Способ получения производных азепина или их солей Советский патент 1974 года по МПК C07D41/08 

1

Изобретение относится к получению новых производных азепина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Иредлагаемый способ основан на известной реакции замены водорода на бром.

Использование известной реакции бромирования для получения соединений азепинового ряда нриводит к получению новых производных азепипа, обладающих высокой биологической активностью.

Иредлагаемый способ получения производных азепина общей формулы

БгБг

где RI - кислород, низший алкил или остаток, заменяемый водородом путем гидролиза заключается в том, что соединение общей формулы

тт И

с

10

где Rl - низший алкил или остаток, заменяемый водородом путем гидролиза, подвергают бромированию в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

В качестве бромирующего агента применяют преимущественно N-бромсукцинимид, N-броммалеинимид, N-бромфталимид. Для

ускорения реакции реакционную смесь подвергают облучению, нанример, ультрафиолетовой лампы или обыкновенной лампы накаливания в 200 ватт.

Переводимыми в атом водорода путем гидролиза остатками Rl являются, например ацетилгруппа, бензоилгруппа, метоксикарбонил-, этоксикарбонил-, феноксикарбонилгруппа. Гидролиз предпочтительно проводить в кислой

среде, например, с помощью бромистого водорода в воде или в ледяной уксусной кислоте.

Пример 1 а) К раствору 98 г 10,11-диметил-5Н-дибенз(Ь,/)азепина, т. пл. 131-132°С, в 295 мл толуола прибавляют но каплям, перемешивая 30 мин, 39,5 г ацетилхлорида. Затем кипятят реакционную смесь пять часов с обратным холодильником, выпаривают ее в вакууме и остаток растворяют в простом эфире. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают его. Остаток, который перекристаллизовывают из петролейного эфира, дает 5-ацетил-10,11-диметил-5Н-дибенз(Ь,/)азе1шн, т. пл. 109-ПГС;

б) 101 г 5-ацетил-10,11-диметил-5Н-дибенз (Ь,/)азепипа растворяют в 1 л тетрахлорметана и прибавляют 138 г iN-бромсукцинимида. Смесь нагревают до кипения перемешиванием при иомош,и двух ламп в 200 в или ультрафиолетовой лампы. Кипение продоллсают, пока весь N-бро.мсукцинимид не подвергнется реакции обмена. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и прибавляют 200 мл воды. Выпавший кристаллический 5-ацетил-10,11бис-бромметил-5Н-дибенз(&,/)ацепип (т. пл. 175-176°С) отсасывают.

Пример 2 а) К раствору 223 г 5-метил5,11-дигидро-10Н-дибенз (Ь, f) азенин-10-она в 1,5 л абсолютного бензола в течение часа прибавляют по канля.м и постоянно перемешивая суспензию 43 г амида натрия в 120 мл толуола при 65-75 С. Затем реакцронную смесь кипятят с обратным холодильником два часа. Суспензию охлаждают до 45-50°С, при этой температуре прибавляют по каплям в течение 1 час 221 г метилйодида и продолжают перемешивать 16 час при 45--50°С. Далее реакционную смесь охлаждают до 5-10°С и осто- рожно прибавляют 250 мл воды. Отделяют органическую фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом натрия до объема примерно в 400 мл. К этому концентрированному раствору прибавляют 200 мл петролейного эфира, вследствие чего выкристаллизовывается 5,11-диметил-5,11-дигидро- ОН - дибенз(Ь, f)a3enHH-10-OH, т. пл. в 128-130°С;

б) К раствору соедипеийя Гряпьяра, изгоювленному из 47 г магния, 273 г метилйодида и 540 мл абсолютного эфира, в течение 1,5 час прибавляют по каплям и при интенсивном перемешивании раствор 228 г 5,11-диметил-5,11-дигидро-10Н - дибенз(Ь,/)азепин-10она в 950 мл абс. бензола, причем поддерживают реакционную температуру от -5 до 0°С. Затем суспензию нагревают до 50°С и при этой температуре продолжают перемепшвать 20 час. Реакциоппую смесь охлаждают до 0°С и приливают ее к смеси 1 л 2 н. соляной кислоты и 500 г льда. Отделяют органическую фазу и водную фазу опять экстрагируют бензолом. Соединенные оргапические растворы промывают водой, сушат их над сульфатом натрия и выпаривают их в вакууме. Остаток, который перекристаллизовывают из бензина,

дает 5,10,11-триметил-10-11 - дигидро - 5Н-дибепз(й,/)азепин-10-ол, т. пл. 102-104°С;

в)Смесь 89 г 5,10,11-триметил-10,11-дигидро-5Н-дибенз(6,/)азепин-10-ол и 890 г нолифосфорной кислоты интенсивно перемешивают в течение часа при 95-100°С. Затем реакционную смесь охлаждают и медленно приливают к 3 л воды при 40°С, при этом реакционная температура не превышает 60-70°С. Выпавший продукт фильтруют на нутче при 20°С, прибавляют 1 л раствора 2н. аммиака, и несвязанное основание экстрагируют бензолом. Бензойный раствор промывают водой, сушат пад карбонатом калия и выпаривают. Остаток, который перекристаллизовывают из бензина, дает 5,10,11-триметил-5Н - дибенз(Ь,/) азепин, т. нл. 109-111°С;

г)23,5 г 5,10,11-триметил-5П-дибенз(6, ) азепин растворяют в 300 мл тетрахлорметана

и прибавляют 36 г N-бромсукципи-мида. Смесь нагревают до кинения перемешиванием и освеш,епием двух ламп в 200 в или ультрафиолетовой лампы. Кипение продолжают пока весь iiN-бром-сукцинимид не подвергается

реакции обмена. Затем охлаждают до 20°С и прибавляют 50 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме прн 40°С. Остаток растворяют в 50 мл простого эфира, раствор охлаждают до 0°С, и выкристаллизовывают 5-метил-10,11-бис-бром.метил51-1-дибепз(Ь,/)азе11иа), т. лл. 127-130°С.

Предмет изобретения

Способ получепия производных азепипа щей формулы

« с

где RI - водород, низший алкил, остаток, заменяемый водородом путем гидролиза,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Н и

где Rl - низший алкил, или остаток, заменяе

мый водородом путем гидролиза, бромируют

65 например, N-бромсукцинимидом в среде инер 5 тного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом. 6 Приоритет по признакам: 19.12.68 при Ri - водород или метилгруппа; 29.10.69 при Ri - этил- или пропилгруппа.