Изобретение относится к получению производных эфедриновых алкалоидов, которые находят применение в качестве физиологически активных веществ.
Известно, что восстановление кетонов до спиртов под действием комплекса алюмогидрида лития с гидроксилсодержащими компонентами может быть направлено в сторону образования определенного оптического антипода. Так, при восстановлении кетонов комплексом LiAlH4 (-Ь) камфора илн комплексом ЫА1Н4-3-О-бензил - 1,2-О-циклогексилиден-а0-глюкофураноза-С2Н50Н получают спирты с выходом до 70% оптической чистоты.
Известен также способ получения эритроN-метилэфедрина каталитическим гидрированием аминокетона в нрисутствии палладия на угле с выходом 70%.
Предлагаемый способ восстановления кетона N-метилэфедрона оптически активным комплексом LiAlH4 позволило получить эритроN-метилэфедрин с более высоким оптическим выходом - 100%.
Описываемый способ получения оптически активного эpитpo-N-мeтилэфeдpинa заключается в востановленин, проводимым в одну стадию, соответствующего аминокетона (-) а-диметиламинопропиофенона (N-метилэфедрона) оптически активным комплексом LiAlH4-(-)-хинин-СгНбОН в присутствии
добавки абсолютного этанола. Максимальный выход эритроаминоспирта достигается при добавлении этанола в количестве 0,050 моль на 1 моль LiAlH4 (оптический выход 100%). Добавление этанола свыще 0,050 моль на 1 моль LiAlH4 дезактивирует комплекс, уменьщая степень превращения аминокетона.
Непрореагировавший аминокетон повторным воздействием комплексно восстанавливающего агента может быть переведен в эритроN-метплэфедрин.
Пример 1. К 0,0054 моль алюмогидрида лития в 5 мл абсолютного эфира при перемещиванпи добавляют 0,0054 моль основания (-)-хинина, а -145,2°; (а f - 1,163°; с 0,112; / 1; 96%-ный CoHsOH), т. пл. 176- 176,5°С. В реакциях с добавкой этанола к комплексу прибавляют при этом 0,0125 моль (в расчете на 1 моль LiAlH4) абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают на водяной бане при кипении в течение 10 мин, затем по каплям приливают 0,0049 моль (0,96 г)
оптически активного (-)-а-диметиламинопропиофенона, ct) -28,3°; хлоргидрата -47,2°; т. пл. 195±0,5°С. Реакцию восстановления проводят в течение 5 час при температуре кипения диэтилового эфира при
После охлаждения емеси комплекс разлагают действием сначала воды (15 мл), а затем 5%-ной соляной кислоты (10 мл). Солянокислый раствор промывают эфиром 7-10 раз, подщелачивают поташом или аммиаком до рН 8,5-9 и основные продукты экстрагируют эфиром. После высушивания прокаленным сернокислым магнием удаляют эфир. Выход продуктов реакции 90-95% от теоретического. Выход эритро-Н-метилэфедрииа 53,3% (считая на аминоспирты) ири общем выходе аминоспиртов 94% (считая на исходный аминокетон).
От алкалоида (хинина) освобождаются с помощью адсорбционной хроматографии. Для этого основания растворяют в хлороформе и разделяют на окиси алюминия (И степени активности по Брокману) в системе сухой бензол-хлороформ-абс. этанол (6:3:1); 0,7 г оснований разделяют на колонке длиной 0,5 м, диаметром 10 мм при скорости элюирования 1 мл/мин. Контроль за полнотой разделения осуществляют методом тонкослойной хроматографии на незакрепленном слое окиси алюминия (II степени активности) в той же системе растворителей на пластинках 130X180 проявление - в парах йода. Для отделения
;-адкалоидоа от-0,7 г., исходной смеси достаточно 200 жл элюирующей жидкости.
Анализ продуктов восстановления проводят на хроматографе «Xpok-3 с пламениоиониза.ционным детектором, температура разделения
200°С, скорость газа-носителя 60 мл/мин, в колонке из нерлсавеющей стали длиной 3 м диаметром 6 мм наполненной целитом 545, 30-60 меш, предварительно обработанным 5% КОН и 10% полиэтиленгликоля 20000.
Время удерживания исходного а-аминокетона 10,2 мин Tpeo-N-метилэфедрина 13,9-14,0 мин, зритро-Ы-метилэфедрина 15,9-16,0 мин.
Пример 2. Методика, аналогична приведенной в примере 1. Соотношение компонентов реакции: 0,0054 моль алюмогидрида лития, 0,0054 моль основания (-)-хииина, 0,0250 абсолютного этанола (в расчете на 1 моль LiAlH4), 0,0049 моль аминокетона. Получают диастереоизомериые амииоспирты с выходом 80%, считая на исходный аминокетон, при степени превращения в аминоспирт эритро-конфигурации 58%.
Пример 3. При соотношении реагентов 0,0054 моль LiAlH4, 0,0054 моль (-)-хинина, 0,0050 моль этанола (в расчете на моль ЫА1П4), 0,0049 моль аминокетона общий выход аминоспиртов, полученных согласно методике примера 1, составляет 34% при степени превращения в аминосиирт эритро-конфигурации до 90% и при высоком оптическом выходе эритро-Ы-метилэфедрина (до 100%).
Предмет изобретения
1.Способ получения эритро-Ы-метилэфедрина, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, (-) -а - диметиламинопропиофенон восстанавливают комплексом алюмогидрида лития с алкалоидом хины с добавкой абсолютного этанола с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что применяют добавку абсолютного этанола в количестве 0,050 моль на 1 моль алюмогидрида лития.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ | 1973 |
|
SU367103A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 3-ОКСИБЕНЗХИНУКЛИДИНА | 1969 |
|
SU242172A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БРОМГИДРАТА 2,2,6,6-ТЕТРА- МЕТИЛХИНУКЛИДИНА | 1970 |
|
SU267633A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКЗО-2-НОРБОРНЕОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ | 2009 |
|
RU2490248C2 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТИЛЕНОВЫХ АМИНОСПИРТОВ | 1972 |
|
SU431157A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-ВЕРБЕНОЛА | 2001 |
|
RU2189967C1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭПОКСИАМИНОВ БИЦИКЛО- - | 1973 |
|
SU394367A1 |
Способ получения @ , @ -бис-(2-формилфенил)этилендиамина | 1983 |
|
SU1142469A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИИЗОБУТИЛИЗОЦИАНИДА | 1990 |
|
RU2026857C1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АРИЛ-2-ОКСО-(ТИО)- ГЕКСАГИДРОПИРИМИДИНОВ | 1969 |
|
SU232269A1 |
Авторы
Даты
1972-01-01—Публикация