Изобретение относится к области получения Новых производных азепина, которые могут найти применение в качестве промежуточных йродуктов для получения физиологически активных веществ.
Из полученных соединений известен лишь 10,11-диметил-5И-дибенз-(Ь, Г)-азепин, который получают следующим образом.
Бромируют 5-ацетил-5И-дибенз-(Ь, 1)-азепин при помощи брома, получая 5-ацетил-10,11-дибром-10,11 -Д11гидро-5Н-дибенз- (b,f) -азепин.
Иродукт бромирова«ия дает с метилатом натрия 10-метокси-5Н-дибенз-(Ь, f)-азепин, который бензилируют при помощи бензилхлорида, получая 5-бензил-10-метокси-5Н-дибенз(Ь, Г)-азенин. Полученное бензиловое соединение переводят при помощи разбавленной соляной кислоты в 5-бензил-5,11-дигидро-10Ндибенз-(Ь, 1)-азепин-10-он1, который метилируют при помощи амида натрия и метилйодида в 5-бензил-11 -метил-5,11 -дигидро-1 ОИ-дибенз(Ь, 1)-азепин-10-он.
По Гриньяру, воздействуя на полученный кетон метилмагниййодидом, получают 5-бензил-10,11 - диметил-10,11 - Дигидро-5Н - дибенз(Ь, {)-азепин-10-ол, который в присутствии разбавленной соляной кислоты переходит в 5-бензил-10,11 - диметил-5Н - дибенз-(Ь, f)-азепин при отщеплении воды. Дебензилированием при помощи бромистого водорода получа&
tot наконец Из полученного Соедннения 10,11диметил-5Н-дибенз- (Ь, f) -азепин.
Этот метод не пригоден для получения производных 10,11-диметил-5И-дибенз-(Ь, f)-азепина, которые замещены в бензольном ядре, так как при взаимодействии соответствующих 5-ацетиЛ - 10,11-Дибром-10,11 - дигиДро-5Н-дибенз-(Ь, Г)-азепинов с метилатом натрия получаются соответствующие изомерные 5-ацетил10-метокси- и 5-ацетил-1 l-мeтoкcи-5H-дибeнз(b, )-азепины, которые трудно разделять.
10,11-Диметил- и 5,10,11-триметил-5Н-дибенз-(Ь, {)-азепин, а также производные таких соединений, которые замещены в бензольном ядре, можно получить в три стадии.
Предлагаемый способ получения производных азепина общей формулы I
НзС СНз
Xi
где R - водород или метилгруппа;
Х - водород, хлор -или трифторметилгруппа;
Хз - водород или, если Xi представляет собой водород, также означает хлор; заключается в том, что соединения общей II-,
Х
в которой Xi и Х-2 имеют вышеуказанное значение, или соответствующие соединения 10-метилакридиния, подвергают взаимодействию с ацетальдегидом, и полученные соединения обИ1ей формулы III
н,с;
в которой R, Xi и Х-2 имеют выuJeyкaзaIIiHoe значение, восстанавливают в соединения общей формулы IV
ОН И
- СНэ
/
х
в которой R, Xi и Х-2 имеют вышеуказанное значение, и полученные соединения общей формулы IV обрабатывают 70-90%-ной серной кислотой.
При взаимодействии соединений общей формулы II с ацетальдегидом получают соединения общей формулы III с хорощими выходами. Взаимодействие проводят предпочтительно в кислом растворе в присутствии перекисей и ионов тяжелых металлов. В качестве кислот используют разбавленные, неокисляемые минеральные кислоты, например серную кислоту, в качестве перекисей - иалример перекись водорода или грет-бутилгидроперекись, а в качестве ионов тяжелых металлов - например ионы железа. Темлература реакции О-20°С.
Восстановление кетонов общей формулы III в соответствующие гидроксисоедииения можно провести, например, посредством комплексных гидридов металлов. В качестве комплексных гидридов металлов, которые предпочтительно применяют в растворителе, используют, например литийалюминийгидрид, и в частности иатрийборгидрид. Особенно подходящими растворителями для литииалюминиигидрида являются эфирообразные жидкости (простой эфир или тетрагидрофуран), а для натрийборгидрида - низшие алканолы, например
метанол или этанол, смеси низщих алканолов или смеси низших алканолов с водой. Если в качестве ком:плексного гидрида металла применяют литийалюминийгидрид, то температура реакции составляет предпочтительно О-60
и, если применяется натрийборгидрид, О-30°С. По второму варианту способа соединения общей формулы III можно восстанавливать алкоголятом металла в соответствующем спирте или же в углеводороде, например в толуоле
или ксилоле, в соответствующем случае в атмосфере азота. Особенно подходящим восстановителем является алюминийизоиропилат. Взаимодействие ироводят предпочтительно при 20-85°С.
Далее соединения общей формулы III можно восстанавливать при помощи водорода в растворителе в присутствии катализатора. В качестве катализаторов пригодны благородные металлы, например, двуокись платины
или палладий на носителе, например, палладий на угле, а также сплавы металлов (например никель Ренея). Двуокись платины примен яют предпочтительно в ледяной уксусной кислоте или в низшем алканоле, например
этаноле, а палладий на угле и никель Ренея- в иизщем алканоле, например метаноле или этаноле.
Предпочтительная температура реакции О- 85°С.
Соединения общей формулы IV переводят в целевой продукт с помощью 70-90%-ной серной кислоты при О-50°С. Пример 1. А. 19,3 г 9-метилакридиНа растворяют в
120 мл 2 III. серной кислоты при нагревании. Охлаждают раствор, разбавляют его 120 мл ледяной воды, ставят в ванну льда-хлористого натрия и прибавляют к нему при 9°С 29 мл (0,512 моль) охлажденного до температуры
льда ацетальдегида. Температура смеси поднимается до 15°С. Охлаждают ее при перемешивании до 8°С и прибавляют одновременно по каплям охлажденный до 4°С раствор 144 г (0,520 моль) ферросульфат гептагидрата в
480 мл воды, а также 60 лгл (0,450 моль) охлажденной до 2°С 75%-пой г/ ег-бутилгидроперекиси. При этом сильно перемешивают реакционный раствор и скорость прибавления по каплям устанавливают такую, чтобы температура в реакционном сосуде составляла 10- 13°С. После прибавления половины обеих реагентов на стенке сосуда образуется корка, которую отделяют. После окончания прибавления по каплям смесь перемещивают в течение
15 мин, причем температура внутри реакционного сосуда понижается до 3°С. Полученную коричневую суспензию экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промьшаЕот водой, его сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Растворяют остаток в 72 мл теплого
абсолютного бензола, раствор охлаждают, фильтруют через колонну, заполненную 52 г силикагеля (крупность зерен 0,05-0,2 мм, промывают дополнительно 320 мл абсолютного бензола и элюат бензола сгущают до малого объема. При помощн петролейного эфира осаждают реакционный продукт из бензольного раствора. Полученный чистый метил-(9метилакридан-9-ил)-кетон имеет т. нл. 165- 168°С, выход 16,1 г, 68% от теоретического.
Б. 2,0 г (0,010 моль 9-метилакридина растворяют в 12,5 мл 2 н. серной кислоты н 20 мл воды при нагревании. Охлаждают раствор в ледяной ван1не до 9°С, прибавляют 3,0 мл (0,053 моль ацетальдегида, снова охлаждают до 9°С и прибавляют по каплям в течение 10 мин при 7-8°С одновременно 6,0 мл (0,060 моль 30%-ной перекиси водорода и раствор 15,0 г (0,054 моль ферросульфат гентагидрата в 50 мл воды. Перемешивают еще в течение 5 мин в ледяной ванне и экстрагируют полученную суспензию эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, пока промывная вода н.е даст отрицательной реакции на йодид калия-крахмал, затем экстракт сушат над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонне, заполненной 30 г силикагеля (крупность зерен 0,05-0,2 мм, посредством элюента бензол- гексан (3:1). Элюат испаряют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из гексана, после чего получают чистый метил-(9-метилакридан-9-ил)-кетон с т. пл. 157-161°С; выход 1,2 г, 49% от теоретического.
В. 23,7 г (0,100 моль полученного (по п. А примера 1) кетоиа растворяют в 300 мл метанола. Раствор охлаждают до 10°С и прибавляют в него при перемешивании в ледяной ванне в течение 10 мин по порциям 3,5 г (0,091 моль иатрийборгидрида. Смесь перемешивают в течение 1 час при 5°С, затем реакционный раствор сгущают в вакууме до веса 70 г. Прибавление 6,6 мл воды и нескольких затравочных кристаллов после охлаждения в ледяной ванне вызывают начало кристаллизации. Далее суспензию охлаждают льдом, прибавляют медленно 100 мл воды и оставляют стоять в течение 1 час при 0°С. После этого отсасывают на нутче полученный сырой продукт, промывают его водой до нейтральной реакции и сушат в вакууме над гидроокисью калия. Сухие кристаллы нерекристаллизовывают из метиленхлорида-гексана. Полученный чистый я,9-диметил-9-акриданметанол плавится при 151 - 155°С с разложением; выход 23 г, 96% от теоретического.
Г. В охлажденную до комнатной температуры смесь 20 г льда и 200 мл концентрированной серной кислоты вносят в течение 15 мин при сильном перемешивании 23,9г (Q.QQ моль полученного (но п. В примера 1) гидроксисоединеиия. Гидроксисоединение медленно растворяется с образованием раствора красного цвета, раствор нагревают до 30°С. Через 90 мин после начала прибавления получают
прозрачны раствор, который перемешива от еще в 45 мин. После этого вливают раствор в смесь 800 г льда, 1 л воды и 500 мл мет 1ленхлор да. Выделяют органическу о фаЗУ и экстраг 1ру от водну о фазу мет1 ленхлоридом. Объедине ые растворы мет)ле 1хлорида промывают водой, их сушат иад сульфатом натрия и испаряют в вак}уме. Растворяют остаток в 200 м.л абсолютного бензола np iбавляют бензольный раствор к 100 г с 1Л1 кагеля (крупность зерен 0,05-0,2 мм. Адсорбент отсасывают на нутче, по порциям промыва от 100 мл бензола и фильтрат испаря от в вакууме. Остаток вводят в гексан, раствор к 1нятят, затем охлаждают до 0°С, после
В 1 КрИСТаЛЛ ЗОВЬ ВаеТСЯ Ч 1СТЫЙ 10,1 1-ДИМеТ Л5Н-дибенз-(Ь, )-азеп н с т. пл. 130-I31T.; выход 20,7 г, 94% от теоретического. При м е р 2.
А. 10,0 г (0,038 моль З-трифторметил-9-метилакридина растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и 150 мл 0,05 н. серной к слоты. Раствор охлаждают до 10°С, прибавля от II мл (0,195 моль ацетальдегида и опять охлал дают до 10°С в льда-хлорнстого натрия. После этого прибавляют при перемеш вании в течение 20 мин одновременно раствор 55 г (0,198 моль ферросульфат гептагидрата в 180 мл воды и 23 мл (0,175 моль
75%-1 ой третичной бутилгидроперекиси з отдель 1 з х капельных воронок. Реакцио ну О перемещива от в течение 1 час npi комнатной температзре, разбавляют 1 л воды i экстрагиру от . Эфирный экстракт промыва от до нейтральной реакции водой, 10%ным раствором карбоната натрия и водой, его сушат над сульфатом магния и испаря от в вакууме. Остаток вводят в абсолютный беизол. раствор фильтру от через колонку, запол1 е 1 1ую 140 г с ликагеля (крун)ость зере 0,05- 0,2 мм дополн тельно промывают абсол отным бензолом. Фильтрат испаряют в вaкyy e и остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают же,лтоватый метил-(3-трифтор-метил-9-метилакридан-9-ил)-кетон с т. пл. 125- 126°С; выход 7,0 г, 51% от теоретического.
Б. 5,0 г (0,016 моль полученного (по п. А примера 2) кетоиа растворяют в 50 мл метанола. К раствору пр 1бавляют 0,760 г
(0,020 моль натр 1Йборгидрида и пepe euJ вают в течен е 1 час при комнатиой температуре. Реакционную смесь осторожно испаря от в вакууме и остаток вводят в 100 мл ет1 ле1 хлорида. К раствору метиленхлорида добавляют небольшое количество безводного сульфата магния, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме. Получают 5,12 г сырого 3-тр 1фторметил-а,9-диметил-9-акриданметанола, а его перерабатывают далее как сырой проду т.
5,00 г (0,016 моль полученного гидр6кс соединения прибавляют к 50 мл охлажден ЮЙ смеси, состоящей из конце трирова ной серной кислоты и воды, взятых в объем 01 отношении 10 : 1. Полученную cycne i3 i O перемешивают в течеНИе 30 мин. Получен 1ЫЙ раствор
красного цвета перемешивают еще в течение 30 мин и вливают в смесь, состоящую из 130 мл 50%-ной гидроокиси калия и 800 г льда. Полученную суспензию разбавляют для растворения осажденного сульфата калия. Раствор экстрагируют эфиром, эфирный экстракт промывают водой, сущат сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток растворяют в горячем гексане, горячий раствор очищают активным углем, суспензию фильтруют. Фильтрат сгущают, выкристаллизовывается З-трифторметил-10, 1-диметил-5Н-дибенз-(Ь, )-азепин с т. пл. 153-155°С; выход 3,07 г, 65% от теоретического. Пример 3.
A.20 г (0,088 моль мелко размельченного 3-хлор-5П-дибенз-(Ь, Г)-азепина кипятят в 600 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты в течение 90 мин в сосуде с обратным холодильником. После этого реакционную смесь охлаждают льдом, причем часть получениого З-хлор-9-метилакридингидробромида осаждается. Прибавляют при охлаждении льдом к полученной суспензии по порциям 450 мл концентрированного раствора аммиака и смесь экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой и экстрагируют 300 мл 1 н. серной кислоты. Если сырой .продукт осаждается в виде сульфата, то его опять растворяют прибавлением воды.
Эфирный раствор трижды промывают водой, промывную воду объединяют с кислым экстрактом. Водный кислый раствор обрабатывают активным углем, фильтруют и светложелтый фильтрат доводят до щелочной реакции при помощи концентрированного аммиака. Осажденное основание вводят в эфир. Эфирный раствор сущат над сульфатом магния, фильтруют и испаряют в вакууме. Остаток вводят в горячий гексан, раствор гексана очищают активным углем, фильтруют, раствор сгущают. При этом выкристаллизовывается З-хлор-9-метилакридин с т. пл. 117-118°С; выход 17,33 г, 86% от теоретического.
Б. Из 22,7 г (0,100 моль производного акридина, полученного (по п. А примера 1), получают 16,03 г (61% от теоретического) метил-(З-хлор-9 - метилакридан-9-ил) - кетона с т. пл. 116-118°С (из эфира-гексана).
Восстанавливают 27,4 г (0,100 моль) этого кетона, полученного (по п. В примера 1), 19,1 г (0,500 моль) натрийборгидрида в 550 мл метанола, получая 27,5 г сырого 3-хлор-а,9диметил-9-акриданметанола.
B.2,74 г (0,100 моль) полученного (по п. Б примера 3) гидроксисоединения подвергают взаимодействию (аналогично примеру 1 п. Г) с 200 мл концентрированной серной кислоты, смешанной с водой в объемном соотнощении 10 : 1. Полученный в количестве 29,0 г сырой продукт растворяют в абсолютном бензоле и для очистки прибавляют его к 55 г силикагеля, промывают смесью абсолютного бензола и сложного этилового эфира уксусной кислоты, взятых в соотношении 10 : 1. Фильтрат испаряют в вакууме, остаток кристаллизуют из эфира-гексана, после чего получают 22,8 г чистого 3-хлор-10,11-диметил-5Н-дибенз-(Ь, f)азепина с т. пл. 137-139°С; выход 89% от теоретического. Пример 4.
A.22,8 г (0,100 моль) 2-хлор-9-метилакридина подвергают взаимодействию (аналогично примеру 1 п. А) в 35 мл 2 н. серной кислоты
и 65 мл ледяной воды с 7,2 мл (0,128 моль) ацетальдегида, 15 мл (0,114 моль) 75%-ной третичной бутилгидроперекиси и 36 г (0,130 моль) ферросульфат гептагидрата, растворенного в 120 мл воды, получая 13,20 г
метил-(2-хлор-9-метилакридан-9-ил)-кетона с т. пл. 134-135°С (из эфира-гексана), выход 51% от теоретического, рассчитан на 21,8 г прореагировавшего исходного продукта.
Б. 3,11 г (0,114 моль) полученного (по п. А
примера 4) кетона восстанавливают (аналогично примеру 2 п. Б) с 0,50 г (0,013 моль) натрийборгидрида в 40 мл метанола при охлаждении льдом. Получают 3,18 г сырого 2-хлор-сс,9-диметил-9-акриданметанола, который, если его не сразу употребляют дальше, надо хранить при 0°С.
B.15,1 г (0,055 моль} полученного гидроксисоединения перемешивают в 300 мл раствора концентрированной серной кислоты, смешанной с водой в объемном соотношении 10:3 при комнатной температуре до получения раствора. После этого реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при той же температуре. Затем при перемешивании ее
вносят в смесь 700 мл 50%-ного раствора гидроокиси калия н 2 кг льда. Полученную суспензию разбавляют водой для растворения осажденного сульфата калия, раствор экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают
водой, сушат над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из эфира-гексана и получают 11,47 г 2-хлор-10,11 - диметил - 5Н-дибенз-(Ь, 1)-азепина с т. пл. 137-138°С, выход 81% от теоретического.
Пример 5.
А. 4,70 г (0,019 моль) 9,10-диметилакридинхлорида растворяют в 110 мл воды. К раствору прибавляют при охлаждении льдом и перемешивании по очереди 32,0 г (0,115 моль) ферросульфат гептагидрата, 6,0 моль (0,106 моль) ацетальдегида и 12,0 мл (0,100 моль) 75%-ной третичной бутилгидроперекиси. После этого перемешивают реакционную смесь в течение 20 мин в ледяной ванне и экстрагируют ее эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сущат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток, растворенный в смеси гексана и бензола (3:1) вводят в колопну, заполненную 120 г силикагеля (крупность зерен 0.05-0,2 мм) и хроматографируют по методу элюирования. Фракции гексана-бензола (3:1) и гексана-бензола (1:1) дают после испарения и перекристаллизации
из небольшого количества гексана 2,22 г метил-(9,10-диметнлакридан-9-ил)-кетои с 99°C; выход 46% от теоретического. Б. 2,01 г (0,008 моль) полученного (по п. у примера 5) кетоиа восстанавливают (аналогично примеру 2 п. Б) в 30 мл этанола и 1 мл метанола при помощи 630 лг (0,016 жоль) натрийборгидрнда при 15°С. Полученный продукт полностью кристаллизуется при настаивании гексаном, его отсасывают на нутче и перекристаллизовывают из гексана. Получают 1,94 г а,9,10-триметил-9-акриданметанол с т. пл. 108°С (из гексана); выход 96% от теоретического. 530 мг (0,002 моль полученного (по п. Б примера 5) оксисоединения добавляют при перемешивании к охлажденной при комнатной температуре смеси из 0,50 мл воды и 5,0 мл 96%-ной серной кислоты, образующуюся суспензию перемещивают дальше в течение 1 час при комнатной температуре. По окончании реакции суспензия превращается в прозрачный раствор. Этот раствор вливают в смесь 20 г льда и 50 мл метиленхлорида. Смесь разбавляют водой, взбалтывают н отделяют органическую фазу. Раствор метиленхлорида промывают водой, сушат Над сульфатом натрия и упаривают. Осадок вводят в 10 мл абсолютного бензола, бензольный раствор смешивают с 1 г силикагеля. Силикагель отфильтровывают, промывают абсолютным бензолом, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из небольшого количества гексана, получают 5,10,11-триметил-5П-дибенз-(Ь, )-азепин с т. пл. 113°С; выход 314 мг, 61% от теоретического. Предмет и з о б р е т е HI и я Способ получения производных азепнна общей формулы I НэС СНз (TTt где R - водород или меяктгруппа; Xi - водород, хлор или трифторметилгруппа;Х2 - водород, или, если Xi означает водород, также хлор, отличающийся тем, что соединения общей формулы П где Xi и Х2 имеют выщеуказанное значение, или соответствующие соединения 10-метнлакридиния, подвергают взаимодействию с ацетальдегидом, полученные при этом соединения общей формулы III где R, Xi и Х-2 имеют вышеуказанное значение, восстанавливают в соединения общей формулы IV в которой R, Х| и 2 имеют указанное под формулой I значение, и полученные соединения общей формулы IV подвергают перегруппировке с помощью 70-90%-ной серной кислоты, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
