Изобретение относится к области получения новых соединений, которые превосходят по фармакологическим свойствам .ближайшие аналогичные соединения подобного действия.
Известно применение в органической химии сложных эфиров сульфокислот в качестве сильных алкилирующих агентов азотсодержащих соединений, в частности, вторичных аминов, одним из которых является пиперазин и его производные.
Предложен основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных имидазолидинона общей формулы
ционноспособный сложный эфир соединения общей формулы
5HO-(CH),в;.
где ш, RI имеют выщеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
15
CH,-CH-GH,
сн.
20
где R2, Rs имеют вышеуказанные значения, или с производным соединения формулы III, содержащим щелочной металл, в присутствии основного конденсирующего агента, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его солей.
ды), a также сложные эфиры сульфоновой кислоты, например, сложный эфир метансульфоновой кислоты или сложный эфир Оили Р-толуолсульфоновОЙ кислоты.
в случае применения в качестве реакционноспособного сложного эфира хлорида или бромида соединения общей формулы II, процесс проводят в присутствии каталитического количества иодида, например, иодида натрия.
Реакцию взаимодействия реакционноспособного сложного эфира соединения общей формулы II с основанием.общей формулы III проводят преимущественно в присутствии растворителя и связывающего кислоту средства.
В качестве растворителя применяют углеводороды (бензол, толуол), галогенуглеводороды (хлороформ), эфиры (простой эфир и диоксан), низшие алканоны (метилэтил или диэтилкетон), амиды фосфорной кислоты (триамидгексаметилфосфорной кислоты), а также избыточные т ретичные основания.
В качестве связывающего кислоту средства используют карбонаты щелочного металла, третичные органические основания, например, пиридин, триэтиламин и, в особенности, Ы,К -диизопропилэтиламин.
В случае применения вместо основания общей формулы III производного соединения формулы III, содержащего щелочной металл, например, натрий или литий, целесообразно проводить реакцию в углеводороде (бензоле, толуоле).
Пример 1. 7,8 г (0,048 жоль) 1-(2-хлорэтил) - З-метил-2-имидазолидинона и 13,3 г (0,040 моль 5- 2-мет Ил-3-(1-пипераз.Ш1Ил)пропил -5Н-дибенз- 6,/ - азепина кипятят с 5,5 г (0,040 моль} карбоната «алия и 0,5 г (0,003 моль) иодида натрия в 100 мл диэтилкетона в течение 20 час при перемешивании с обратным холодильником. По охлаждении отсасывают образовавшийся осадок, затем промывают его диэтилкетоном. Фильтрат освобождают под водоструйным вакуумом от растворителя, остаток растворяют в этиловом сложном эфире уксусной кислоты. Затем; раствор сложного этилового эфира уксусной кислоты вымывают водой и несколько раз встряхивают с 2н соля-ной кислотой. Соединенные солянокислые растворы доводят концентрированным аммиаком до щелочной реакции, а освобожденное основание экстрагируют этиловым сложным эфиром уксусной кислоты. Раствор этого сложного эфира промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под водоструйным вакуумом. Остаток (сырое основание) растворяют в 80 мл метилэтилкетона, а в раствор добавляют избыток этанолической соляной кислоты. Выделившийся дигидрохлорид отсасывают, промывают метилэтилкетоном и перекристаллизовывают из этанола-метилэтилкетона. Образуется 1-{2-{4- 3-(5Н-дибенз &,/ -азепин-5-ил)-2-мет1ил-пропил - 1-пиперазинил -этил -3-метил - 2 - имидазолидинондигидрохлорид. Т. дл. 223-224°С. Выход 8,9 г (42 %).
Исходный продукт, 5- 2-метил- -3-(1 - циперазинил)-цроцил -5Н-дибенз - Ь,/J - азепин, получают следующим образом: i
57,0 г (0,20 моль сырого 5-(3-хлор-2-метилпропил)-5Н-дибенз- 6,/j-азения (см. щвейцарский патент 374.681, Гейги АГ) и 35,0 г (0,22 моль} этилового сложного эфира 1-пиперазинкарбововой кислоты нагревают с 35,0 г (0,25 моль} карбоната калия и 1,0 г (0,006 моль} иодида натрия в 120 мл диметилформа.мида 16 час до температуры 95- . Затем растворитель отгоняют под водоструйным вакуумом. Остаток растворяют в этиловом сложном эфире уксусной кислоты, раствор этого этилового сложного эфира промывают водой и экстрагируют 2н соляной кислотой. Солянокислый экстракт доводят концентрированным аммиаком .о щелочной реакции, а освобожденное основание встряхивают с л1иловым сложным эфиром укусной кислоты. Раствор этого этилового сложного эфира высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под водоструйным вакуумом. Остаток нерекристаллизовьшают из 95%-го этанола; чистый этиловый сложный
эфир (5П-дибенз- &,/ -азепин-5-ил) - 2метил-пропил - пицеразин-1-карбоновой кислоты, т. ил. 90-92,, 20 час кипятят с обратным холодильником с 32,0 г (0,56 моль} КОП в 320 мл этанола. Затем этанол отделяют под водоструйным вакуумом, а остаток растворяют в простом эфире. Эфирный раствор промывают малым количеством воды, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под водоструйным вакуумом. Остаток
(сырое основание), перекристаллизовывают из петролейного эфира, после чего получают чистый 5-2-метил-3- 1-пиперазинил - пропил5П-дибенз- Ь, / -азецин. Т. пл. 77-79 0.
Выход 24 г (36%).
Свободное основание переводят эфирной соляной кислотой в дигидрохлорид, т. пл. 168-169°С, по перекристаллизации из этанола.
П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из 8,5 г (0,05 моль) 1-(3-хлорпропил)-3-метил-2-имидазолидинона и 13,3 г (0,040 моль} 5- 2-метил-3-(1-пиперазинил)-пропил - 5Н-дибенз 6,/ -азепина получают (5П-дибенз- &,/ -азепин-5-ил - 2-метил - пропил- 1-пиперазинил -пропил -З-метил-2 - амидазолидинон, т. цл. 132-135°С (из этилового сложного эфира уксусной кислоты). Т. пл. дигндрохлорида 235-237°С.
Выход свободного основания 9,0 г (47%).
Пример 3. Аналогично примеру 1 из
(10,11-ДИТидро-5Н - дибенз - Ь,/ азепин-5-ил)-2-метил-Пропил - 1 - пиперазинил -этил -3-метил-2-имидазолидинон, т. пл. 58-63°С (из простого эфира, петролейного эфира).
Т. пл. дигидрохлорида 231-234°С.
Выход 16,9 г (79%).
Используемый в качестве исходного продукта 5- 2-метил-3-(1-пиперазинил)- пропил 10,11-дигидро-5Н-дпбепз- & -азепин получают следующим образом:
68,5 г (0,33 моль} 10,11-дигидро-5Н-дибенз 6,/ -азепипа растворяют в 300 мл абсолютного толуола, затем при отсутствии влаги и под азотом добавляют взвесь 14,0 г (0,36 моль) амида «атрия в 40 мл абсолютного толуола. Смесь 1 час нагревают при перемешивании до 85°С. Затем в течение 1 час по каплям добавляют при 50°С 71,0 г (0,37 моль} 1-(3-хлор-2-метил-пропил) - 4-метил-пиперазина в реакционную смесь, затем 20 час нагревают с обратным холодильником. По охлаждении реакционную смесь выпаривают под водоструйпым вакуумом. О-статок растворяют в этиловом сложном эфире уксусной кислоты, а полученный раствор промывают водой. Затем органическую фазу вытряхивают при 1ЮМОЩИ 2н соляной кислоты. Соединенные солянокислые экстракты доводят концентрированным аммиаком до щелочной реакции, а освобожденное основание несколько раз встряхивают с этиловым сложным эфиром уксусной кислоты. Соединенные растворы этилового сложного эфира уксусной кислоты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под водоструйным вакуумом. Остаток дистиллируют в глубоком вакууме. Образуется 5- 2-метил3-(4-метил-1-пиперазинил) - пропил - 10,11дигидро-5Н-дибенз- Ь, -азепин.
Т. к. 167-168°С/0,005 мм рт. ст.
Выход 100,6 г (96,6%).
Полученное основание растворяют в 1000 мл абсолютного бензола. Этот раствор при 25°С и перемешивании по каплям добавляют в раствор 35 г бромциана в 280 мл абсолютного бензола. Затем реакционную смесь 2 час кипятят с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют через слой активного угля и затем выпаривают под водоструйным вакуумом. Остаток, сырой (10,11-дигидро-5Н-дибенз- Ь, / -азепин-5-ил)2-метил-пропил - пиперазин-1 - карбонитрил, 20 час кипятят с обратным холодильником в 1000 мл 2н соляной кислоты. По охлаждении реакционную смесь доводят концентрированным едким натром до щелочной реакции, а свободное основание экстрагируют бензолом. Бензоловый раствор высушивают над твердой 60 гидроокисью натрия и выпаривают в водоструйном вакууме. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Образуется 5- 2-метил-3-(1пнперазинил)-пропил - 10,11-дигидро-5Н-дибенз- &,/ -азепин.65
Т. пл. 81-83°С.
Выход 53 г (44%).
Свободное основание переводят этанолической соляной кислотой в дигидрохлорид; т. пл. 268-270°С (из этанола) с разложением.
Пример 4. Аналогично примеру 1 из 8,5 г (0,05 моль) 1-(3-хлор-пропил)-3-метил2-имидазолидинона и 12,8 г (0,038 моль) 5 2-метил-3-(1-пиперазинил) - пропил - 10,11дигидро-5П-дибенз - Ь, азепина получают (10,11-ДИГИДРО-5Н - дибенз- 6,/ азепин-5-ил)-2-метил - пропил - 1 - пиперазинил -пропил -З-метил-2-имидазолидинон - дигидрохлорид.
Т. пл. 244-247°С.
Выход 17,6 г (80%).
Пример 5. Аналогично примеру 1 из
9,2 г (0,048 моль) 1-(3-хлор-пропил)-3-этил2-имидазолидииоиа и 14,3 г (0,042 люль) 5- 2-метил-3-(1-пиперазинил) - пропил - 10,11дигидро-5П-дибенз- 6,/ - азепина получают (10,11 - днгидро - 5П-дпбенз- й, f азеп11Н-5-ил)-2 - метил-пропил - - пиперазинил -пропил -З-этил-2 - имидазолидинон - дигидрохлорид.
Т. пл. 223-227°С. Выход 14,3 г (64%).
Используемый в качестве исходного веш,ества 1-(3-хлор-пропил)-3-этил-2-имидазолидинон получают следующим образом.
60,0 г (0,52 моль) З-этил-2-оксазолидинона и 68,1 г (0,57 моль) (З-хлор-пропил)-изоцианата смешивают с 4,8 г хлорида лития и разогревают смесь 90 мин до 175-180 С. Затем реакционную смесь охлаждают и добавляют в нее 300 мл хлороформа. Хлороформный раствор отделяют, трижды промывают
насыщенным раствором хлористого натрия по 30 мл, высушивают над сульфатом магния и вынаривают в вакууме. Остаток дистиллируют в глубоком вакууме и получают чистый 1-(3-хлор-пропил)-3-этил - 2-имидазолидпнон.
Т. к. 105-110°С/0,01 мм рт. ст. п2, 1,4889.
Выход 91,6 г (92,5%).
Предд1ет изобретения
Способ получения производных имидазолисс динона общей формулы сн-сн. ,
где m - 2 или 3, Ri - метил, этил, R2 и Rs - атом водорода, или вместе дополнительная связь, или их солей, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию реакциоииоспособный сложный эфир соединения общей формулы
HO-(CH,),ц.
где т, RI имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы
™2-CH-CH2-Kf)N-H
сн.
где R2 и Rs имеют еыщеуказанные значения, или с соединением формулы III, содержащим щелочной металл, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами.
