СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕПТЕНА Советский патент 1973 года по МПК C07D209/52 

дитивиые соли с неоргапическимр и органическими кислотами. Например, к раствору соедипеиия общей формулы (1) в органическом растворителе прибавляют желаемую в качестве компоненты соли кислоту или раствор этой кислоты. Преп1муш,естве11 10 выбирают для взаимодействия такие органические растворители, в которых создавшаяся соль является труднорастворимой, чтобы можио было отделить ее путем фильтрации. Такими растворителями являются, например метанол, ацетои, метилэтнлкетой, ацетон-этанол, метанол-простой эфир или этанол-простой эфир.

Пример 1.

1)18,9 г (0,05 лголб) 10,11-бг;с-бромметилоН-дибензо (а, d) циклогептепа растворяют в 75 мл бензола. Этот раствор прибавляют по капле в течение 1 час ири 40°С к раствору 46,5 г (1,5 моль) метиламииа в 270 мл метанола. Реакциоипую смесь перемешивают еще 1 час при 50°С, затем отгоняют избыточный метиламин и растворитель. К остатку нрибавляют 50 мл воды. Создавшуюся эмульсию экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Перекристаллизованиый из простого петролейиого эфира остаток дает 2-метил-1,2,3,8-тетрагидро-дибензо (3,4:6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол, т. пл. И6-148°С. 9,4 г полученного основаиия растворяют в 150 мл абсолютного ацетона н осторожно прибавляют 3,64 г метансульфокислоты, в результате чего выкристаллизовывается метансульфонат, который плавится после нерекристаллизации из абсолютного этанола при 156-159°С.

Исходное вещество получают следующим образом.

2)26,71 г (0,120 моль) (9,10-дигидро-антрацен-9-ил)-метил-кетопа и 8,00 мл (0,128 моль) метилйодида растворяют под азотом и при сильном перемешивании в 120 мл абсолютного простого этиленгликольдиметилового эфира. Раствор охлаждают в ледяной бане до 3°С и прибавляют порциями 6,5 г (0,098 моль) 50%-иой дисперсии гидрида патрия в парафиновом масле, которую предварительно промывают 2 раза гексапом. Затем реакционную смесь продолжают перемещивать при следующих температурах: сначала30 мин. - при 10°С, после прибавления 1 мл (0,128 моль) метилйодида 1 час - при 35-37°С и затем 15 час - при комиатиой температуре. Полученную суспензию отфильтровывают, фильтр сгущают в вакууме до 85 г и прибавляют 120 г льда, 100 мл воды и 200 мл метилйодида. Затем к смеси прибавляют несколько капель ледяной уксусной кислоты до нейтральной реакции водной фазы. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и вынаривают в вакууме. Маслянистый остаток подвергают фракционной перегонке в высоком вакууме, после чего получают 26,64 г (9-метил-9,10-дигидроантрацен-9-ы./г) -метил кетона, т. кип. 100-115°С (0,002 торр). Пробу полученного масла растворяют в абсолютном бензоле и хроматографируют на колонке двадцатикратного количества силикагеля (Мерк,

крунность зерна 0,05-0,2 мм) по методу элюировапия; в качестве элюента применяют абсолютный бензол. Раствор бензола выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают гексаном и нерастворенное масло отделяют. Раствор

гексана сгущают, после чего выкристаллизовывается чистой (9-метил-У,10-днгидро-антрацен-9-«л)-метил-кетон, т. пл. 48-51С. Полученное соединение легко окисляемо и должно храниться в холодильнике иод азотом.

3) Охлажденный до 3°С раствор 26,3 г (0,112 моль) полученного по пункту 2) кетопа, т. кип. (0,002 горр), который содержит незначительное количество анолярных загрязнений, растворяют в 300 мл метаиола и 15 мл воды. Раствор охлаждают до , прибавляют при иеремешивапии в течение 1 мин 3,00 г (0,080 моль) гидрида бора натрия и продолжают перемешивать в течение 2 час в ледяной бани. Реакцнонную смесь экстрагируют 2 раза, нрименяя каждый раз 300 мл гексана, экстракты гексана соединяют и экстрагируют 300 мл 95%-«ого метанола. Метанольный экстракт концентрируют в вакууме до веса 103 г. Полученную эмульсию

разбавляют 200 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Раствор хлористого метилена промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают а,9-диметил-9,10-дигидро-дигидро-9-антраценметанол, который нрименяют в качестве сырья. Пробу сырья перекристаллизовывают из метанола-воды при охлаждении сухим льдом, т. пл. чистого соединения 47-52°С. Это соединение легко окисляемо и должио храпиться Б холодильпике под азотом.

4)23,05 г (0,097 моль) получеппого по пункту 3) гидрокси соединения растворяют в 200 мл чистого хлористого метплена. Раствор охлаждают в ледяной бане и при сильном перемешивании прибавляют 90 мл концентрированной смеси серной кислоты и воды (10 : 1 - объемные соотношения), ледяную баню удаляют и смесь неремешнвают еще 15 мин. Затем реакционную смесь выливают на 500 г льда,

500 мл воды и 200 мл хлористого метилена, смесь встряхивают и органическую фазу отделяют. Раствор хлористого метилена промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл гексана, раствор гексапа обрабатывают 10 г силикагеля, отфильтровывают от силикагеля и дополнительно промывают гексаном. Раствор гексана вынаривают в вакууме и остаток иерекристаллизовывают из

метанола. Получают 10,11-диметил-5П-дибен30 (а, d) циклогептеп, т. пл. 73-74,5°С.

5)44 г (0,200 моль) полученного по пункту 4) диметилсоедннения растворяют при перемешивании в смеси 2 л ледяной уксусной кислоты и 30 мл ангидрида уксусной кислоты. К этому раствору прибавляют 44 г (0,400 м.оль) двуокиси селена и затем в течение 12 час кипятят с обратиым холодпль: иком, после чего отфильтровывают от создавшегося селепа и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в простом эфире, зфирный раствор промывают 2 н. натриевым щелоком до ие11тральпого состояния, высушивают пад сульфатом натрия и выпаривают. В качестве остатка остается 49,1 г 5М-дибензо (а, d} циклогентеи-10,11-дикарбоксальдегпда, который применяют в качестве сырья. 6)49,1 г (0,238 моль полученпого по нупкту 5) диальдегнда растворяют при перемешивании и охлаждении в 1,2 л метанола. К STOiviy раствору прибавляют порциями в течение 1 час 50 г (1,319 моль} боргидрида бора-натрия так, что температура реакции 15-25°С. Затем реакционную смесь в течение 4 час кипятят с обратиым холодильником, после чего отгоияют в вакууме метанол. К остатку прибавляют воду, и получепиую суспензию экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают над карбонатом калия и сгущают до небольшого объема, причем выкристаллизовывается 5Н-дибензо (а, d) пиклогептен-10,11-:шметаиол, т. пл. 174- 176°С. 7)34 г (0,135 люугь) полученного по пункту 6) диола растворяют при перемешиваиии в 405 М:Л хлороформа. К этому раствору прибавляют по капле при охлаждении льдом при 5-10°С в течение 30 мин 36,6 г (0.135 моль) трибромида фосфора, растворениого в 270 мл хлороформа. Реакциоииую смесь продолжают перемешивать в течение 15 час при комнатной температуре, затем выливают на лед и отделяют органическую фазу. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, Перекристаллизованпый из этанола остаток дает 10.11-б с-бромметил-5Н-дибеизо (а, с)-циклогептен, т. пл. 145- ИГС. 8) Полученный по пункту 4) 10,11-диметил5Н-дибензо (а, d} циклопентен можно получить также следуюигим образом: 1830 мл диэтилкарбоиата нагревают при перемешивании до 100°С и затем вводят в теченр1е 1 час 77,5 г (3,40 моль} натрия при 100-110°С. Затем при той же температуре прибавляют по капле раствор 708 г (3,40 моль) ос-фенил-о-толилацетоиитрила, т. кип. 114-116°С (0,01 торр. в 850 мл диэтилкарбоната в течение 3 час. После прибавления по капле отгоняют создавитийся этанол ;при этом внутренняя температура постепенно повышается в течение 3 час до 120°С. Затем реакционную смесь охлаждают до 20°С и смешивают со смесью 1.7 кг льда и 425 Мл коицептрированной соляной кислоты. Полученную суспензию экстрагируют простым эфиром, простоэфирный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Перегонка остатка в высоком вакууме дает сложный этиловый эфир сс-фенил-толилцкануксуснои кислоты, т. 159°С (0,08 горр.). 9) 25,2 г (1,095 моль натрия растворяют при перемешивании в 532 мл абсолютного танола. Затем раствор охлаждают до 40°С и в течение 5 мин прибавляют к нему раствор 309 г (1,095 моль полученпого по пункту 8) сложного эфира в 625 мл абсолютного этанола. Затем охлаждают до 20°С, прибавляют по капле в течение 30 мин 177 г (1,25 моль} метилйодида, после чего в течение 6 час кипятят с обратиым холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают .до 20°С, прибавляют 520 мл 50%-ного калийного шелока, в течение 18 час кипятят с обратиым холодильником и выпаривают в вакууме смесь этанолаводы. Оставшийся остаток растворяют в 3 л воды и этот раствор доводят 700 М-л кои центрированной соляной кислоты до конго-кислого состояния, причем выкристаллизовывается обензил-гидратроповая кислота. Сырье отфильтровывают, промывают водой, высушивают в ваклтме при 60°С и перекристаллизовывают из 50%-ного этанола, т. пл. 94-96°С. 10) 217 г (0,91 моль} о-беизил-гидратроповой кислоты ц 2170 г полифосфорпой кислоты нагревают в течение 75 мин при хорошем перемешивании до 80°С. Затем горячую реакционную смесь выливают па 3 л воды, суспензию перемешивают и температуру удерживают прибавлением льда при 20-40°С. Осаждеппые кристаллы отфильтровывают и растворяют в простом эфире. Эфирный раствор промывают водой, высушивают пад сульфатом натрт я и выпаривают. Остаток перегоияют в высоком вакууме. Сырье кипятят при т. кт. 135-140°С (0,03 торр.}. Дистиллят выкристаллизовывают из метанола, после чего 11метпл-5,11-дигидрно-10Н-дибензо (а,с)-цикло гептен-10, т, пл. 94-96°С, 1П К раствору Гриньяра, приготовленному из 32 г {,3 моль магния, 185 г (1,3 моль метилйодида и 420 мл абсолютного простого эфира, прибавляют по каплям при перемешивании в течение 4 час раствор 145 г (0,65 моль полученного по пункту 10) кетона в 635 мл абсолютного бензола, температура реакции от -10 до 0°С, Затем реакционную смесь нагревают до 45°С, в течение 15 час продолжают перемешивать при этой температуре, охлаждают и при перемешивании вливают в раствор 580 г хлорида аммония в 2 л воды. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют бензолом. Соединенные органические растворы промывают водой, высушивают над сульфатом патрпя и выпаривают в вакууме. В качестве остатка остается 10.11диметнл-10,11-дигидро-5Н-дибензо (а, d) циклогептан-10-ол в виде вязкого масла. 12) 156 г полученпого по пункту 11) гидроксисоедипения li 780 м.г 2 н. серпой кислоты в течение 14 час при перемептивании кипятят с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают до 20°С, экстрагнруют простым эфиром, органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают путем фракционированной крИсталлизации из метанола, после чего получают 10,11-диметил-5Н-дибепзо (a,d) циклогептен, т. пл. 71-72 С.

Пример II. Аналогично примеру I, 1 получают следующие конечные продукты:

из 18,9 г (0,05 моль) 10,11-быс-бромметил5Н-дибег130 (а, d) циклогептена н 67,5 г (1,5 моль) этиламина в 270 мл метанола: 2этил-1,2,3,8-тетрагндро-дибе1130 (3,4:6,7) циклогепта (1,2-с) ниррол, т. нл. 124-125°С (из простого нетролейного эфира); метансульфонат, т. нл. 194-197°С (из абсолютного этанола);

из 9,45 г (0,025 моль) 10,11-б«с-бромметил5Н-дибензо (а, й)-циклогентена и 14,75 г (0,25 моль) пропиламина в 55 мл метапола: 2-пропил-1,2,3,8-тетрагидро-дибензо (3,4 : 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол, т. пл. 67-68°С (из простого петролейного эфира); метансульфонат, т. пл. 228-230°С (нз абсолютного этанола) ;

из 9,45 г (0,025 моль) 10,11-бг с-бромметил5Н-дибензо а, d) ннклогсптена и 14,75 г (0,25 моль) изопропиламина в 55 мл метанола: 2-изапропил-1,2,3,8-тетрагидро-дибепзо (3,4 : : 6,7) циклогепта (,2-с) пиррол, т. нл. 118- 120°С (из простого петролейного эфира); метансульфонат, т. пл. 254-257°С (из абсолютного этанола);

из 9,45 г (0,025 моль) 10,1 l-5ыc-бpoммeтил5H-дибeнзo (а, d) никлогептана и 18,25 г (0,25 моль) бутил а мина в 55 мл метанола: 2-бутнл-1,2,3,8-тетрагидро-дибензо (3,4 : 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол, т. пл. 88-90°С (из простого петролейного эфира); метансульфонат, т. пл. 176-179°С (из абсолютного этанола):

из 18,9 г (0,05 моль) 10,11-бмс-бромметнл5Н-дибензо (а, d) циклогентена и 28,5 г (0,50 моль) аллиламина в 110 мл метанола: 2-аллнл-.2,3.8-тетрагидро-дибензо (3,4 : 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол, т. пл. 76-77°С (из простого петролейного эфира); метапсульфопат, т. пл. 245-247°С (нз абсолютного этанола) :

из 9,45 г (0,025 моль) 10,11-бнс-бромметил5Н-дибензо (а, d) циклогептена и 18,25 г (0,25 моль) изобутиламипа в 55 мл метанола: 2-изобутил-1,2,3,8-тетрагидро-дибензо (3,4 : : 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол и его метансульфонат.

Пример III. Аналогично примеру I, 1) получают следующие конечные нродукты.

) Из 12,3 2 (0,03 лоль) 2-метокси -10,11-бггсбромметил-5Н-дибензо (а, rf)-циклогептена и 18,6 г (0,6 моль) метиламина в 100 мл метанола 2-метил-5-метокси-1,2,3,8-тетрагидро-дибензо (3,4 : 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррот, т. нл. 128-ЬЗО С (из гексана); оксалат, т. пл. 134-138°С (из абсолютного этанола);

2) из 9.5 г (0,023 моль) 2-метокси-10,11-бисбромметил-5Н-лмбензо (a,d) циклогептена и 21 г (0,47 моль) этиламнна в 100 мл метанола

2-этнл - 5 - метокси - 1,2,3,8 - тетрагидродибензо (3,4 : 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол, т. пл. 95-97°С (из гексана); метансульфонат, т. пл. 164-167°С (из этанола).

Исходное вещество 2-метокси-10,11-б«сбромметил-5Н-дибензо (а, d) циклогентен, т. пл. ПО-111°С, получают аналогично примеру I, 8)-I, 12) и затем аналогично нримеру I, 5)-I, 7) через ступени 3) -10) (см. ниже):

3)из а-(р-метоксифенил)-о-толил-ацетонитрила сложный этиловый эфир а(р-метоксифенил)-о-толилциапуксусной кислоты, т. кип. 160-165°С (0,02 торр); из него - дальнейшие

промежуточные продукты;

4)а-(р-метокснфенил) -о-толил-пропиоиовая кислота, т. пл. 88-90°С (из простого петролейного эфира);

5)8-метокси-11-метил-5,11-дигидро-10Н(а, d) циклогецтеи 10-он, т. пл. 101-102°С (из гексана) ;

6)8-метокси-10,11-диметил-10,11-дигидро-5Ндибензо {а, d) пиклогептеи-10-ол, т. пл. 150- 152°С (из этанола);

7) 2-метокси-10,11-диметил-5И-дибензо (а, d) циклогептен, т. пл. 80-82°С (из гексана).

8)2-метокси-5Н-дибензо (а, d) циклогептен10,11-дикарбоксальдегид, сырье;

9)2-метокси-5И-дибензо (а, d) цнклогептен10,11-диметанол, т. пл. 137-140°С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты);

10) 2-метокси-10,11-бг с-бромметил-5П-дибен30 (а, d) циклогептен, т. нл. 110-111°С (из гексана).

Пример IV. Аналогично примеру I, 1) получают следующий конечный продукт.

) Из 11,8 г (0,03 моль) 2-метил-10,11-бысбромметнл-5П-дибеизо (а, d) циклогептена и 18,6 г (0,6 моль) метиламина в метагголе 2,5диметил-1,2,3,8-тетрагидро-дибензо (3,4:6,7) никлогента (1,2-с) пиррол, т. нл. 139-140°С (из гексана); метапсульфонат, т. нл. 170- 173°С (из абсолютного этанола);

2)из 11,8 г (0,03 моль) 2-метил-10,11-бисбромметил-5И-дибензо (а, d) циклогептена и

27 г этиламина (0,6 моль) в 115 мл метанола 2-этил-5-метил-1,2,3,8-тетрагидро-дибензо (3,4 : : 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол, т. нл. 111 - 113°С (из гексапа); метансуль(, т. пл. 223-225°С (из абсолютного этанола).

Исходное вещество 2-метил-10,11б с-бромметил-5Н-дибепзо (а, d) циклогептен, т. пл.

119-121°С, получают аналогично примеру

I, 5)-I, 12), затем аналогично примеру

I, 5)-I, 7) через ступени 3) -10) (см. пиже):

3)из а-(р-толил)-о-толнл-аистонитрила сложный этиловый эфир а-(р-толилс)-о-толилциануксусной кислоты; сырье; из этого - дальнейшие промежуточные продукты;

4)а-(р-толил)-о-толил-пропионовая кислота, т. пл. 120-122°С (из циклогексана);

5)8,11 -диметил-5,11 -дигидро-1 ОН-дибензо (а, d) циклогептен-10-ок, т. пл. 92-94°С (из метанола); 6)8,10,11-триметил-10Л 1-дигидро-5Н-днбеназ (а, d) циклогептен-10-ол, сырье; 7)2,10,11-триметил-5Н-дибензо (а, d) циклогептен, т. пл. 105-108°С (из гексена); 8)2-метил - 5Н - дибензо (а, d) циклогептси 10,11-дикарбоксальдегид; сырье; 9)2-метил - 5Н - дибензо (а, d) циклогептен 10,11-диметанол, т. пл. 182-183°С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты); 10)2 - метил-10,11-бнс-бромметил-5Н-дибен 30 (а, d) циклогептен, т. пл. 119-12ГС (из гексана). Пример V. Аналогично примеру I, 1) получают следующий конечный продукт. 1) Из 12,0 г (0,029 моль) 2-хлор-10,11-бг/сбромметил-5Н-дибензо (а, d) циклогептеиа и 17,5 г (0,58 моль) метиламина в 100 мл метанола 2-метил-5-хлор-1,2,3,8-тетрагидро-дибензо (3,4:6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол, т. пл. 149-152°С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты); метансульфонат, т. пл. 202-204°С (из абсолютного этанола). Исходное вещество 2-хлор-10,11-бнс-бромметил-5Н-дибензо (а, d) циклогептен, т. пл. 141 - 144°С получают аналогично примеру I, 5)I 12)и затем аналогично примеру I, 5)-, 7) через ступени 2)-9) (см. ниже): 2)из сх-(/ -хлорфенил)-о-толил-ацетонитрила сложный этиловый эфир а-(7-хлорфенил)-отолилциануксусной кислоты, т. кип. 165-167°С (0,03 торр.); из этого - дальнейщие промежуточные продукты; 3)а-(р-хлорфенил) - о - толил - пронионовая кислота, т. пл. 126-128°С (из простого эфи4)8-хлор-11-метил-5,11-дигидро-10Н-дибен30 (а, d) циклогептен-10-он, т. пл. 116-117 С (из этанола); 5)8-хлор-10,11-диметил-10,11-дигидро - 5Н дибензо (а, d) циклогептен-Ю-о./, сырье; 6)2-хлор-10,11-диметил-5Н - дибензо (а, d) циклогептен, т. пл. 135-138°С (из метанола); 7)2-хлор-5Н-дибензо (а, d) циклогептеи-10, 11-дикарбоксальдегид, сырье; 8)2-хлор-5Н-дибензо (а, d) циклогептен-10, 11-диметанол, т. пл. 190-19ГС (из сложного эфира уксусной кислоты); 9)2-хлар-10-11 (быс-бромметил-5Н-дибен30 (а, d) циклогентен, т. пл. 141 - 144°С (из циклогексана). Предмет изобретення Способ получения производных циклогептена общей формулы: N/ Н С/ЧНг где R-водород, алкнльная група с максимально 4 атома.ми углерода или аллильная 1рупна, X - водород, хлор, метил- или метоксигруппа, или их солей, отличающийся тем. что подвергают взаимодействию реакционноспосооныи сложный эфнр соединения общей спосоонын сложный формулы: он он с Ог v с амином общей формулы: где R и X имеют выщеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.