8 т. 5-Сульфосалицилат имеет максимумы в инфракрасном спектре при 3340, 1765, 1740, 1675, 1640, 1280, 1220, 1160 и 1050 см-. Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные сигналы: б 2,1 S; I б 5,5 5 N(CH3)2 б 2,9 S; б 6,0 S. Ароматические протоны б 6,8-8,2 т. Найдено, %: С 50,10; Н 4,10; N 4,19; О 32,37; С1 4,88; S 4,41. Вычислено для С24П2зС1Ы2О9 CyHeOeS, %: С 50,51; Н 3,97; N 3,80; О 32,56; С1 4,81; S 4,35. 1 г 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен5-ацетилокситетрациклин в виде свободного основания («ли его соли) суспендируют в 20 Дл смеси метанола с водой (1:1), после чего добавляют постепенно 0,60 г гидросульфита натрия; полученный раствор в последующем мутнеет. Через 30 мин значение водородного показателя рН раствора доводят до 4 с помощью 1 н. раствора гидрата окиси натрия, разбавляют водой и экстрагируют эти л ацетатом. Органические экстракты промывают водой, высущивают над сернокислым натрием и упаривают под уменьщенным давлением. Кристаллизация из смеси эфир-петролейный эфир дает 0,69 г 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5 - адетилокситетрациклина. Rf 0,88. максимума при 343 ммк в 0,01 н. растворе метанол-хлористоводородная кислота (1:9); максимум при 234 ммк, перегиб примерно при 278 ммк и другой максимум при 382 ммк в 0,01 н. растворе гидрата окиси натрия. Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные максимумы: СПзСОО б 2,1 S; N(CH3)2 б 2,45 S; СН2 б 5,52 largo. Ароматические протоны б 6,8-7,7т. Соединение характеризуется как соль хлористоводородной кислоты. Найдено, %: С 55,26; Н 5,21; N 4,97; С1 7,03. Вычислено C24H24N2O9-HC1, %: С 55,33; Н 4,85; N 3,58; С1 6,8. Пример 2. 18,4г фтористоводородной кислоты барботируют в 16 мл «ледяной уксусной кислоты, затем добавляют 2 г 11а-хлор6-деметил-6-дезокси-6 - метилен-5 - окситетрациклинтозилата. Получившийся раствор оставляют стоять на 18 час при комнатной температуре, затем его выливают в насыщенный водный раствор, содержащий 57 г хлористого кальция. Осадок фильтруют через инфузорную землю, расположенную иа фильтре в виде слоя, и водпый раствор трижды экстрагируют бутанолом. Бутанольные экстракты промывают небольшим количеством воды и концентрируют в вакууме до небольшого объема. После разбавления петролейным эфиром получают 1,4 г 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5 -ацетилокситетрациклинтозилат, который после восстановления, как описано в предыдущем примере, дает 6-диметил-6-дезокси-6-метилен5-ацетилокситетрациклин. Пример 3. Аналогично примеру 1, но применяя пропионовую кислоту взамен уксусной, получают 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-пропионилокситетрациклипмезилат; Rj 0,80. Продукт очищен в виде 5-сульфосалицилата. Найдено, %: С 51,17; Н 4,28; N 3,48. Вычислено для С25Н25С1М209-С7НбНб5, %: С 51,17; Н 4,16; N 3,73. Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные максимумы: СНз-СН2-СОО б 1,05 / / 6,5ср. 5; Ы(СНз)2 62,9; СН2 65,5-6,05. Ароматические протоны б 6,8-8,2 т. 11а-Хлор-6-деметил-6-дезокси-6 - мет1Илен-5пропионилокситетрациклинмезилат затем востанавливают, как ранее указано, и получают 6-деметил-6-дезокси-6-мети«1ен -5 - пропионилокситетрациклингидрохлорид. Rf 0,92. Исследование ультрафиолетового спектра видетельствует о максимуме при 240 (перегиб), 270 ммк и другом максимуме при 342 ммк в 0,01 н. метанол-хлористоводородной кислое (1:9).

Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) гидрохлорид показал следуюп1«е характерные максимумы:

СНзСНгСОО б 1,И / 6,5ср.5; Ы(СНз)2 62,95; СН2 65,4 широкая.

Ароматические протоны 66,8-7,7 т.

Найдено, %: С 56,91; Н 5,23; N 3,56.

Вычислено для С25Н2бЫ2О9-НС1, %: С 56,12; Н 5,,10; N 5,24.

Пример 4. Аналогично примеру 1, но применяя масляную кислоту взамен уксусной, получают 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-бутирилокситетраЦИКЛ1ИНмезитилат. Rf 0,9.

Продукт очищают как 5-сульфосалицилат.

Найдено, %: С 53,74; Н 4,60; N 4,08; С1 5,49; S 2,76.

Вычислено для С2бН27С1Ы209-72С7НбОб5, %: С 54,00; Н 4,62; N 4,27; С1 5,40; S 2,44.

Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные максимумы:

СНзСН2-СНа-СОО 60,9 / 6ср.5; СНзСН2-СН2-СОО 61,5/п ср. 5; 65,5-6,05.

Ароматические протоны 66,8-8,2т.

11а-Хлор-6-деметил-6-дезокси-66-метилен -5бутир.илокситетрациклинмезилат затем восстанавливают, как указано ранее, « получают 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5 -бутирилокситетрациклин. Rf 0,94.;

В области ультрафиолетового спектра исследовапие показало максимум при 240 (перегиб), 270 ммк; также максимум при 344ль г/с в 0,01 Н. метанол - хлористоводородной кислоте (1:9).

Снектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) для свободного основания показал следующие характерные максимумы: СНз -СН2 -СНг -СОО 6 0,9 / 6 ср. 5 СНз -CHg-СН2 -СОО 6 1,6 m / 6 ср. 5 СНз - СНг - СН2 - СОО 6 2,8 / / 6 ср. 5 iCH2 65,5 широкая.

Ароматические протоны 6 6,8-7,7 т.

Найдено, %: С 60,62; Н 5,52; N 4,89; О 27,71.

Вычислено для С2бН28Ы2Од, %: С 60,92; Н 5,52; N 5,17; О 28,09.

Лример 5. Аналогично примеру 1 и применяя изомасляпую кислоту взамен уксусной, получают 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6метилен-5-изобутирилокснтетрациклинмезилат, который затем восстанавливают до 6-деметил6-дезокси-6-метилен - 5 - изобутирилокситетрациклина. Rf 0,93.

Ультрафиолетовый спектр в 0,01 н. растворе метанол-хлористоводородная кислота показал максимум при 240, 275 (перегиб) п 345 ммк.

Инфракрасный спектр (бромистый калий) показал максимум при 1740, 1230 см-.

Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфокоид) ноказал следующие характерные сигналы: (СНз)2СН 61, Ы(СНз)2 62,95 СН2 64.

Ароматические протоны 6 6,8-7,7 m

Найдено, %: С 56,66; Н 5,43; N 5,09; О 26,29; С1 6,50.

Вычислено для C26H28N20g-HCl, %: С 56,87; Н 5,33; N 5,10; О 26,23; С1 6,47.

Пример 6. Аналогично примеру 1 и применяя нивалевую кислоту взамен уксусной получают 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-пивалилокситетрациклинмезилат, который после восстановления дает 6-деметил-6дезокои-б-метилен-5-нивалокситетрациклин.

Ультрафиолетовый спектр в 0,01 н. растворе метанол-хлористоводородной кислоты показал максимум при 239 (перегиб), 273 п далее при 344 млк.

Инфракрасный спектр (бромистый калий) показал максимумы при 1740 и 1230 слг-.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CdCla) показал следующие характерные максим у мы:

(СНз)з 61,215; М(СНз)2

- ГНо / 5-20 rf / 2 ср. 5; 62,оЬЛ, -L112 { 2 ср. 5.

Ароматические протоны 67,7-6,7.

Пример 7. Аналогично примеру 1 и применяя каириловую кислоту взамен уксусной получают 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-каприлилокситетрапиклинмезилат, который затем дает 6-деметил-6-дезокси-6-метплен5-канрилокситетрациклнн.

Ультрафиолетовый спектр в 0,01 н. растворе 1 1етиловый спирт -соляная кислота показал максимумы при 239, 273 (перегиб) и 344 ммк.

Инфракрасный спектр (бромтстый калий) показал максимумы при 1740 и 1230 см-.

Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) для свободного основания показал следующие характерные максимумы:

СНз-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2 6 1,3

широкая; ) 62,55; СН2 6 5,5 широкая.

Пример 8. Аналогично примеру 1 п применяя диэтилуксусную кислоту взамен уксусной получают 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6метилен-5- диэтилапетилокситетрациклиимезилат, который затем дает 6-деметил-6-дезокси6-метилен-5-диэтилацетилокснтетрацпклнн.

Ультрафиолетовый сиектр в 0,01 н. СНзОН-НС1 показал максимум при 239, 273 (перегиб) и 344 ммк.

Инфракрасный спектр (бpo пlcтый калий) показал макси.мум при 1740, 1230 см.

Сиектр ядерного магнитного резонанса (диметнлсульфоксид) для свободного основания

показал следующие характерные максимумы:

60,86/ / 6ср.5; СНзСН 61,48й

/ 6 ср. 5; N(CH3)2 62,55; СН2 65,5 широкая.

Ароматические иротоны 6 7,7-8,7. Пример 9. В реактор, выложенный полиэтиленом, заливают 20 г 11а-хлор-6-деметил6-дезокси-6-метиленокситетрациклин-я -толуол. сульфоната и 100 мл 99%-нон муравьиной кислоты. Затем добавляют около 100 мл безводной фтористоводородной кислоты и оставляют стоять смесь па ночь при комнатной температуре. Затем через полученный продукт барботнруют азот для удаления фтористоводородной кислоты и остаток вылива от примерно в 2 л этилового эфира. Смесь пе1зсмепи1вают 10 мин н затем фпльтруют. Отфнльтроваиную массу промывают этиловым эфиром н высушивают в вакууме. Получают 16 г продукта в виде п-толуолсульфоната. 16,9 г 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-формплокснтетрациклин-га - толуол сульфоната растворяют в стеклянном сосуде, содержащем 300 мл раствора метанола в воде; добавляют 8,5 г гидросульфита натрия и смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 30 мин. Значение водородного показателя рН смеси доводят до 4, метанол выпаривают и остаток экстрагируют три-четыре раза этилацетатом. Затем экстракт нромывают водой и высушивают над безводным сернокислым натрием. Раствор доводят до небольшого объема и путем добавления петролейного эфира осаждают вещество, которое отфильтровывают, промывают иетролейиым эфиром и высушивают в вакууме. Получают 9,6 г продукта в внде свободного основания, которое содержит около 5-10% иримеси в виде 6-деметил-6-дезокси-6-метилентетрацнклпна. Сырой продукт растворяют примерно в 100 мл верхнего слоя следующей смеси растворителей метнлизобутилкетон-эти л ацетат-н-бутанол - 0,1 н. лимонная кислота - 0,1 н. двуосновный фосфат натрия 48 : 48 : 21 : 55 : 55. Полученный таким образом раствор встряхивают 2-3 раза с нижним слоем упомянутой смеси растворителем. Затем раствор обрабатывают этилацетатом, промывают два-три раза водой и высушивают над безводным сернокислым натрием. После обесцвечивания активированным углем раствор доводят до небольшого объема и осаждают вещество петролейным эфиром. Получают 7,3 г чистого продукта (выход 58%). Ультрафиолетовый спектр в 0,01 н. растворе метанол-хлористоводородная кислота (1:9) показал максимумы 240 (е 20173); 274 (е 17079) и 343 ммк (в 11881). Инфракрасный спектр (в бромистом калии) показал полосы при 1730 и 1170 см, являющиеся характерным для сложного эфира. Спектр ядерного магнитного резонанса в CclCb показал следующие характерные максимумы:--С 0 (формиат) 68,14; N(CH3)9 б 2,49 S; I Н -CH25,442d. Ароматические протоны б 6,80-7,70; Cs-Н б 5,93 2d. Предмет изобретения 1. Способ получения метилентетрациклиновых сложных эфиров обшей формулы I X CHjOR NteH,) О ОН О где R - радикал органической кислоты, соержащий от 1 до 10 атомов углерода; X - атом водорода, хлора или брома, или х солей, отличающийся тем, что 11а-хлор-6еметил-6-дезокси-6-метилен-5 - окситетрацикин обрабатывают кислотой формулы R-ОН, де R - имеет приведенное выше значение, присутствии метаисульфокислоты, или этанульфокислоты, или фтористоводородной кисоты, с последующим восстановлением полуенного 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6 - метиен-5-ацилокситетрациклина и выделением цеевого продукта в свободиом состоянии или виде соли известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что роцесс проводят при 20-70°С.